Ⅱ类组蛋白去乙酰化酶与临床

组蛋白去乙酰化酶2联系着代谢与寿命

性很强。能够解散缠在一起的ＤＡＳ２Ｎ。ｉ可除去乙酰ｒ基。使细胞ＤＡ链紧密缠绕在一起，保持核糖体ＮＤＡ稳定．基因沉默。此外，ｉＮ使Ｓ２还参与细胞周ｒ期［、脂肪酸代谢［等生命活动调控，ｚ］在低等生物中
还能够延长寿命［。。，引１Ｓｒｉ２与寿命的关系
小鼠ＳＲ１因突变后因为依赖Ｐ３的精母细胞凋ＩＴ基５亡增加出现不育。而ＳＲ１ＩＴ过度表达则抑制Ｐ３的转录活性。５从而抑制ＤＡ损伤和氧化应激引起的依赖Ｐ３的凋Ｎ５亡。总之，ＩＴ蛋白调节Ｐ３的乙酰化，ＳＲ１５并调节依
（ＡＨ）ＮＤ两种形式，ＡＮＤ相对或绝对增高能极大增强Ｓ２的酶活性。限制热量摄入时，ＡＨ含量降ｉｒＮＤ低。ＮＤＮＤ使Ａ／ＡＨ比例增高，而使Ｓｒ从ｉ２活性增强，
延长了酵母的寿命［。ｓ给予酵母一种似ＮＤ样多酚，－＿Ａ可使酵母寿命延长约７％；而如果人为使酵母缺乏０Ｓ２酶。再给予这种多酚则不能延长寿命。这说明ｉｒ
作者单位：０５北京，１８３０解放军总医院肾科全军肾脏病研究所暨重点实验室通讯作者：陈香美
维普资讯
２Ｓ２）是Ｓｔｎ家族中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸．ｒｉｉｕｓｒｉ（Ａ）ＮＤ依赖的去乙酰化酶之一。Ｓｔｎ家族是一种ｉｕｓｒｉ
从细菌到复杂的真核生物都高度保守的蛋白质家族．此家族成员都含有一个约由２０５个氨基酸组成的中心区域。员之间大约有２％～０成５６％的序列同源性。Ｓ２的生理功能是除去乙酰基，改变蛋白质的ｉｒ性能，从而调节细胞的生理活动，乙酰基成簇状，黏

组蛋白去乙酰化酶1在人肾癌、膀胱癌和前列腺癌组织中的表达及临床意义

３），０］差异具有统计学意义（Ｃ９５， ’ ＝．１Ｐ＜００）呈．５，上升趋势；级病例中ＨＡ１的阳性表达率［６６％１ＤＣ４．７（／５］７１）低于２３级病例［６４％（７２），、９．３２／８］差异具有统计学意义（＝１．６Ｐ＜．５，ｘ１７，００）呈上升趋势，提
高分化癌，８分为中分化癌，６～９～１为低分化癌，０分其中≤５标本２分３例，５分标本１＞９例。１２主要试剂ＨＡ１鼠抗人单克隆抗体购自美国．ＤＣＳｎａｃｚ司，ＤＣ工作液浓度为１１０免疫组ａｔｒ公ｕＨＡ１：０，化ｓ试剂盒购自北京中杉金桥生物技术有限公司。Ｐ
２结果
采用ＳＳ．统计软件行ｘ检验。ＰＳ１０６
２１ＨＡＩ蛋白在肾癌、．ＤＣ膀胱癌和前列腺癌组织中
的表达
２ＩＩＨＡ１白在肾癌组织和肾脏正常组织中的．．ＤＣ蛋表达ＨＡ１白在绝大多数肾癌组织细胞中高表ＤＣ蛋达，主要定位于细胞浆，棕褐色或棕黄色（１且呈图一
行显微镜检查。
蛋白与患者临床特征（Ｎ分期、ＴＭ病理分级或Ｇｅｓｎｌｏａ
评分）间的关系。之
１资料与方法
１１一般资料．
收集我院２００７年１月至２１１００年４
１４结果判定与分析根据染色程度及视野内着色．细胞百分比［每例随机计数５个高倍视野（× ０）每４０，

