田伟_特比萘芬治疗浅部真菌病的临床应用

皮肤真菌感染的治疗基于局部和系统抗真菌药物的应用，对于局限性皮损一般应用局部抗真菌药物治疗，而对于甲真菌病、头癣以及皮损广泛者需系统应用抗真菌药物。

近年来，新的抗真菌药物不断上市，如何全面认识并正确合理选用抗真菌药是临床医师面临的主要问题。

特比萘芬(terbinafine)是新一代抗真菌药物，它通过特异性地抑制角鲨烯环氧化酶的活性而减少麦角固醇的合成，角鲨烯大量堆积导致细胞膜脆性增加而破裂，从而发挥杀菌作用。

由于特比萘芬具有亲脂和亲角蛋白特性，因此在甲板和角质层内浓度高，对皮肤癣菌属的杀菌效果要优于念珠菌，一般用于治疗甲真菌病和皮肤癣菌感染。

市售的特比萘芬有霜剂和口服剂型，临床应用已有多年，不良反应较为轻微。

本文综述了近年来特比萘芬的临床应用新进展，为临床医生治疗浅部真菌病提供参考。

1特比萘芬的体外抗真菌活性特比萘芬在体外抗菌谱广，对多数丝状和双相真菌均具有杀菌活性。

Jessup等[1]曾采用特比萘芬与其他几种抗真菌药对皮肤癣菌进行药敏试验，参照M38-P方案并适当调整各项参数，结果显示特比萘芬对皮肤癣菌最有效。

Meinerz等[2]比较了特比萘芬和伊曲康唑对12株孢子丝菌分离株的体外活性，结果显示特比萘芬的最小抑菌浓度（MIC）为0.055～0.109g/L，伊曲康唑的MIC为0.219～1.750g/L，这些资料表明，孢子丝菌对特比萘芬的敏感性较高。

2特比萘芬的临床应用2.1儿童头癣许多研究资料表明，由犬小孢子菌引起的头癣治疗棘手，与毛癣菌属引起的头癣相比，由犬小孢子菌感染引起的头癣治愈率较低，可能的原因是犬小孢子菌引起发外型感染使得药物难以发挥作用。

Filho等[3]对特比萘芬治疗儿童头癣的有效性、安全性和耐受性进行了研究，107例头癣患儿均应用特比萘芬治疗(体重20～40kg者给予125mg/d口服，体重＞40kg者给予250 mg/d口服)，并分成用药1周组、2周组和4周组。

结果表明在12周末3组患儿的真菌学阴转率依次为48.6%、55.3%、69.7％，P<0.01；107例患儿中大多数由犬小孢子菌感染引起，用特比萘芬治疗1周、2周后，有50%的患儿治愈，提示特比萘芬治疗儿童头癣有效；治疗过程中7.5%的患儿出现了不良反应，但这些不良反应与特比萘芬无关。

特比萘芬用于治疗2岁以上患儿的剂量不应超过5.4mg/d，具有较好的安全性和耐受性。

Lipozencic等[4]对134例由犬小孢子菌感染引起的头癣患儿进行了一项随机、双盲、平行对照试验，将其随机分成5组，其中4组分别口服特比萘芬6周、8周、10周、12周，剂量为体重<20kg 者口服特比萘芬62.5mg/d；体重20～40kg者口服特比萘芬125 mg/d；体重>40kg者口服特比萘芬250mg/d；1组口服灰黄霉素20mg/(kg·d)共12周，均在治疗结束后随访4周。

