阿莫西林生产工艺规程(制药有限公司质量部)

1 目的规范阿莫西林车间生产工艺规程，使本产品生产操作过程具有一致性和保证产
品质量的均一性，为该产品的生产提供技术标准。

2 范围适用于阿莫西林原料药生产的全过程。

3 责任生产部组织制订，生产车间按要求严格执行，质管部、生产部监督实施。

4 内容
4.1 产品概述
4.1.1 产品名称：
4.1.1.1 法定名称：阿莫西林
4.1.1.2 别名：羟氨苄青霉素
4.1.1.3 汉语拼音：Amoxilin
4.1.1.4 英文名：Amoxicillin
4.1.2 产品概述：
4.1.2.1 化学名称：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰
氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物。

4.1.2.2 分子式：C
16H
19
N
3
O
5
S·3H
2
O
4.1.2.3 分子量：419.46
4.1.2.4 结构式：
4.1.2.5 理化性质
本品为白色或类白色结晶性粉末；味微苦；在水中微溶，在乙醇中几乎不溶。

比旋度＋290～+305℃。

4.1.2.6 用途：
阿莫西林为青霉素类抗生素，具有抗菌谱广、疗效高、疗程短、安全可靠，毒副作用少、使用方便、使用成本低等特点。

对肺炎链球菌、溶血性链球菌等
链球菌属、不产青霉素酶葡萄球菌、粪肠球菌等需氧革兰阳性球菌，大肠埃希
菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等需氧革兰阴性菌
的不产β内酰胺酶菌株及幽门螺杆菌具有良好的抗菌活性。

阿莫西林通过抑制
细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用，可使细菌迅速成为球状体而溶解、破裂。

4.1.2.7 包装规格：25Kg/桶。

4.1.2.8 贮藏：遮光，密封保存。

4.2 主要原辅料、包装材料质量标准
4.2.1 原辅料
酰基转移酶
干物质，%
14.0～16.0 酶活力，u/g
≥800
水质符合饮用水标准，其中结晶所用水符合纯化水标准。

4.2.2 包装材料 4.2.2.1 塑料袋
无色聚乙烯塑料袋为药用规格，其质量标准符合国家标准GB/T 10005—1998。

黑色聚乙烯塑料袋，其质量标准符合国家标准GB/T 10005—1998。

4.2.2.2 纸板桶
其质量标准符合国家标准GB/T 14187—93。

4.2.2.3 标签 标签为白色不干胶油光纸。

4.3 化学反应过程及生产工艺流程图 4.3.1 化学反应式：
N
S
COOH
CH 3CH 3
O
H 2N
+
+ CH 3OH
4.3.2 工艺流程图
4.3.2.1 阿莫西林粗品制备
6-APA 纯化水 6-APA 溶解液
氨 水
溶解反应 （＊温度、PH 值）
D-对羟基苯甘氨酸
甲酯盐酸盐溶液
合成反应
（＊温度、时间、PH 值）
4.4 生产工艺过程
4.4.1 6-APA溶解
4.4.1.1 工艺原理
6-APA在碱性条件下可以全部溶解在水相中。

4.4.1.2 备料
4.4.1.2.1 氨水，纯化水2600L或2200L， 6-APA：350kg或300kg（备注：物料投料量在
±10%波动范围内不视为偏差。

）
4.4.1.3 操作过程
在溶解罐加入纯化水至规定的量后，加入规定量的6-APA,开启搅拌。

于
12.0-22.0℃下，加入氨水调pH至7.00-8.00并保持至6-APA完全溶解，停止搅
拌，关闭所有阀门，将6-APA溶解液交合成岗位，最后加200L纯化水冲洗溶解
罐，并将洗罐水交合成岗位。

4.4.2 合成
4.4.2.1 工艺原理
在青霉素G酰基转移酶的作用下，6-APA和 D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐在碱性条件下，在水中合成阿莫西林。

4.4.2.2 操作过程
将6-APA和 D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的溶解液打入合成罐，加入氨水，控制反应液pH值5.80-6.50，于15.0-25.0℃下反应2-8h（反应终点控制：HPLC
检测，6-APA含量≤5mg/ml）。