新型抗肿瘤药物组蛋白去乙酰化酶抑制1

新型抗肿瘤药物组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过这篇论文了解到HDACi是一类新型的抗肿瘤药物，其作用于肿瘤细胞后能够抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞周期阻滞，促进细胞分化或凋亡。

组蛋白的乙酰化状态由两类酶来决定，即组蛋白乙酰转移酶 HAT和组蛋白去乙酰化酶HDAC。

在正常生理状态下，这两类酶对组蛋白乙酰化作用的调控处于平衡状态。

在肿瘤细胞中组蛋白大多呈低乙酰化状态，而组蛋白乙酰化状态的失衡与肿瘤发生。

组蛋白异常低乙酰化与白血病的发生密切相关，组蛋白乙酰化的失衡可以导致染色质重构，进而导致调控细胞周期进程、分化和凋亡的基因转录失调密切相关。

它大致有这几类：羟氨酸类，如:TSA、SAHA ；环四肽类,如:FK228;苯甲酰胺类，如MS一275；短链和芳香族脂肪酸，如:丁酸钠.作用机制；据本文知对HDACi抗肿瘤作用机制研究得并不十分清楚。

HDACi能引起组蛋白高度乙酰化，活化一些基因的表达，但是这些所活化的基因在整个被激活转录的基因中所占比例很低，由此我们也不能完全断定是HDACi作用的结果。

但是已经研究得知阻断HSP90分子的伴侣功能，可以有效介导底物蛋白经泛素一蛋白酶体通路降解，从而发挥抗肿瘤功效，因而HSP90已经成为目前抗肿瘤靶向治疗的重要靶点。

（HSP90能够在HDACi作用下发生乙酰化修饰的具有重要功能的蛋白。

HSP90参与细胞中一些重要蛋白分子构象的稳定和激酶活性的调节）。

据本文知，HDAC6是HSP90的去乙酰化酶，HDACi诱导的HSP90乙酰化正是通过抑制HDAC6的活性而实现的。

据本文讲述HDACi发挥作用的其他可能机制还包括，HDACi可以阻断与细胞增殖相关的MAPK信号转导通路，同时使细胞发生G0-G1，期或G2-M期阻滞。

HDACi能够同时激活死亡受体和线粒体激活的细胞凋亡信号通路。

这些机制在以后文献中查看。

临床应用：HDACi有广泛的抗肿瘤作用，经HDACi处理后这些细胞出现明显的细胞凋亡、增殖抑制、细胞周期阻滞。

组蛋白乙酰化去乙酰化在神经病理性疼痛中的作用机制要点

ｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＨＤＡＣＩｉｓｎｏｔ
ｃｌｅａｒ．Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ
Ｔｏｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｈｉｓｔｏｎｅａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ／ｄｅａｅｅｔｙｌａｓｅｉｎＮＰ．Ｃｏｎｔｅｎｔ
ａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｅｄｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆＨＤＡＣＩｉｎＮＰａｎｄｉｔｓｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ．Ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ，ｉｔｓｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅａｎｄａｎｔｉ・ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｓ
ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃｄｅｒｉｖｅｄ
ＨＤＡＣＩ抗炎作用ＨＤＡＣＩ具有抗炎作用。在神经损伤后，ＨＤＡＣＩ
降低基质金属蛋白酶９的激活及表达，抑制炎性介质（ＴＮＦ．Ｃｔ、ＩＬ．ｐ、ＩＬ－６）的产生，上调神经保护因子（ＨＳＰ７０、ＨＳＰ２７和ｐＡｋｔ），下调凋亡相关因子ｐ５３，从而保护神经元细胞及少突胶质细胞，减少神经损伤面积，促进功能恢复‘１２－１３Ｊ。ＨＤＡＣＩ的抗炎及抗神经毒性作用依赖于小胶质细胞的凋亡Ⅲ１。在神经损伤后，ＨＤＡＣＩ促进小胶质细胞的死亡，减少因小胶质细胞过度激活引起的促炎因子的释放，进而降低炎性反应Ⅲ。。在神经损伤后给予ＨＤＡＣＩ可有效降低Ｐ２Ｘ４受体、ＡＴＰ受体的表达及小胶质细胞的激活、细胞因子释放ｕ驯。这种作用是通过ＭＡＰＫ中ｐ３８信号通路作用的。此外，ＨＤＡＣＩ可时间及浓度依赖性地保护多巴胺能神经元免受脂多糖或肺炎支原体细胞表面Ｐｌ蛋白诱导的神经毒性影响，诱发小胶质细胞凋亡及抑制小胶质细胞炎性因子的释放。综上所述，ＨＤＡＣＩ可促进小胶质细胞死亡，降低细胞毒性反应，减少炎症反应。
神经保护及抗炎作用有关，但ＨＤＡＣＩ的具体作用机制目前尚不很清楚。机制。