结果：口服特比萘芬6周组和8周组患儿，治愈率分别为62%和60%，10周组和12周组患儿治愈率略低，口服灰黄霉素组治愈率为84%。

该作者认为这是由于灰黄霉素用量较大，疗程较长，口服特比萘芬6周可以代替灰黄霉素治疗由小孢子菌属引起的头癣,要达到理想的治疗效果，还需要进一步研究。

2.2甲真菌病Loo[5]研究发现，年龄＞60岁的患者近20％患有甲真菌病。

在北美，90％趾甲真菌病由皮肤癣菌（毛癣菌属）引起，远端侧位甲下型是最常见的临床类型。

老年趾甲真菌病患者患甲营养不良、甲生长缓慢以及外周血管疾病和糖尿病的发生率较高，对治疗反应差。

特比萘芬与伊曲康唑相比，甲真菌病的治愈率高，较少发生药物相互作用，治疗费用也相对较低。

老年甲真菌病患者应用特比萘芬后出现的不良反应包括恶心、关节痛和高胆固醇血症。

Nakano等[6]进行了一项评价特比萘芬冲击治疗甲真菌病的有效性和安全性研究：对66例患有甲真菌病（由皮肤癣菌引起）的患者采用特比萘芬500mg/d连续口服1周，停用3周；并且每日局部应用1％特比萘芬乳膏。

冲击治疗的次数依据病甲改善情况以及患者的要求而定，最多冲击6次。

1年后依据临床和真菌学检查结果评价疗效。

结果51例（77.3％）完全治愈，5例（7.6％）显著改善，5例（7.6％）改善，1例（1.5％）轻微改善，4例（6.1％）无变化。

完全治愈的患者平均使用(3.7±1.4)次冲击，平均治疗时间为(3.3±1.6)个月。

9例患者出现不良反应（8例出现胃肠道不适，1例出现药疹），实验室检查无异常发现（包括肝功能检查）。

该作者认为特比萘芬冲击联合局部外用特比萘芬乳膏治疗甲真菌病安全、有效。

Jennings等[7]进行了一项大规模的随机、开放性、多中心临床试验，评估单独口服特比萘芬或联合外科清创术治疗趾甲真菌病的疗效。

研究对象为年龄18～25岁的趾甲真菌病患者，分为2组：单独口服特比萘芬组255例，联合清创术组249例。

两组患者均口服特比萘芬250mg/d 治疗12周。

治疗结束后两组患者的临床症状均显著改善。

在第48周时，联合清创术组患者的真菌学以及临床治愈率高于单独口服特比萘芬组。

两组的临床治愈率分别为59.8％和51.4％。

尽管大约39％的患者接受过抗糖尿病药物、抗高血压药物或降低特比萘芬治疗浅部真菌病的临床应用Clinical effectiveness of terbinafine in treating superficial fungal infections田伟，王育英TIAN Wei,WANG Yu-ying（福建医科大学附属协和医院皮肤科，福建福州350001）[摘要]该文综述了近年来抗真菌药特比萘芬在临床应用的进展，包括特比萘芬的体外抗真菌活性，治疗儿童头癣及老年甲真菌病的疗效及不良反应，为临床医生选用抗真菌药治疗浅部真菌病提供参考。

[关键词]特比萘芬；浅部真菌感染；临床应用[中图分类号]R756[文献标识码]A[文章编号]1000-4963(2008)09-0622-02收稿日期：2007-12-11；修回日期：2008-04-14胆固醇（包括他汀类）药物中的一种，但伴随治疗的不良反应发生率低，一般是轻到中度，治疗后6周没有发现肝脏转氨酶有临床意义的变化。

该项研究结果表明特比萘芬治疗甲真菌病安全、有效。

Sikder等[8]进行了一项开放性、随机、对照研究，评估系统性间歇应用伊曲康唑和特比萘芬治疗甲真菌病的有效性和安全性。

每组各有15例甲真菌病患者，伊曲康唑组患者口服伊曲康唑200mg每日2次,特比萘芬组患者口服特比萘芬250 mg每日2次，均共用1周，停药3周，治疗16周，随访36周。

