10 缺血-再灌注(人卫7版)
缺血-再灌注(人卫7版)--病理心理[精华]
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指在外层轨道上有单个不配对电子的原子、原子团 和分子的总称。
（1）氧自由基（OFR）：O·2-、OH· 活性氧 1O2、H2O2
（2）脂性自由基：L·、LO·、LOO· 等 （3）其它：Cl·、CH3·、NO（O·NOO- ） 等
FR 3步链式反应
Evocation Proliferation
·
经单电子还原 生成的OFR↑
（三）氧自由基生成增多的机制
4、儿茶酚胺增加和氧化
应激 → CA↑
氧自由基↑
肾上腺素 香草扁桃酸氧化 肾上腺
素红
MAO
甲基转 位酶
O2 O2·-
(四) 自由基引起再灌注损伤机制
1.膜脂质过氧化增强
1) 破坏膜的正常结构：
(四) 自由基的损伤作用
1.膜脂质过氧化增强
(二)自由基（OFR）的代谢 （1）OFR产生
O2·-·其他活性氧或氧自由基产生的基础 Fe2+ Cu2+，O2·-与H2O2反应— OH·，Fenton反应 OH·是最活跃最强力的氧自由基
(二)自由基（OFR）的代谢
（2）OFR清除
酶性抗氧化剂:
超氧化物歧化酶 (SOD) 谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX) 过氧化氢酶 (CAT)、铜蓝蛋白等
injury)。
认识最早、研究最多的是心脏。
第一节 原因及条件
一. 原因
1.组织器官缺血后恢复血液供应； 2.一些新的医疗技术应用：
动脉搭桥、溶栓疗法等； 3.体外循环下心脏手术; 4.心、脑复苏及其他
归纳
1、严重病理过程（综合征）
（1）缺血性疾病：心绞痛、脑梗等 （2）休克、ARDS、挤压综合征等
缺血-再灌注(病理生理学)
缺血-再灌注损伤的现象
钙反常
氧反常
pH反常
（calcium paradox）（oxygen paradox）（pH paradox）
钙泵功 能抑制
肌浆网 摄钙↓
胞浆钙浓度↑
线粒体 膜损伤
ATP生 成↓
细胞膜、肌 浆网钙泵能 量供应不足
(二)钙超载引起缺血-再灌注损伤的机制
1.促进氧自由基生成 2.加重酸中毒 3.破坏细胞(器)膜 4.线粒体功能障碍 5.激活其他酶的活性 此外在心肌细胞内钙超载,可引起心肌缺血-再灌注
e- +H+
O2 O2- H2O2
OH·
H2O
H2O
OH· 为O2.- 和H2O2相互作用的产物，特别是在Fe3+的参
与下，使OH· 生成加速。 OH· 是体内最活跃的氧自由
基，对机体危害最大
自由基是机体正常代谢产物，参与许多生理和病理过 程。
细胞内自由基的清除
非酶性抗氧化剂： 存在于细胞脂质部分的脂溶性自由基清除剂 有VE、VA 水溶性自由基清除剂有VC和谷胱甘肽等
造成细胞损害的是儿茶酚胺的氧化产物， 而不是儿茶酚胺本身。
（四）自由基引起缺血-再灌注损伤的机制
1.膜脂质过氧化增强
(1)破坏膜的正常结构 膜的液态性、流动性 减弱，通透性增强
(2)间接抑制膜蛋白功能 离子泵失灵和细胞 内信号转导障碍
(3)促进自由基及其它生物活性物质生成 (4)减少ATP生成 线粒体膜脂质过氧化导致
O2
缺血-再灌注损伤
缺血-再灌注损伤概念 ：
缺血的组织、器官经恢复血液灌 注后不但不能使其功能和结构恢复， 反而加重其功能障碍和结构损伤的现 象称为缺血-再灌注损伤(ischemiareperfusion injury).
第一节 原因和条件
一、原 因
• 组织器官缺血后恢复血液供应 休克时微循环的疏通 冠脉痉挛缓解 心脑肺复苏
Ca 2+ 减少，导致细胞内钙超负荷
③脂质信号分子生成异常 ④促进自由基及其他生物活性物质生成
2. 蛋白质失活
蛋白质 断裂
蛋白质-蛋白 质交联
二硫交联
-S-S-
脂质-蛋白 质交联
OH
OH
HO
HO
CH3-S-
O
氨基酸 氧化
脂肪酸氧化
脂质-脂质交联
3. DNA损伤
自由基的作用 钙超载 白细胞的作用
二、钙超载( calcium overload)
各种原因引起的细胞内钙含量异常 增多并导致细胞结构损伤和功能代谢 障碍的现象，称为钙超载（calcium overload）
(一)细胞内Ca 2+的稳态调节
VOC
Ca2+
ROC
[Ca2+]e：10-3M
Ca 2+
Ca 2+
Ca2+ B Pr
Ca2+
化学性质活 泼 氧化性强 半衰期短
种类：①氧自由基 ②脂质自由基 ③其他： NO、氯自由基
氧自由基：以氧为中心的自由基称为氧 自由基，常常由氧诱发
O2 98~99%
线 粒
体
NADPH氧化酶