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的研究进展

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的研究进展【摘要】在肿瘤的表观遗传学研究中，组蛋白的乙酰化修饰对肿瘤的发生发展起重要作用。

正常细胞体一旦出现核内组蛋白乙酰化与去乙酰化的失衡，即会导致正常的细胞周期与细胞代谢行为的改变而诱发肿瘤。

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDACs)催化组蛋白的去乙酰化，维系组蛋白乙酰化与去乙酰化的平衡状态，与癌相关基因转录表达、细胞增殖分化及细胞凋亡等诸多过程密切相关。

从组蛋白去乙酰化酶HDACs的结构分类及其与肿瘤发生发展关系两方面对HDACs做一综述。

【关键词】组蛋白去乙酰化酶(HDACs);肿瘤;表观遗传学Abstract:The modification for histone acetylation is of great importance for formulation and development oftumors in the epigenetic study of tumors. The disequilibrium of histone acetylation and deacetylation may cause some changes of cell cycle and cell metabolism. Histone deacetylases (HDACs) catalyze the deacetylation of histones，and maintain the equilibrium between histone acetylation and deacetylation as well. They are related to many regulation processes containing transcription of oncogene，cell cycle，apoptosis and so on. The structure classification of HDACs and the relationship between the HDACs and the formation and advancement of tumor were reviewed in this paper.Key words:histone feacetylases (HDACs); tumor; epigenetics肿瘤的发生是一个复杂的病理过程，受多重因素的影响，包括个体遗传因素、环境因素、物理化学因素、分子生物学因素等等。

谈谈组蛋白去乙酰化酶与肿瘤发生发展的关系

基因蛋白产物视网膜母细胞瘤相关基因抑制蛋白（ＲＢ）调介ｃｙｃｌｉｎＡ、ｃｄｃ２、拓扑异构酶ＩＩａ等的启动子的去乙酰化状态，且此去乙酰化依赖
、
诱导染色质重塑，抑制基因转录
｝ Ⅱ ）ＡＣｓ催化的核心组蛋白Ｎ－末端尾部区域赖氨酸残基的去乙酰化在的重要成员ＨＤＡＣｌ在影响肿瘤细胞周期方面有重要作用。诱导基因沉默中发挥重要作用，其通过去乙酰化修饰使组蛋白带正电荷，
一
Ｈ４的乙酰化水平，用ＨＤＡＣｓ抑制剂和免疫共沉淀分析显示Ｓｏｘ６通过与｝ＤＡＣｌ及Ｂ一连珠蛋白作用而抑制ｃｙｃｌｉｎＤＩ的活性。说明Ｉ类｝ｍＡｌＣＳ中３．与Ｒｂ基因相互作用，影响肿瘤细胞周期。研究发现，激活Ｒｂ
谈谈组蛋白去乙酰化酶与肿瘤发生发展的关系
河北常山生化药业股份有限公司赵晓倩
组蛋白去乙酰化酶（ｈｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓ，｝ Ⅱ ）ＡＣｓ）作为催化组蛋酰化而发挥ｃｙｃｌｉｎＤＩ启动子的抑制作用，且发现在此乳腺癌细胞系中
＝、作用于细胞周期的相关因子，影响细胞增殖与分化
肿瘤的发生通常表现为细胞周期失去正常的信息调控而处于紊乱无对高表达的ＨＤＡＣ２的干扰作用可足够诱导凋亡，表明此同工酶（皿Ａｃ２）序的状态。在细胞周期中，细胞Ｇｌ期向ｓ期进展和Ｇ２期进入Ｍ期是细在抑制ＨＴ－２９肿瘤克隆细胞的凋亡中发挥特殊作用。胞周期的两个限制点（ｒｅｓｔｒｉｃｔｐｏｉｎｔ），肿瘤细胞的异常增殖的顺利进行需要以下３个条件：一是ｐ２１ＷＡＦＩ／ＣＩＰＩ抑制因子（一种重要的细胞周