将阿莫西林粗品与青霉素G酰基转移酶分开。

4.4.2.3 酶的更换：
青霉素G酰基转移酶在生产过程中重复使用，由于机械搅拌的外力原因造成破碎而损失，外界环境的影响造成活力降低，导致反应时间延长。

为了保证阿莫西林的质量和收率，每批反应时间超过8h 时更换新酶。

4.4.2.4 中间体的质量控制
4.3 离心过滤
6.3.1 操作过程
将反应好的合成液放至合成刮刀离心机中，加料前核对合成罐和体积，将料液分别均匀加入离心机中。

启动离心机，离心机加料时接收母液，在加料期间使
流量匀速。

当加料完成后，先关合成罐底阀，再关离心机进料阀。

进行甩料30-40
分钟，然后出料。

4.4.3 阿莫西林粗品溶解
4.4.3.1 工艺原理
阿莫西林在酸性条件下能够完全溶解在水相中。

4.4.3.2 工艺操作过程
往溶解罐中加入5000L或5800L纯化水，称量阿莫西林粗品的重量600kg 或700kg，加入溶解罐中，打开搅拌。

于16.0-22.0℃下加盐酸调节pH0.80~1.50。

调毕，加入EDTA-2Na 3.0-4.0kg，搅拌反应5-10分钟，阿莫西林完全溶解。

将
阿莫西林溶解液交结晶岗位，最后加200L纯化水冲洗阿莫西林溶解罐，将洗罐
水一并交结晶岗位。

4.4.4 结晶
4.4.4.1 工艺原理
阿莫西林在水相中采用等电点结晶的方法从水中析出晶体。

在等电点时，阿莫西林在水中的溶解度最小，并且阿莫西林在水中随温度的升高溶解度升高。

4.4.4.2 工艺操作过程
与溶解岗位进行结晶液的交接，记录结晶液的体积，打开搅拌，于温度
20.0~30.0℃下，缓慢加入氨水调反应液pH值5.00~6.20。

同时把结晶液降温至
1.0~3.0℃。

然后停止搅拌，保温养晶1.0-1.5小时。

将结晶交过滤洗涤岗位，
最后加200L纯化水冲洗结晶罐，将洗罐水一并交过滤洗涤岗位。

4.4.5 过滤洗涤
4.4.
5.1 工艺原理
阿莫西林经过过滤和丙酮洗涤后，利于提纯和干燥。

4.4.
5.2 工艺操作过程
开通往离心机轴心的氮气阀门让少量氮气不断通入，加料前核对结晶罐和体积，将料液分别均匀加入离心机中。

启动离心机，离心机加料时接收母液，
在加料期间使流量匀速。

当加料完成后，先关结晶罐底阀，再关离心机进料阀。

调节离心机的速度为洗涤速度13-18分钟。

开始洗滤饼，洗涤前核对纯化水计量
罐（纯化水温度控制在0-10℃）的液位，用150±10L/次·台，连续洗涤两次；
然后核对丙酮计量罐液位，用150±10L/次·台丙酮洗涤，连续洗涤两次。

洗涤
结束后，调节离心机速度为甩干速度甩干10-15分钟，甩干结束后减速到卸料速
度。

卸料，交干燥岗位。

4.4.6 干燥混合
4.4.6.1 工艺原理
真空空抽，使阿莫西林的水分合格。

4.4.6.2 工艺操作过程
将阿莫西林湿粉加入锥中，开启双锥转动按钮，打开双锥真空阀，真空度≤—0.07Mpa，通热水，热水温度保持50—65℃下真空干燥4±0.5小时，取样，检
验，水分合格（水分控制：12~14.0%）后出料，得到阿莫西林干品。