黄嘌呤氧化酶
P450细胞色素单加氧酶
ATP
1~2%
【医学ppt课件】缺血-再灌注损伤
2. 线粒体功能障碍
3. 再灌注性心律失常
Ca2+超载使心肌动作电位后形成后除极
系AP后短暂的震荡性除极，包括早后除极 （EAD）和迟后除极（DAD），引发早搏、 房性及室性阵发性心动过速
4. 促进氧自由基的生成
5. 加重酸中毒，肌原纤维过度收缩及心肌 坏死
Ca2+ 超载
Ca2+ 依赖性通路的激活
病例讨论 1.为什么在溶栓后出现严重的心律失常? 2.缺血-再灌注损伤是否等于缺血-再灌注？ 3.缺血-再灌注损伤是否可逆？
第二节 缺血－再灌注损伤的发生机制
一、自由基的损伤作用 二、钙超载 三、白细胞的激活
第二节 缺血－再灌注损伤的发生机制 一、自由基的损伤作用
自由基(free radical)是指在 外层电子轨道含有一个或多个不 配对电子的原子、原子团或分子的总称。
第四节 防治缺血－再灌注
损伤的病理生理基础
一、消除缺血原因，尽早恢复血流，控制再灌 注条件 二、改善缺血组织的代谢 三、清除氧自由基 四、减轻钙超载 五、应用中性粒细胞抑制剂 六、应用细胞保护剂（牛磺酸、金属硫蛋白等）
思考题
1.名词解释：缺血－再灌注损伤、氧反常、钙反常、 ph反常、钙超载、心肌顿抑、呼吸爆发、细胞间 黏附分子
1.膜脂质过氧化作用增强 2.抑制蛋白质功能 3.碱基羟化、DNA断裂、染色体畸变及细胞凋亡
二、钙超载 (Calcium Overload)
(一)钙超载的机制
1. Na+-Ca2+交换异常
➢ 细胞内高Na+对Na+-Ca2+交换蛋白的直接 激活
➢ 细胞内高H+对Na+-Ca2+交换蛋白的间接激 活
缺血-再灌注(人卫7版)--病理生理
（一）钙超载的发生机制
1、 Na+/Ca2+交换异常
3）蛋白激酶C（PKC）活化的间接激活 蛋白激酶C PKC）
缺血-再灌注时→α1肾上腺素受体↑→PLC信 ↑→PLC 缺血-再灌注时→ 肾上腺素受体↑→PLC信 号通路→磷脂酰肌醇分解→ 号通路→磷脂酰肌醇分解→IP3→肌浆网释放钙
PKC 交换↑→ ↑→Na DG↑→ H+-Na+交换↑→Na+-Ca2+↑
4.再灌注条件 低压、低温（25℃）、低pH、 再灌注条件 低压、低温（ ℃）、低 、 低钠、低钙液灌注 损伤 损伤↓， 低钠、低钙液灌注→损伤 ， 反之亦然
第二节 发生机制
自由基的作用 钙超载 白细胞作用
一.自由基的作用 自由基的作用
(一)自由基的概念、分类 自由基的概念、
指在外层轨道上有单个不配对电子的原子、 指在外层轨道上有单个不配对电子的原子、原子团 不配对电子的原子 和分子的总称。 和分子的总称。
归纳
1、严重病理过程（综合征） 严重病理过程（综合征）
（1）缺血性疾病：心绞痛、脑梗等 缺血性疾病：心绞痛、 休克、ARDS、 （2）休克、ARDS、挤压综合征等
2、新医疗技术的应用
二. 影响因素
1.缺血时间 缺血时间 2.侧枝循环 侧枝循环 3.需氧程度 需氧程度 过短或过长均不易发生 易形成者， 易形成者，不易发生 需氧程度高的组织器官易发生
（一）钙超载的发生机制
2、生物膜损伤 、 2）肌浆网及线粒体膜损伤
胞内钙↑ 胞内钙
自由基→膜磷脂分解→肌浆网膜损伤→钙泵↓ 自由基→膜磷脂分解→肌浆网膜损伤→钙泵↓ 自由基→线粒体膜损伤→ATP↓ 自由基→线粒体膜损伤→
(二) 钙超载引起再灌注损伤的机制
（完整版）病理生理学第十章缺血-再灌注损伤试题及答案
（完整版）病理⽣理学第⼗章缺⾎-再灌注损伤试题及答案第⼗章缺⾎－再灌注损伤⼀、选择题【A型题】1．缺⾎再灌注损伤最常见于下述哪⼀器官?A．⼼肌 B．脑C．肝 D．肾E．肠2．最活泼有⼒的氧⾃由基是：A．-?2O B．H2O2C．OH· D．LO·E．LOO·3．认为再灌注损伤实为缺⾎的继续和叠加的学说为：A．钙超载 B．⾃由基损伤C．⽆复流现象 D．⽩细胞作⽤E．能量代谢障碍4．缺⾎-再灌注性⼼律失常最常见的类型： A．房性⼼律失常B．室性⼼律失常C．房室交界部阻滞D．房室传导阻滞E．房颤5．氧反常损伤程度加重，不见于：A．缺氧的时间越长B．缺氧时的温度越⾼C．缺氧时酸中毒程度越重D．重给氧时氧分压越⾼E．再灌注时pH纠正缓慢6．有关⾃由基的错误说法是：A．⾃由基是具有⼀个不配对电⼦的原⼦、原⼦团和分⼦的总称B．-?2O是其他活性氧产⽣的基础C．OH＾⾃由基的产⽣需有过渡⾦属的存在 D．体内的⾃由基有害⽆益E．⾃由基的化学性质极为活泼7．钙反常时细胞内钙超载的重要原因是： A．ATP减少使钙泵功能障碍B．Na+-Ca2+交换增加C．电压依赖性钙通道开放增加D．线粒体膜流动性降低E．