组蛋白去乙酰化酶在基因表达调控中的作用研究

组蛋白去乙酰化酶在基因表达调控中的作用研究组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）是一种重要的酶类，其主要作用是去除组蛋白上的乙酰基，从而调控基因的表达。

随着研究的深入，人们对于HDAC的功能和调控机制也有了越来越深入的了解。

本文将就组蛋白去乙酰化酶在基因表达调控中的作用研究进行探讨。

一、HDAC的功能组蛋白是一类质粒基因组DNA包裹的蛋白质，其主要作用是为DNA提供稳定的结构，防止其在离开核质时受到损伤。

而HDAC则是一种负责去除组蛋白上的乙酰基的酶类，其作用主要有以下几个方面：1. 调节基因表达。

去除组蛋白上的乙酰基可以使其更加紧密地包裹DNA，从而阻碍转录因子的结合，从而抑制基因的转录。

而HDAC的主要功能就是去除组蛋白上的乙酰基，进而调节基因表达。

2. 参与细胞分化。

细胞分化是一种复杂的过程，其包括许多的转录调控和表观修饰。

HDAC通过去除组蛋白上的乙酰基，控制了基因表达和染色质结构，参与了细胞分化和发育过程。

3. 参与细胞周期控制。

细胞周期是指在生命活动中，细胞从分裂到再生产生的一系列连续变化。

HDAC可以在细胞周期中起到重要的作用，参与了细胞的增殖和凋亡。

二、HDAC的调控机制HDAC的活性受到多种因素的调控，其中包括以下几种：1. 神经递质和激素。

某些神经递质和激素可以通过直接作用于HDAC，从而影响其活性和有选择地调节某些基因的表达。

2. 过氧化物酶体增强子（Peroxisome Proliferator-Activated Receptor，PPAR）。

PPAR是一种转录因子，可以与HDAC结合形成一个复合物，从而共同作用于某些基因的表达和调控。

3. 微小RNA（miRNA）。

miRNA是一类短链非编码RNA，可以与mRNA结合并靶向性地调控基因表达。

HDAC可以通过干扰miRNA的表达或活性，进而参与基因表达的调控。

三、HDAC在肿瘤发生和发展中的作用HDAC与许多疾病的发生和发展密切相关，其中包括了肿瘤。

组蛋白去乙酰化

组蛋白去乙酰化
乙酰化是多种有机体重要的信号传导过程之一，它可以促进细胞内蛋白质元件以及多只仓库中的蛋白质的功能表达，从而帮助调节该细胞的活动和发育期蛋白质的稳定性。

乙酰化是通过乙酰转移酶介导的，它们把乙酰基转移至从未乙酰过的蛋白质或者脯氨酸上，从而调节蛋白质的结构，细胞信号转导和其他的功能，乙酰化无疑是信号转导的重要环节，它能够发挥重要作用，有助于调节分子级别和细胞状态的变化。

乙酰化蛋白去乙酰化技术是一种能够反向地去乙酰化蛋白质的技术，它使用一种叫做乙酰羧化酶的酶辅助去乙酰化蛋白，此酶可以通过去乙酰化蛋白的羧基来失去乙酰基，或者它可以追踪乙酰蛋白的结构，从而提供有关乙酰化蛋白质的相关信息。

去乙酰化蛋白技术具有广泛的应用，它可以用于探索乙酰化蛋白的信号转导机制，可以用于分析和鉴定乙酰化蛋白质，也可以用于鉴定特定的乙酰蛋白，从而将其作为药物靶点。

此外，它还可以被用于检测乙酰蛋白质与细胞进化和发育，炎症反应以及免疫应答等相关联的调节因子。

综上所述，乙酰化是细胞的重要信号传递过程，去乙酰化蛋白技术被广泛用于探索蛋白乙酰化的信号转导机制，也可以用于分析和鉴定乙酰化蛋白质，有助于细胞进化发育和免疫应答等行为的调控。