随访结束时，伊曲康唑组和特比萘芬组的临床及真菌学治愈率分别为86.7％和100％，两组比较差异无统计学意义（P＝0.864）。

常见的不良反应包括恶心、胃肠道不适、头痛、背痛、流感样综合征。

17例患者至少出现1种不良反应，其中伊曲康唑组12例，特比萘芬组5例，差异有统计学意义（P＝0.027）。

2.3足癣Takiuchi等[9]对短期口服特比萘芬治疗足癣的疗效及复发率进行了研究。

共选择168例足癣患者，这些患者均无甲真菌病，采用特比萘芬口服治疗1个疗程（即特比萘芬250mg/d，共1周）。

开始治疗后第4、8和12周均行真菌直接镜检，对第8周镜检仍阳性或临床改善不明显的患者，进行第2个疗程的治疗。

168例足癣患者的治愈率、未治愈率、中途退出率及不可评估率分别为89.3％、4.8％、4.8％和1.2％。

治愈后随访3年的患者中，复发率每年大约为10％：1年复发者占11.3％，2年复发者占8.9％，3年复发者占11.2％，这些复发患者很可能是再感染。

2.4体癣和股癣Shiraki等[10]对短期口服特比萘芬治疗体癣和股癣的疗效进行了一项研究，将入选的患者分为两组：第1组17例患者连续口服特比萘芬250mg/d治疗2d；第2组24例患者用同样方法治疗3d。

两组患者均不再使用局部治疗。

在第2周末进行临床和真菌学（真菌镜检和培养）疗效评价。

结果第1组取得较好疗效者占47.1％，真菌学阴转率为47.1％；第2组取得较好疗效者占66.7％，真菌学阴转率为66.7％。

两组疗效比较无明显统计学差异，两组患者均未出现不良反应。

该项试验表明特比萘芬治疗股癣有效。

Rich等[11]对6例HIV感染患者或8例糖尿病患者短期口服特比萘芬治疗体癣和股癣的有效性和安全性进行了观察，14例患者口服特比萘芬250mg，每日1次。

结果治疗1周和治疗2周的有效率相似。

在第6周时，所有HIV阳性患者和83％的糖尿病患者获得真菌学治愈。

未发现与研究药物相关的不良反应或明显的实验室异常。

结果表明短期口服特比萘芬治疗HIV感染者或糖尿病患者的体癣或股癣安全、有效。

3特比萘芬的不良反应口服特比萘芬治疗浅部真菌感染一般不良反应轻微，表现为恶心、胃肠道不适、头痛、关节痛等[5-7]。

但有资料表明口服特比萘芬可以诱发或加重系统性红斑狼疮(SLE)，Terrab等[12]报告1例25岁女性SLE患者，随访4年无肾脏受累，口服泼尼松20 mg/d和氯喹200mg/d病情稳定，口服特比萘芬治疗由红色毛癣菌引起的甲真菌病后，出现了Stevens-Johnson综合征。

实验室检查发现大量血尿和蛋白尿，肾组织活检发现狼疮肾炎Ⅲ期，肾功能恶化，抗组蛋白抗体高度阳性，遂重新给予糖皮质激素、氯喹和环磷酰胺治疗。

另有资料显示银屑病患者口服特比萘芬可诱发泛发性脓疱性银屑病[13]。

4特比萘芬与其他药物间的相互作用与唑类抗真菌药物相比，特比萘芬与其他药物间的相互作用少，未发现与细胞色素P4503A4（CYP3A4）相关的不良反应。

特比萘芬主要在肝脏中代谢，主要通过细胞色素P450酶系(如CYP2C9,CYP1A2,CYP3A4,CYP2C8,CYP2C19)。

利福平可加快特比萘芬的清除，与其同时服用，可使特比萘芬的血浆清除率加倍；与西咪替丁同服，可使特比萘芬的消除减少33％。

特比萘芬是细胞色素P4502D6(CYP2D6)的强效抑制剂，临床上可与去甲替林、地苷帕酮、奋乃静、美托洛尔、恩卡尼、普罗帕酮等发生相互作用，华法令与特比萘芬同服时，其浓度可能会改变。

系统应用特比萘芬治疗浅部真菌感染安全、有效，该药适用于儿童及老年人等特殊人群。

尽管口服特比萘芬的严重不良反应发生率低，但对于红斑狼疮及银屑病患者应慎用。

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