⽆钙灌流期出现的细胞膜外板与糖被表⾯的分离8．导致染⾊体畸变、核酸碱基改变或DNA断裂的⾃由基主要为：A．-?2O B．OH·C．H2O2 D．LO·E．LOO·9．缺⾎⼀再灌注时细胞内氧⾃由基⽣成增加不见于：A．中性粒细胞吞噬活动增强B．⼉茶酚胺增加C．黄嘌呤氧化酶形成减少D．细胞内抗氧化酶类活性下降E．线粒体受损、细胞⾊素氧化酶系统功能失调10．⾃由基对机体的损伤最主要是通过：A．蛋⽩质交联B．直接损伤核酸C．引发葡萄糖交联D．脂质过氧化引起损伤E．引起染⾊体畸变11．下⾯哪个不是活性氧?A．NO B．-?2OC．OH· D．CO2E．LOO·12．线粒体功能失调导致氧⾃由基增多，是由于进⼊细胞内的氧：A．1价还原增多B．2价还原增多C．3价还原增多D．4价还原增多E．5价还原增多13．下述⼼肌超微结构变化，哪点为⼼肌细胞挛缩的直接标志?A．基底膜部分缺失B．明显收缩带C．线粒体肿胀、脊断裂D．出现凋亡⼩体E．出现糖原颗粒14．缺⾎-再灌注损伤导致细胞不可逆损伤的共同通路是：A．ATP缺乏B．细胞内钙超载C．⽆复流现象D．氧⾃由基作⽤E．⽩细胞浸润15．⾃由基攻击的细胞成分不包括：A．膜脂质 B．蛋⽩质C．DNA D．电解质E．线粒体16．下述哪种物质是通过促使肌浆⽹释放Ca2+⽽引起⼼肌细胞内钙超载? A．磷脂酰肌醇B．三磷酸肌醇(IP3)C．⽢油⼆酯(DG)D．2,3-DPG E．cAMP17．下述关于黏附分⼦的说法，哪⼀点是错误的? A．可促进细胞及基质的黏附B．由⾎浆产⽣C．由整合素、选择素等⼀⼤类分⼦组成D．维持细胞结构E．参与细胞信号传导18．⼼肌顿抑最基本特征是缺⾎-再灌注后： A．⼼肌细胞坏死B．代谢延迟恢复C．结构改变延迟恢复D．收缩功能延迟恢复E．⼼功能⽴即恢复19．下述哪种酶不是⾃由基清除剂?A．过氧化氢酶 B．过氧化物酶C．SOD D．GSH-PXE．NADH氧化酶20．⽩细胞激活后释放的脂质炎症介质是：A．TNFα B．IL-1C．IL-8 D．LTE．OH·21．⼀般认为，⼼肌细胞膜上何种钾离⼦通道是缺⾎预适应⼼肌保护的终效应器?A．瞬时外向电流钾通道(I to)B．内向整流电流钾通道(I k1)C．ATP敏感钾通道(K ATP)D．延迟外向电流钾通道(I k)E．⼄酰胆碱敏感钾通道(IK Ach)22．线粒体膜易受⾃由基损伤是由于外⾯⽆何种蛋⽩保护?A．组蛋⽩ B．⽩蛋⽩C．球蛋⽩ D．免疫球蛋⽩E．纤维蛋⽩23．下述关于缺⾎-再灌注的说法，哪点是错误的?A．缺⾎-再灌注必然引起组织损伤B．缺⾎-再灌注损伤具有种属和器官普遍性 C．⾃由基和钙超载是缺⾎-再灌注损伤的主要发⽣机制D．预适应可减轻或预防缺⾎-再灌注损伤 E．缺⾎-再灌注可引起细胞凋亡24．下述⼼肌⽆复流现象的发⽣机制中哪⼀点是错误的?A．⼼肌细胞肿胀B．⾎管内⽪细胞肿胀C．微⾎管通透性增⾼D．⼼肌细胞松弛E．微⾎管痉挛和堵塞25．缺⾎⼀再灌注诱导细胞凋亡主要与何种应激有关?A．热应激 B．化学应激C．氧应激 D．机械应激E．情绪应激26．参与再灌注⼼律失常的⼀过性内向离⼦流主要是：A．经由Na+-Ca2+交换的钙电流B．经由L-型钙通道的钙电流C．经由T-型钙通道的钙电流D．经由快钠通道的钠电流E．氯离⼦电流27．⼼肌缺⾎-再灌注时导致微⾎管⾎流阻塞的主要原因是：A．⾎⼩板沉积B．红细胞集聚C．⽩细胞黏附D．脂肪颗粒栓塞 E．⽓栓形成28．下述哪项是机体缺⾎-再灌注时的内源性保护机制?A．钙超载B．⽆复流现象C．预适应D．⼼肌顿抑E．⾃由基产⽣过多29．缺⾎-再灌注性⼼律失常发⽣的基本条件是：A．再灌注区存在功能可恢复的⼼肌细胞 B．缺⾎时间长C．缺⾎⼼肌数量多D．缺⾎程度重E．再灌注恢复速度快30．下述哪种酶不是钙依赖性降解酶?A．磷脂酶CB．磷脂酶DC．蛋⽩⽔解酶D．⾕氨酰胺酶E．核酸内切酶31．⼼肌缺⾎-再灌注损伤导致⼼肌舒缩功能降低，其指标不包括：A．⼼输出量(CO)降低B．⼼室舒张末期压⼒(VEDP)降低c．⼼室收缩峰压(VPSP)降低D．⼼室内压最⼤变化速率(⼟dp／dtmax)降低E．射⾎分数(EF)降低32．下述哪种物质不是⾃由基清除剂?A．V A B．⾕胱⽢肽C．FeSO4 D．NADPHE．半胱氨酸33．黄嘌呤脱氢酶主要存在于下列哪种细胞内： A．单核细胞B．淋巴细胞C．⼼肌细胞D．⾎管内⽪细胞E．中性粒细胞34．缺⾎再灌注损伤时钙离⼦进⼊细胞的主要途径是：A．细胞膜钙泵B．Na+/Ca2+交换蛋⽩C．电压依赖性钙通道D．受体操纵性钙通道E．顺浓度差内流35．黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶需要：A．