它对细胞发育和机体功能具有十分重要的意义，也是未来研究和治疗疾病的热点与重点。

组蛋白去乙酰化酶分类

组蛋白去乙酰化酶是一类调控基因表达的重要酶，主要功能是去除组蛋白上的乙酰基团，参与染色质结构的调整和基因的转录调控。

这类酶主要分为两大家族：组蛋白去乙酰化酶和乙酰化组蛋白转移酶。

1. 组蛋白去乙酰化酶（Histone Deacetylases, HDACs）：分类：类I HDACs（HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8）：主要存在于细胞核，广泛参与调控组蛋白的去乙酰化。

类II HDACs（HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC9, HDAC10）：分为IIa和IIb两个亚家族，广泛分布在细胞质和细胞核，参与细胞周期调控等生物学过程。

类III HDACs（Sirtuins，SIRT1-SIRT7）：也称为Sirtuins 家族，具有NAD^+-依赖性去乙酰化活性，参与细胞代谢和长寿命等生理过程。

2. 乙酰化组蛋白转移酶（Histone Acetyltransferases, HATs）：分类：GNAT家族（Gcn5-related N-acetyltransferases）：包括Gcn5、P300/CBP等，参与组蛋白去乙酰化过程，广泛调控基因的转录活性。

MYST家族（MOZ, Ybf2/Sas3, Sas2, Tip60）：主要包括Tip60、MOZ等，参与染色质重塑和基因的转录调控。

CBP/p300家族：包括CBP（CREB-binding protein）和p300，具有乙酰化组蛋白的活性，调控细胞周期和转录过程。

这两类酶的相互作用调控组蛋白的乙酰化水平，从而影响染色质结构的松紧和基因的表达水平。

组蛋白去乙酰化酶和乙酰化组蛋白转移酶的平衡对于维持正常的细胞功能和生命活动至关重要。

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)的分类及结构特点

少部分定位于胞质细胞器如线粒体中（主要是 Ⅲ类ＨＤＡＣｓ中的ＳＩＲＴ３、
３．Ｉ Ⅱ类 Ⅲ）ＡＣｓ哺乳动物有７种Ｓｉｒ２－ｒｅｌａｔｅｄｅｎｚｙｍｅｓ，ｓｉｒｔｕｉｎｓ，即 Ⅲ 类
的分类及结构特点
河北常山生化药业股份有限公司
随着生命科学的深入发展，对肿瘤的致病和发病机制的分子生物学
蛋白去乙酰化酶（ｈｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓ，ＨＤＡＣｓ）是维持染色体的基本
周向培
晶胞分析的结果显示，在位于锌结合域的Ｃｙｓ６６９与来自于邻近分子物与活性位点间作用可能的影响，剥野生型（ｗＴ型）ＨＤＡＣ４与ＨＤＡＣ４催化
７００Ａ单一突变体）的抑制物结构均进行了论证，结果显示突变体的结构去乙酰化作用，与基因转录抑制密切相关，牵涉到促基因沉默的诸多过Ｃ程，是抗肿瘤药物设计中的热门靶标。本文就此谈谈组蛋白去乙酰化酶与相应的无突变的野生型及排除紊乱状态下的锌结合域突变体蛋白相同。（ｈｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓ，ＨＤＡＣｓ）的分类及结构特点。
ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ８：ＩＩ类｝ Ⅱ ）ＡＣｓ与酵母Ｈｄａｌ具有同源性，包括与ｃ～末端的亮氨酸富集序列构成组合式的结构。有关图中显示，ＨＤＡＣ１０
的去乙酰化序列（ＤＡｃ）用自框表示，亮氨酸富集序列（ｕ用阴影框来

