第十七章_性腺发育和性别决定

睾酮(testosterone) ：由精巢间质细胞合成，其作 用是诱导中肾管分化为输精管、精囊、附睾。
二氢睾酮(dihydrotestosterone) ：由睾酮转变而 成，其作用是控制雄性外生殖器官的形成。缺少5-酮 类固醇还原酶 2的XY个体的外形像female.
雌激素(estrogen) ：
在female胚胎中，雌激素由卵巢合成，它诱导
Müllerian duct分化为雌性器官。
在male胚胎中，雌激素由肾上腺合成，它使中肾
旁管细胞吸收睾丸中的水分，有助于增加精子的寿命 和数量。
哺乳动物性特征的发育机制
雌激素
抗缪氏管因子
LHX9
睾丸激素
参与斑马鱼性别决定和分化相关基 因相互作用的基本模式
(一)、哺乳动物的性别决定
1. 初级性别决定 Primary sex determination:
指生殖腺发育为精巢或卵巢的选择。胚胎生殖腺 (gonad)的发育命运决定于其染色体组成，Y染色体的
存在使生殖腺的体细胞发育为testis而非ovary。
e.g., 基因型为XXY的Kline felter综合症（先天性睾丸发育不全综
Sox9：为含HMG（high mobility group） DNA结合区的转录因 子。含一个额外的SOX9的XX human 将发育为male; 而75%的、只含 一个有功能的SOX9的XY humans发育为female或两性人。 小鼠的Sox9只在雄性生殖嵴中表达，表达时间比Sry约晚。Sox9 蛋白可与Amh（抗缪勒氏管激素基因）的启动子结合，促进Amh的表 达。
当与雌性接触，该个 体成为雄性，反之
鼻具有两个功能： 刮食食物并送入消化道中； 降落于其上的幼虫将被送入 嘴中，该幼虫最终在子宫中 分化为雄螠 鼻
落于石头表面的幼虫将发育为雌螠
拖鞋样蜗牛的性别依赖于位置
在蜗牛个体堆积的丘 墩中，年幼的总是雄 性且位于墩尖处，伴 随着时间的推移，其 雄性生殖系统退化， 进入不稳定期。以后 根据位置成为雌性 （或雄性）
合征 ）患者的表型为male，但不具生殖力；基因型为XO的
Turner综合症患者为不能产卵的female（纤维性生殖腺）。
精巢决定基因为Y染色体上的SRY (sex-determining region of the Y chromosome)
SRY是通过分析XX的men和XY的women的DNA而发现的(1990)。 它是一种编码223 aa的转录因子，含有HMG DNA结合区。
指精巢或卵巢形成后，由它们分泌 的激素来影响性器官的发育。 在出现精巢的胚胎中，中肾旁管 (Mullerian duct)退化，而中肾管
(Wolffian duct)分化为输精管、附睾、
精囊。 在出现卵巢的胚胎中，中肾管退化， 中肾旁管分化为输卵管、子宫等。
抗中肾旁管激素(anti-Müllerian duct hormone, AMH)：
果蝇3个主要性别决定基因中性别特异的RNA拼接模式
♂ exon
终止密码子
无效拼接区
(三)、线虫的性别决定
两种性别
自体受精
0.2% 雄性后代
雌雄同体 阴门 雄体可与雌雄同体 者交配，与雌雄同 体者产生的精子竞 争。由交配产生的 性别比率约50% 雄性后代
线虫的性别也决定于X染色体与常染色体的比 率 该比例信号的接受者为Xol-1(XO lethal)
XX雌雄同体；XO雄性 体细胞性别决定机制
(核蛋白) (分泌蛋白) (跨膜蛋白)
(转录因子)
线虫性别决定因子的作用机制
(四)、环境因素对性别发育的影响
爬行动物的性别受温度的影响
蜥蜴 龟
卵孵化温度
大多数龟、所有鳄鱼的性别均为受 精后的环境决定；恐龙
螠Bonellia viridis的性别取决于幼虫的栖息地
(二)、果蝇的性别决定
果蝇的性别决定于X染色体的数量:
X染色体上的性别决定因子作为分子成分(numerator elements)，而常染色体上的性别决定因子作为分母成分 (denominator elements)。即X：A 0.5时，个体将发育为雄性。
XX雌性；XY雄性
da
dpn
不同的拼接
第十七章
性腺发育和性别决定
第一节 哺乳动物的性腺发育
原始性腺（未分化性腺）：
Sry ↓ TDF ↓
原生殖细胞 + 生殖生殖嵴 （genital ridge）体细胞
皮质 部 PGC 萎缩
♂髓质发达，PGCs 分化为生精干 细胞，性索中空→生精小管 ♀皮质发达，PGCs→oogonia,皮 质部的性索细胞及间质细胞分化 为颗粒细胞位于生殖细胞外
利于能量和营养储存的因子将使一个人生产女婴，而有利于能量和营