Na+ B．Ca2+C．Mg2+ D．Fe2+E．K+36．再灌注时氧⾃由基的重要来源⼀般认为是： A．损伤的线粒体电⼦传递链B．⼉茶酚胺的⾃⾝氧化C．细胞内钙超载D．激活的中性粒细胞E．激活的⾎管内⽪细胞37．再灌注时⽣成的氧⾃由基可与细胞膜发⽣：A．氧化反应B．还原反应C．歧化反应D．脂质过氧化反应E．Haber-Weiss反应38．β肾上腺素能受体兴奋主要通过下列哪种途径引起细胞内Ca2＋升⾼：A．激活PLCB．激活PKCC．促进Na+/H+交换D．增加L型钙通道开放E．促进Na+/Ca+交换39．对Na+/Ca+交换蛋⽩直接激活的因素是：A．细胞内⾼H＋B．细胞内⾼Na+C．内源性⼉茶酚胺增加D．α1肾上腺素能受体兴奋E．β肾上腺素能受体兴奋40．α1受体兴奋引起钙超载的直接途径是激活：A．K+－Na＋交换B．Na+/Ca＋交换C．Na+/H＋交换D．L型钙通道E．肌浆⽹钙泵41．SOD可歧化的⾃由基是：A．-?2O B．OH·C．1O2 D．H2O2E．LOO·42．间接激活Na+/Ca2+交换蛋⽩的是：A．黄嘌呤氧化酶B．NADPH氧化酶C．蛋⽩激酶CD．磷脂酶E．超氧化物歧化酶43. pH反常是指的是：A. 缺⾎细胞乳酸⽣成增多造成pH降低B. 缺⾎组织酸性产物清除减少，pH降低C. 再灌注时迅速纠正缺⾎组织的酸中毒反⽽会加重细胞损伤D. 因使⽤碱性药过量使缺⾎组织由酸中毒转变为碱中毒E. 酸中毒和碱中毒交替出现44．膜脂质过氧化使：A.膜不饱和脂肪酸减少B.饱和脂肪酸减少C.膜脂质之间交联减少D.膜流动性增加E.脂质与蛋⽩质的交联减少45．呼吸爆发指的是：A．缺⾎-再灌注性肺损伤B．肺通⽓量代偿性增强C．中性粒细胞氧⾃由基⽣成⼤量增加D．线粒体呼吸链功能增加E．呼吸中枢兴奋性增⾼⼆、名词解释1. 缺⾎-再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)2. 氧反常(oxygen paradox)3. 钙反常(calcium paradox)4. pH反常(pH paradox)5. ⾃由基(free radical)6. 氧⾃由基(oxygen free radical)7．黏附分⼦(adhension molecule)8. 钙超载(calcium overload)9. ⽆复流现象(no-reflow phenomenon)10. ⼼肌顿抑(myocardical stunning)11. 呼吸爆发(respiratory burst)三、简答题1．简述膜脂质过氧化增强导致细胞损伤的机制。
第10章缺血_再灌注损伤
章 缺血—再灌注损伤｛缺血 - 再灌注损伤 ｝的机制，做到既保证尽早恢复缺血组织的血流，又减轻或防止缺血再灌注损伤的发生，是缺血性疾病防治中亟待解决的重要课题。
本章主要从缺血 - 再灌注损伤的原因及条件、缺血—再灌注损伤的发生机制、缺血—再 灌注损伤时机体的功能及代谢变化和防治缺血 - 再灌注损伤的病理生理基础四方面介绍缺血-再灌注损伤。
节 缺血- 再灌注损伤的原因及条件、原因凡是在组织器官缺血基础上的血液再灌注都可能成为缺血 见的有：1．组织器官缺血后恢复血液供应；2. 动脉搭桥术、PTCA 溶栓疗法等血管再通术后，心脏外科体外循环术、器官移植及断肢再植术后等。
影响因素1．缺血时间 2．侧支循环 3．需氧程度 4．再灌注条件节 缺血—再灌注损伤的发生机制、自由基的作用（一） 自由基的概念与类型自由基 （free radical ） 的化学性质极为活泼， 易于失去电子 （氧化）或获得电子 （还原 ）， 特别是其氧化作用强， 故具有强烈的引发脂质过氧化的作用。
生理情况下， 细胞内存在的抗 氧化物质可以及时清除自由基， 使自由基的生成与降解处于动态平衡； 对机体并无有害影响。
病理情况下， 由于活性氧生成过多或机体抗氧化能力不足， 伤细胞膜，进而使细胞死亡。
其种类很多，主要包括：1.氧自由基各种原因造成的组织血液灌流量减少可使细胞发生缺血性损伤 (ischemia injury），尽早恢复组织的血液灌流是减轻缺血性损伤的根本措施。
缺血器官、组织重新获得血液供应，明显减轻了细胞损伤，提高了临床疗效。
但是，在动物实验和临床观察中也发现， 恢复血液 再灌注后， 部分动物或患者细胞功能代谢障碍及结构破坏反而加重，因而将这种血液再灌注后缺血性损伤进一步加重的现象称为缺血 - 再灌注损伤 （ischemia-reperfusion injury) 。
再灌注可以使可逆性缺血损伤加重，亦可能促进可逆性缺血损伤转化为不可逆性损伤。
缺血-再灌注(病理生理学) PPT课件
-
_ . + H2O2 尿酸 +O2 Fe2+