组蛋白去乙酰化酶的

组蛋白去乙酰化酶的
组蛋白去乙酰化酶是一类重要的调节蛋白活性的酶，它们可以通过去
乙酰化组蛋白来调节蛋白的活性。

组蛋白去乙酰化酶是一类多功能的酶，它们可以调节细胞内的各种生物学过程，如细胞凋亡、细胞周期、细胞增殖、细胞迁移、细胞分化等。

组蛋白去乙酰化酶可以通过去乙
酰化组蛋白来调节蛋白的活性，从而调节细胞内的各种生物学过程。

组蛋白去乙酰化酶的结构主要由两部分组成，即蛋白质结构和酶结构。

蛋白质结构主要由蛋白质结构域和蛋白质结构域组成，而酶结构主要
由酶结构域和酶结构域组成。

组蛋白去乙酰化酶的活性受到蛋白质结
构域和酶结构域的调节，而蛋白质结构域和酶结构域又受到细胞内的
各种因素的调节。

组蛋白去乙酰化酶在细胞内的作用是非常重要的，它们可以调节细胞
内的各种生物学过程，如细胞凋亡、细胞周期、细胞增殖、细胞迁移、细胞分化等。

组蛋白去乙酰化酶可以调节细胞内的各种信号通路，从
而调节细胞的生长、分化和凋亡。

此外，组蛋白去乙酰化酶还可以调
节细胞内的蛋白质稳定性，从而调节细胞的表观遗传学。

组蛋白去乙酰化酶的研究可以帮助我们更好地理解细胞内的各种生物
学过程，从而更好地治疗疾病。

近年来，组蛋白去乙酰化酶的研究取
得了很大的进展，已经发现了许多新的组蛋白去乙酰化酶，并且发现
了它们在细胞内的作用机制。

未来，组蛋白去乙酰化酶的研究将会取
得更多的进展，为我们更好地治疗疾病提供更多的帮助。

组蛋白去乙酰化酶与人体健康疾病的关系

组蛋白去乙酰化酶与人体健康疾病的关系组蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylase，HADC）是一种具有蛋白质去乙酰基化活性的酶，可以将N-乙酰赖氨酸从组蛋白蛋白质中去除。