养利用的因子则使人有男婴。 20世纪初，Mendel定律重新发现(1900)、McClung发现性染色体(1902)、 Stevens和Wilson在昆虫上发现了性染色体组成与性别的关系 (male=XY or XO while female=XX)(1905)，从而认识到遗传物质在 性别决定中起重要作用。
SF1(steroidogenic factor 1)：为含HMG DNA结合区的转录因子。 Sf1在雌雄小鼠的未分化的性腺中都表达，但分化开始后就局限在XY小 鼠的正在发育的精巢中。SF1在精巢支持细胞中通过协助Sox9而增强 AMH基因的表达;而在精巢的间质细胞中，它可激活睾酮合成酶基因。
和
对
控 制 果 蝇 雌 性 的 关 键 基 因 是
lower
highe r
high
x染色体上sis-a，-b作为计数器成分激活sxl基因的转录；在sxl基因的控制下， msl基因位点调节雄性x染色体的剂量补偿转录
sex lethal (sxl)
仅保持2h多
计数器转录 因子亚单位 早期启动子
抑制因子 亚单位
不育
WNT4：是常染色体上潜在的卵巢决定基因。小鼠Wnt 4在分化前的 XX和XY生殖嵴中都表达，其后只在XX生殖腺中表达。 在Wnt4-/-XX小鼠上，卵巢形成异常，其细胞表达Amh和睾丸酮等睾丸 特异性标记。 Sry的作用可能是抑制生殖嵴中Wnt4的表达和促进Sf1的表达。
2. secondary sex determination:
中间基因（性别转换制性别 转换基因转录本的加工 调节体细胞的性别决定
TRA1与TRA2 的协作确定雌 性表型
Doublesex（双性基因）: 缺 失该基因的胚胎的生殖原基 (雌雄相同)发育产生雌雄相间 的生殖结构；雌性和雄性特异 性dbx促进特异性性别基因的 表达。
Sry对性腺发育的影响
表达sry的体细胞 → 支持细胞；
支持细胞诱导 PGCs → 精原 细胞….. → 精 子； 支持细胞分泌抗 Mϋllerian激素 → Mϋllerian 管退化； 支持细胞参与诱 导其它体细胞 → 间质细胞 （Levdig cells， 分泌雄激素）
与精巢命运决定有关的常染色体基因
Sox SF1 Amh
基 因 表 达 的 作 用
与卵巢命运决定有关的X染色体基因
DAX1：它编码细胞核激素 受体，是X染色体上的潜在的卵 巢决定基因。1980年首次发现 于XY姊妹中，1994年克隆出基 因，其性别逆转是由于2个拷贝 的DAX1可以抑制SRY的作用。 小鼠Dax1在生殖嵴细胞中 表达，它可能是拮抗Sry的活性 而下调sf1的表达。
DNA 前RNA
主要的转录
自动拼接、转录
控 制 果 蝇 雌 性 的 关 键 基 因 是
sex lethal
SXL两个功能：
结合到自身的前RNA保持雌性通路；作用于性别转换基因transformer
Transformer: 果蝇性别决定的
SXL影响U2AF 在3‘拼接位点 的结合，从而 产生TRA1蛋白 拼接因子
sry对精巢发育影响的实验证据
小鼠sry基因也存在于Y染色体上，在未分化的生殖腺和 正在分化为精巢的生殖腺中表达。转sry基因的XX小鼠 可长出精巢和雄性特征，但不能产生正常的精子。
XY
XX
Sry的直接作用模型： Sry直接诱导雄性生殖嵴特异性基因的表达。
Sry的间接作用模型：Sry诱导生殖嵴细胞合成某种因子→中肾细胞进入生殖嵴→ 诱导生殖嵴表皮细胞转变为精巢支持细胞、并表达雄性特异性基因
由精巢支持细胞分泌的560aa糖蛋白，其作用可能是诱导中肾 旁管周围的间质细胞分泌一种促凋亡因子，使中肾旁管退化。
Müllerian duct Wolffian duct
Müllerian duct
Wolffian duct
cultured in the presence of fetal testis or sertoli cells.
性腺及其管道的发育：
头端 上段
背主动脉
性腺及其管道的发育：
中肾小管
中肾管 Müllerian → 输卵管+子宫 中肾旁管 Wolffian → 输精管 初级性索 背系膜 中段
下段 尿生殖窦
后肠
生殖腺嵴
中肾嵴
未分化性腺与生殖管道的发生
第二节
一、性别表现型的决定
性别决定
公元前335年，Aristotle指出性别决定于热，当母亲子宫的冷超过父亲的 精热时子代发育为female，female是发育不健全的men。 1600s/1700s，已认识到female可以产生能够传递亲本性状的卵子。 19世纪末之前，人们认为温度、营养、年龄等环境因素决定了性别。有