OH• 再 灌 注 期
(三）氧自由基生成增多的机制
2.中性粒细胞
NADPH(NADH)氧化酶 NADPH(NADH) NADP＋(NAD＋)＋H＋＋e-
O2
呼吸爆发
再灌注时，粘膜损伤更严重
以上说明再灌注损伤几乎可在每一种组织器官发生
经皮冠状动脉腔内成形术 percutaneous transluminal angioplasty 缺血-再灌注损伤原因和条件 PTCA 使用经皮肤送入球囊导管,扩张 狭窄冠状动脉的一种心导管治疗技术。 一、原因 A 送入导引钢丝到狭窄部位 B 送入 气囊导管到狭窄部位 C 施压扩张狭 组织器官缺血后血流恢复 如休克治疗 窄
(二)自由基的代谢
O2-是其他自由基和活性氧产生的基础
细胞色素氧 化酶系统
O2
e-
O2-
e- +2H+
H2O2
e- +H+
OH·
e- +H+
H2O
H2O
OH· 为O2.- 和H2O2相互作用的产物，特别是在Fe3+的参 与下，使OH· 生成加速。 OH· 是体内最活跃的氧自由 基，对机体危害最大 自由基是机体正常代谢产物，参与许多生理和病理过 程。
掌握自由基、活性氧、氧反常、钙反常、pH反常、
缺血-再灌注损伤 ischemia—reperfusion injury
概述 第一节
IRI的原因和条件 第二节 IRI的发生机制 第三节 IRI时机体的功能及代谢变化 第四节 IRI防治的病理生理基础
概述
病理生理学第十章 缺血-再灌注损伤试题及答案
第十章缺血－再灌注损伤一、选择题【A型题】1．缺血再灌注损伤最常见于下述哪一器官?A．心肌 B．脑C．肝 D．肾E．肠2．最活泼有力的氧自由基是：A．-•2O B．H2O2C．OH· D．LO·E．LOO·3．认为再灌注损伤实为缺血的继续和叠加的学说为：A．钙超载 B．自由基损伤C．无复流现象 D．白细胞作用E．能量代谢障碍4．缺血-再灌注性心律失常最常见的类型： A．房性心律失常B．室性心律失常C．房室交界部阻滞D．房室传导阻滞E．房颤5．氧反常损伤程度加重，不见于：A．缺氧的时间越长B．缺氧时的温度越高C．缺氧时酸中毒程度越重D．重给氧时氧分压越高E．再灌注时pH纠正缓慢6．有关自由基的错误说法是：A．自由基是具有一个不配对电子的原子、原子团和分子的总称B．-•2O是其他活性氧产生的基础C．OH＾自由基的产生需有过渡金属的存在 D．体内的自由基有害无益E．自由基的化学性质极为活泼7．钙反常时细胞内钙超载的重要原因是： A．ATP减少使钙泵功能障碍B．Na+-Ca2+交换增加C．电压依赖性钙通道开放增加D．线粒体膜流动性降低E．无钙灌流期出现的细胞膜外板与糖被表面的分离8．导致染色体畸变、核酸碱基改变或DNA断裂的自由基主要为：A．-•2O B．OH·C．H2O2 D．LO·E．LOO·9．缺血一再灌注时细胞内氧自由基生成增加不见于：A．中性粒细胞吞噬活动增强B．儿茶酚胺增加C．黄嘌呤氧化酶形成减少D．细胞内抗氧化酶类活性下降E．线粒体受损、细胞色素氧化酶系统功能失调10．自由基对机体的损伤最主要是通过：A．蛋白质交联B．直接损伤核酸C．引发葡萄糖交联D．脂质过氧化引起损伤E．引起染色体畸变11．下面哪个不是活性氧?A．NO B．-•2OC．OH· D．CO2E．LOO·12．线粒体功能失调导致氧自由基增多，是由于进入细胞内的氧：A．1价还原增多B．2价还原增多C．3价还原增多D．4价还原增多E．5价还原增多13．下述心肌超微结构变化，哪点为心肌细胞挛缩的直接标志?A．基底膜部分缺失B．明显收缩带C．线粒体肿胀、脊断裂D．出现凋亡小体E．出现糖原颗粒14．缺血-再灌注损伤导致细胞不可逆损伤的共同通路是：A．ATP缺乏B．细胞内钙超载C．无复流现象D．氧自由基作用E．白细胞浸润15．自由基攻击的细胞成分不包括：A．膜脂质 B．蛋白质C．DNA D．电解质E．线粒体16．下述哪种物质是通过促使肌浆网释放Ca2+而引起心肌细胞内钙超载?A．磷脂酰肌醇B．三磷酸肌醇(IP3)C．甘油二酯(DG)D．2,3-DPG E．cAMP17．下述关于黏附分子的说法，哪一点是错误的? A．可促进细胞及基质的黏附B．由血浆产生C．由整合素、选择素等一大类分子组成D．维持细胞结构E．参与细胞信号传导18．心肌顿抑最基本特征是缺血-再灌注后： A．心肌细胞坏死B．代谢延迟恢复C．结构改变延迟恢复D．收缩功能延迟恢复E．心功能立即恢复19．下述哪种酶不是自由基清除剂?A．过氧化氢酶 B．过氧化物酶C．SOD D．GSH-PXE．NADH氧化酶20．白细胞激活后释放的脂质炎症介质是：A．TNFα B．IL-1C．IL-8 D．LTE．OH·21．