与真空输送
器连接好，准备吸粉。

4.4.6.4中间体的质量控制
4.4.7 包装
4.4.7.1 工艺操作过程
按照《包装操作规程》进行操作。

连接真空输送器进料口与双锥出料口，启动真空输送器，输送器内部形成负压状态。

双锥中的物料在负压气流的作用下，输送到输送器料仓中。

吸料
循环结束，落料阀打开，物料落入储料仓。

如此往复循环，直到物料到达指定
料位。

物料由储料桶落至计量桶中，计量出粉子重量。

称量时每袋的净重为25Kg，
通知QC取样后立即开始封口，将内层的PE 袋里的空气排尽，从下向上，将PE
袋按顺时针方向拧成麻花状，用扎带将口袋扎紧。

将扎好袋的成品传递到外包
间。

装入纸板桶内，封口，入库待验。

4.4.7.2 工艺控制要点
4.4.7.2.1 称量时必须双人复核，计量准确。

4.4.7.2.2 封口严密。

4.4.7.2.3 打印批号正确。

4.4.7.3 成品质量标准
4.5 技术安全与防火（包括劳动保护、环境卫生）
4.5.1 技术安全
4.5.1.1 所有员工接受安全知识和原料药生产特殊知识的培训，经考核合格后上岗。

4.5.1.2 企业制定了各种安全管理制度。

4.5.1.3 厂房设置技术夹层，所有管线暗装。

4.5.1.4 生产车间内暴露的各种管道均有明显标识，并标明流向。

蒸汽管道、风管、热
水及冷盐水等管道均做保温处理。

4.5.1.5 车间设有紧急出口标志，洁净区设有安全门。

4.5.2 安全防火与防爆
4.5.2.1 车间设有专职安全员，负责本车间的安全工作。

4.5.2.2 非生产人员未经许可不得进入车间和仓库。

4.5.2.3 车间内设有防火门、烟雾探头以及灭火栓等防火装置，重点防火区所用开关、
灯、电机等均为防爆产品
4.5.2.4 车间用火必须由安全部下发动火证。

4.5.2.5 车间和仓库周围一律不准堆放易燃易爆危险品，严禁吸烟或携带火具进入车间
和库区，在重点防火区域严禁携带手机或手机处于关机状态。

4.5.2.6 溶媒库设有静电触摸装置，出入人员触摸消除静电。

4.5.2.7 经常检查电器线路及仓库物资发现问题及时解决
4.5.2.8 车间和仓库配备的专用消防工具，应定期检查完好情况，要妥善保管，及时更
换灭火剂。

4.5.3 劳动保护
4.5.3.1 产尘大的岗位安置排风或局部除尘设施。

4.5.3.2 员工定期体检，对不适应本岗工作的员工及时调整。

4.5.3.3 有关车间配备通风及空调设备，以改善操作人员的劳动条件。

4.5.3.4 一般区域生产操作人员上岗时穿戴规定的工作服，安全帽，工作鞋防护眼镜。

噪音大的区域需佩戴耳塞。

4.5.3.5 洁净区的操作人员工作时穿戴洁净服。

4.5.4 环境卫生
4.5.4.1 严格执行各项卫生制度，非生产操作人员未经批准不得进入操作间。

4.5.4.2 人员和物料进入车间洁净区执行人净和物净程序。

4.5.4.3 每批生产结束后彻底清场，确保无生产遗留物。

生产岗位的废弃物及时处理，
产品及时入库，车间不存放多余物料。

4.5.4.4车间的精、烘、包工序洁净级别要求达到10万级，以确保产品质量。

4.5.4.5 洁净区排风口设有回收装置，以防污染环境。

4.6 物料消耗定额（每kg的阿莫西林消耗的物料）
4.7 重量收率计算公式及其正常范围值
重量收率=（阿莫西林出粉量/投入6-APA的量）*100%
重量收率:150~170%
4.8 综合利用和三废处理：
4.8.1 综合利用：
洗涤过程的废丙酮回收利用；
4.8.2 三废处理：
4.8.2.1 废水、废气的处理：废水、废气经环保中心处理，达到国家排放标准后处理。

4.8.2.2 废渣的处理：
4.8.2.2.1 锅炉废渣作为建筑材料，拉到指定地点。

4.8.2.2.2 6—APA产生的废渣拉到指定地点深埋处理。