一般认为，心肌细胞膜上何种钾离子通道是缺血预适应心肌保护的终效应器?A．瞬时外向电流钾通道(I to)B．内向整流电流钾通道(I k1)C．ATP敏感钾通道(K ATP)D．延迟外向电流钾通道(I k)E．乙酰胆碱敏感钾通道(IK Ach)22．线粒体膜易受自由基损伤是由于外面无何种蛋白保护?A．组蛋白 B．白蛋白C．球蛋白 D．免疫球蛋白E．纤维蛋白23．下述关于缺血-再灌注的说法，哪点是错误的?A．缺血-再灌注必然引起组织损伤B．缺血-再灌注损伤具有种属和器官普遍性 C．自由基和钙超载是缺血-再灌注损伤的主要发生机制D．预适应可减轻或预防缺血-再灌注损伤 E．缺血-再灌注可引起细胞凋亡24．下述心肌无复流现象的发生机制中哪一点是错误的?A．心肌细胞肿胀B．血管内皮细胞肿胀C．微血管通透性增高D．心肌细胞松弛E．微血管痉挛和堵塞25．缺血一再灌注诱导细胞凋亡主要与何种应激有关?A．热应激 B．化学应激C．氧应激 D．机械应激E．情绪应激26．参与再灌注心律失常的一过性内向离子流主要是：A．经由Na+-Ca2+交换的钙电流B．经由L-型钙通道的钙电流C．经由T-型钙通道的钙电流D．经由快钠通道的钠电流E．氯离子电流27．心肌缺血-再灌注时导致微血管血流阻塞的主要原因是：A．血小板沉积B．红细胞集聚C．白细胞黏附D．脂肪颗粒栓塞 E．气栓形成28．下述哪项是机体缺血-再灌注时的内源性保护机制?A．钙超载B．无复流现象C．预适应D．心肌顿抑E．自由基产生过多29．缺血-再灌注性心律失常发生的基本条件是：A．再灌注区存在功能可恢复的心肌细胞 B．缺血时间长C．缺血心肌数量多D．缺血程度重E．再灌注恢复速度快30．下述哪种酶不是钙依赖性降解酶?A．磷脂酶CB．磷脂酶DC．蛋白水解酶D．谷氨酰胺酶E．核酸内切酶31．心肌缺血-再灌注损伤导致心肌舒缩功能降低，其指标不包括：A．心输出量(CO)降低B．心室舒张末期压力(VEDP)降低c．心室收缩峰压(VPSP)降低D．心室内压最大变化速率(土dp／dtmax)降低E．射血分数(EF)降低32．下述哪种物质不是自由基清除剂?A．V A B．谷胱甘肽C．FeSO4 D．NADPHE．半胱氨酸33．黄嘌呤脱氢酶主要存在于下列哪种细胞内： A．单核细胞B．淋巴细胞C．心肌细胞D．血管内皮细胞E．中性粒细胞34．缺血再灌注损伤时钙离子进入细胞的主要途径是：A．细胞膜钙泵B．Na+/Ca2+交换蛋白C．电压依赖性钙通道D．受体操纵性钙通道E．顺浓度差内流35．黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶需要：A．Na+ B．Ca2+C．Mg2+ D．Fe2+E．K+36．再灌注时氧自由基的重要来源一般认为是： A．损伤的线粒体电子传递链B．儿茶酚胺的自身氧化C．细胞内钙超载D．激活的中性粒细胞E．激活的血管内皮细胞37．再灌注时生成的氧自由基可与细胞膜发生：A．氧化反应B．还原反应C．歧化反应D．脂质过氧化反应E．Haber-Weiss反应38．β肾上腺素能受体兴奋主要通过下列哪种途径引起细胞内Ca2＋升高：A．激活PLCB．激活PKCC．促进Na+/H+交换D．增加L型钙通道开放E．促进Na+/Ca+交换39．对Na+/Ca+交换蛋白直接激活的因素是：A．细胞内高H＋B．细胞内高Na+C．内源性儿茶酚胺增加D．α1肾上腺素能受体兴奋E．β肾上腺素能受体兴奋40．α1受体兴奋引起钙超载的直接途径是激活：A．K+－Na＋交换B．Na+/Ca＋交换C．Na+/H＋交换D．L型钙通道E．肌浆网钙泵41．SOD可歧化的自由基是：A．-•2O B．OH·C．1O2 D．H2O2E．LOO·42．间接激活Na+/Ca2+交换蛋白的是：A．黄嘌呤氧化酶B．NADPH氧化酶C．蛋白激酶CD．磷脂酶E．超氧化物歧化酶43. pH反常是指的是：A. 缺血细胞乳酸生成增多造成pH降低B. 缺血组织酸性产物清除减少，pH降低C. 再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒反而会加重细胞损伤D. 因使用碱性药过量使缺血组织由酸中毒转变为碱中毒E. 酸中毒和碱中毒交替出现44．膜脂质过氧化使：A.膜不饱和脂肪酸减少B.饱和脂肪酸减少C.膜脂质之间交联减少D.膜流动性增加E.脂质与蛋白质的交联减少45．呼吸爆发指的是：A．缺血-再灌注性肺损伤B．肺通气量代偿性增强C．中性粒细胞氧自由基生成大量增加D．线粒体呼吸链功能增加E．呼吸中枢兴奋性增高二、名词解释1. 缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)2. 氧反常(oxygen paradox)3. 钙反常(calcium paradox)4. pH反常(pH paradox)5. 自由基(free radical)6. 氧自由基(oxygen free radical)7．黏附分子(adhension molecule)8. 钙超载(calcium overload)9. 无复流现象(no-reflow phenomenon)10. 心肌顿抑(myocardical stunning)11. 呼吸爆发(respiratory burst)三、简答题1．简述膜脂质过氧化增强导致细胞损伤的机制。
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其他：肌原纤维过度收缩、再灌注性 心律失常
三.白细胞作用 白细胞激活介导的微血管损伤
在缺血-再灌注损伤的发病中
起 重要作用
（一）再灌注时白细胞增多机制
1、黏附分子生成增多 粘附分子↑→中性粒细胞与受损内皮细胞间黏 附、聚集，进一步激活中性粒细胞 →TNFα、PAF、 LTB4、IL-1等↑→ 促使细胞表面黏附分子暴露，中 性粒细胞穿过血管壁趋化游走，浸润加重。
第十章 缺血-再灌注损伤
Ischemia-reperfusion injury
概念
缺血
↓
再灌注
↓ ↓
损伤↓或恢复
↓
损伤↑
概念
有些情况下，缺血后再灌注反而使原 缺血器官的功能代谢障碍和结构损伤加重， 这种缺血后恢复血流使组织损伤进一步加重， 甚至发生不可逆性损伤的现象, 称为缺血-
再灌注损伤 (ischemia-reperfusion
指在外层轨道上有单个不配对电子的原子、原子团 和分子的总称。
· （1）氧自由基（OFR）：O2-、OH·
1O 2、H2O2
活性氧
（2）脂性自由基：L· 、LO· 、LOO·等
（3）其它：Cl· 3· 、CH 、NO（ONOO- ）等 ·
FR 3步链式反应
Cleavage of weak covalent bond
Cl ∙ + Cl ∙ → Cl2 CH3∙ + Cl ∙ → CH3CL
(二)自由基（OFR）的代谢
（1） OFR产生
(二)自由基（OFR）的代谢
（1）OFR产生
生理情况下，约有1%-2%的分子氧在 线粒体呼吸链细胞色素氧化酶递氢过程
中，接受一个电子（单电子还原）生成
超氧阴离子自由基（O2-· ）。
（一）钙超载的发生机制
1、 Na+/Ca2+交换异常
3）蛋白激酶C（PKC）活化的间接激活
缺血-再灌注时→α1肾上腺素受体↑→PLC信
号通路→磷脂酰肌醇分解→IP3→肌浆网释放钙
PKC DG↑→ H+-Na+交换↑→Na+-Ca2+↑
再灌注→β肾上腺素受体→钙通道开放→钙内
流↑
（一）钙超载的发生机制
膜磷脂分解 → LTB4
缺血组织 氧自由基 → 趋化物质→聚集、激活 中性粒细胞
激活补体系统 → C3a
NADPH氧化酶
再灌注 → 血氧↑（细胞内氧↑）
氧自由基↑
（ O2— 、 H2O2、OH· 1O2 ） 、 ·
呼吸爆发
（三）氧自由基生成增多的机制
3、线粒体功能受损
缺血缺氧→ ATP↓→ 线粒体Ca2+↑ ↓ 细胞色素氧化 酶系统功能↓
多核白细胞 呼吸 NADPH
单核吞噬细胞 爆发
淋巴细胞
NADP
MPO H2O 2 Cl HOCl
NADPH oxydase
O2
O2 ― · OCl―+ H2O21O2+Cl―+H2O
杀灭病原微生物
MPO: Myeloperoxidase 髓过氧化物酶
（三）氧自由基生成增多的机制
2、中性粒细胞聚集及激活（呼吸爆发)
injury)。
认识最早、研究最多的是心脏。
第一节 原因及条件
一. 原因
1.组织器官缺血后恢复血液供应； 2.一些新的医疗技术应用：
动脉搭桥、溶栓疗法等；
3.体外循环下心脏手术; 4.心、脑复苏及其他
归纳
1、严重病理过程（综合征）
（1）缺血性疾病：心绞痛、脑梗等
（2）休克、ARDS、挤压综合征等
2、细胞损伤
激活的中性粒细胞和血管内皮细胞
→ FR、蛋白酶、细胞因子等
第三节 机体的功能、代谢变化
心 脏 脑 其 它
一. 心脏变化
(一) 心功能变化
1、心肌舒缩功能↓
心肌顿抑：缺血心肌在恢复血液灌注后一段时间 内出现可逆性收缩功能降低的现象。此时心肌并未 发生坏死。
直 接 影 响 预 后
主要与FR爆发性生成↑和Ca2+超载有关
过氧化氢酶 (CAT)、铜蓝蛋白等
非酶性抗氧化剂:
维生素E、维生素A(细胞脂质内)
维生素C、GSH、NADPH（细胞内外液中）
病理情况下，由于活性氧产生过
多和（或）抗氧化酶活性下降，活性 氧在体内增多，引起细胞氧化损伤的
病理过程，称氧化应激
（三）氧自由基生成增多的机制
1、黄嘌呤氧化酶(XO)形成增多
2、生物膜损伤（细胞膜、细胞器膜）
1）细胞膜损伤
缺血→损伤细胞膜 细胞膜通 透性增高 ↓ 大量钙 内流
再灌注 损伤时 OFR↑→细胞膜脂质过氧化
细胞内钙↑→激活磷脂酶 → 膜磷脂降解
（一）钙超载的发生机制
2、生物膜损伤
2）肌浆网及线粒体膜损伤
胞内钙↑
自由基→膜磷脂分解→肌浆网膜损伤→钙泵↓
自由基→线粒体膜损伤→ATP↓
1) 破坏膜的正常结构：
(四) 自由基的损伤作用
1.膜脂质过氧化增强
1) 破坏膜的正常结构：
膜磷脂多聚 不饱和脂肪酸 OFR 脂性自由基 + 丙二醛 膜成分之间 交联、聚合
不饱和脂肪酸↓/蛋白质比例失调 →膜液态性、流动性↓，通透性↑→ 细胞内钙↑
2) 间接抑制膜蛋白功能：
泵活性↓（Ca2+泵、Na+泵） 钠/钙交换蛋白、信号转导 等障碍
(一) 心功能变化
一. 心脏变化
2、再灌注性心律失常
以室性心律失常（尤其是室性心动过速和室颤） 最常见
机制：心肌电生理改变
另与缺血时间、缺血心肌数量、程度、再灌注 血流速度、电解质紊乱等有关
(二) 心肌能量代谢变化
ATP↓、CP↓ ADP、AMP等↑
(三) 心肌超微结构变化
细胞膜破坏、线粒体肿胀、嵴断裂、 溶解、空泡形成等
肾功能受损
肝的变化：
肝功能严重受损
广泛缺血 - 再灌注损伤可 → 多器官功能障碍
第四节
防治病生基础
减轻缺血性损伤，控制再灌注条件
改善缺血组织的代谢
清除自由基
低分子清除剂及酶性清除剂
减轻钙负荷
钙拮抗剂、 Na+/H+交换及Na+/Ca2+交换抑制剂
其他
内、外源性细胞保护剂、预适应
(二) 钙超载引起再灌注损伤的机制
1、促进氧自由基生成 2、线粒体功能障碍 钙超载→线粒体大量摄取Ca2+→形成磷酸 钙沉积→线粒体钙化→ATP↓→钙超载↑↑
恶性循环(vicious cycle)
(二) 钙超载引起再灌注损伤的机制
3、破坏细胞（器）膜：Ga2+激活磷脂酶，膜磷
脂降解
4、激活其他酶
蛋白质 断裂
二硫交联
-S-S-
脂质-蛋白 质交联
CH3-SO 氨基酸 氧化
(四)自由基的损伤作用
2. 蛋白质功能抑制
酶的巯基氧化→二硫键或aa残基被氧化→蛋
白质（酶）交联、聚合
1）膜离子通道蛋白受抑 → 跨膜离子梯度异常 2）肌细胞：肌纤维蛋白巯基氧化 → 对Ca2+
反应性↓，肌浆网Ca2+转运蛋白损伤
（一）钙超载的发生机制
1、Na+/Ca2+交换异常
1） 细胞内高Na+的直接激活 缺血→Na-K泵↓→胞内Na↑→再灌注时，Na+-Ca2+
反向交换↑
2） 细胞内高H+的间接激活
缺血缺氧→细胞内Ｈ＋↑→再灌注时，Ｈ+-Ｎa+交 换↑→细胞内Ｎa+↑→Na+-Ca2+交换↑→胞外Ca2+大 量内流→钙超负荷
2、新医疗技术的应用
二. 影响因素
1.缺血时间 2.侧枝循环 过短或过长均不易发生 易形成者，不易发生
3.需氧程度
需氧程度高的组织器官易发生
4.再灌注条件 低压、低温（25℃）、低pH、 低钠、低钙液灌注→损伤↓， 反之亦然
第二节 发生机制
自由基的作用
钙超载 白细胞作用
一.自由基的作用
(一)自由基的概念、分类
(二)自由基（OFR）的代谢
（1）OFR产生
· O2-· 其他活性氧或氧自由基产生的基础
Fe2+ Cu2+，O2-· 2O2反应— OH· 与H ，Fenton反应 OH·是最活跃最强力的氧自由基
(二)自由基（OFR）的代谢
（2）OFR清除
酶性抗氧化剂:
超氧化物歧化酶 (SOD)
谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)
（一）再灌注时白细胞增多机制
2、趋化因子生成增多 （1）细胞膜磷脂降解→趋化因子 （LTB4、PAF等） （2）激活的中性粒细胞→IL-1等 炎性介质 （趋化作用）
白细胞 聚集激活
白细胞聚集、激活
白细胞
血管内皮细胞 内皮释放粘附分子 (细胞间黏附分子等)
白细胞释放
趋化介质
(LTB4、IL-1 等）
(四)自由基的损伤作用
3. 核酸及染色体破坏
OFR（80％为OH· ）→ 核酸碱基羟化 → DNA交联、断裂，染色体畸变或细胞死亡
小结：OFR的损伤作用
二. 钙 超 载
概 念
是指各种原因引起的细胞内Ca2+异常增多，并引
起细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象，称为钙超
载。严重时可导致细胞死亡。 细胞内[Ca2+]常与细胞受损程度呈正相关
（二）白细胞介导再灌注损伤机制 1.微血管损伤(无复流现象，no-reflow