组蛋白是核糖体的主要构成成分之一，除此之外，组蛋白还具有许多重要的生物学功能，如DNA的包装、转录调节等。

因此，组蛋白去乙酰化酶在细胞内的调节和功能对于人体的健康和疾病具有重要的影响。

一、组蛋白去乙酰化酶在人体的生理过程中的作用1. 基因表达的调节组蛋白在染色质结构中起着重要的作用，它的去乙酰化状态可以调节基因的转录活性。

去乙酰化酶可以将组蛋白上的乙酰基去除，改变组蛋白的结构，进而影响DNA的可访问性和基因的转录，从而调控基因的表达。

2. 细胞周期的调控组蛋白去乙酰化酶在细胞周期中也发挥着关键的作用。

组蛋白去乙酰化酶可以协调细胞周期中关键基因的表达，促进细胞分裂和增殖，同时还能抑制细胞周期中过渡状态的形成。

3. 细胞凋亡的调节细胞凋亡是细胞死亡的一种重要途径，它在维持细胞数量平衡和修复组织损伤方面发挥着关键作用。

组蛋白去乙酰化酶不仅与细胞分裂和增殖有关，还参与了细胞凋亡的调节过程。

去乙酰化酶的缺陷可能会导致细胞凋亡的抑制，从而导致肿瘤的形成。

二、1. 肿瘤肿瘤的发生与发展是与多种因素密切相关的，其中包括遗传因素以及生活习惯等。

组蛋白去乙酰化酶与肿瘤的发生和发展密切相关。

研究表明，组蛋白去乙酰化酶在抑制肿瘤、促进细胞凋亡和细胞周期中扮演了重要的角色。

组蛋白去乙酰化酶的缺陷可能导致肿瘤细胞生长和细胞周期的改变，从而增加肿瘤的发生率和恶化程度。

2. 神经系统疾病组蛋白去乙酰化酶在神经系统中的作用也备受关注。

研究发现，组蛋白去乙酰化酶可以通过调节神经细胞源性基因表达来促进神经系统的发育和功能。

一些神经系统疾病也与组蛋白去乙酰化酶的缺陷有关，如阿尔兹海默病、帕金森病和亚历山大病等。

3. 心血管疾病组蛋白去乙酰化酶的缺陷与心血管疾病的发生也有一定相关性。

组蛋白去乙酰化酶的研究进展

例如，在阿尔茨海默病患者脑组织中，HDAC2的表达上调与β-淀粉样蛋白的沉积密切相关。
3、HDAC的调控机制
HDAC的调控机制主要包括转录水平和翻译后修饰水平上的调控。在转录水平上，一些转录因子如SP1、SP3和E2F等可以与HDAC的启动子区域结合，促进HDAC 的转录和表达。在翻译后修饰水平上，HDAC可以被磷酸化、泛素化等修饰，从而影响其活性和稳定性。例如，磷酸化修饰可以抑制HDAC的活性，而泛素化修饰可以促进HDAC的降解。
2、诱导凋亡研究：通过检测细胞凋亡相关指标，如Caspase-3活性、Bcl-2 蛋白等，分析新型抑制剂对肿瘤细胞凋亡的诱导作用。
3、细胞周期研究：通过细胞周期相关指标，如DNA含量、细胞分裂等，探讨新型抑制剂对肿瘤细胞周期的影响。
4、耐药性研究：针对具有耐药性的肿瘤细胞，研究新型抑制剂的耐药性克服能力。
因此，针对HDAC的研究已经成为生物医学领域的一个热点。本次演示将综述 HDAC的研究历程、最新进展、药物开发等方面，以期为相关领域的研究者提供参考。
历史回顾
HDAC的研究可以追溯到20世纪60年代，当时科学家们发现了组蛋白乙酰化酶和去乙酰化酶的存在。然而，在接下来的几十年中，HDAC的研究进展缓慢，人们对它的生物学功能知之甚少。直到20世纪90年代末，随着基因组学和蛋白质组学技术的发展，HDAC的研究才取得了突破性进展。研究发现，HDAC在多种细胞信号转导通路中发挥关键作用，并且与多种疾病的发生密切相关。
组蛋白去乙酰化酶的研究进展
01 引言
03 研究进展 05 展望
目录
02 历史回顾 04 药物开发 06 参考内容
引言
组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是一类在细胞内发挥重要作用的酶，它参与调节基因表达和细胞命运。HDAC在许多生物学过程中发挥关键作用，包括细胞分化、细胞周期调控、DNA修复和细胞死亡等。近年来，随着对HDAC的深入研究发现，其在多种疾病的发生和发展中发挥重要作用，如癌症、神经退行性疾病和免疫疾病等。

组蛋白去乙酰基转移酶2在疾病中的研究进展

关键词ＨＡ２健康；病ＤＣ；疾
中图分类号
Ｒ９３４
ＴｅＰｏｒｓＳｕｙｏＡＣｕｃｉｎｉｉａｅＪＮｉｅ（ｕｎｘｎｅｉ，ＮｎｉｈｒｇｅｓｔｄｆＨＤ２ＦｎｔｎＤｓｓｓＩＧＬ— ｏｅＡＨＧａｇｉＵｉｒｔｖｓｙａＮｎｇ
类与酵母ＳＲＩ２同源，别命名为ＳＲ１７分ＩＴ－。ＨＤ２ＡＣ是组蛋白去乙酰基转移酶Ｉ，ＤＣ类ＨＡ２的催化结构
含有与锌离子螯合的保守氨基酸残基。新近发现缺
少ＨＤＣＡ２的细胞导致体细胞突变的现象，引起这
（）ＨＡ２促进激素和依赖细胞因子的信号一ＤＣ
转导组蛋白乙酰化调控的信号是从细胞质到细胞
ＲＤＰ３同源，括ＨＡ１３和ＨＡ８第１类与酵包ＤＣ— ＤＣ；Ｉ母ＨＤ１同源，括ＨＤＣ－Ａ包Ａ４７和ＨＡ９１；１ＤＣ —１第ＩＩ
ＨＤＡＣｓｕｉｕｒｅｏｒｌｒｓａｅ，ｏａａ，ｅｄｍｅｒｌｏａｔｃｃｎｅ，ａｄｒｌｔｄｗｉｓｌｎｅｒｅ２ｉｎｑｅｍａｋｒｆｒｏａ，ｐｏｔｔｖｒｎｎｏｔａｒｇｓｒａｃｒｎｅａｅｔｍｕｃｅａｄｈａｔｒ－ｉｉｉｈ
ｏｍｅｔａｄｄｕｎｅｖｎｉｎｔｃｎｌｇｐｎｎｒｇｉｔｒｅｔｅｈｏｏｙ，ＨＤ２ｈｓｂｅｒｖｄｔｂｎｅｆｃｉｅｔａｍｅｔｎｔｉｐｐｒｈｏｅｏｏＡＣａｅｎｐｏｅｏｅａｆｔｒｔｎ．Ｉｈｓａｅ，ｔｅｒｌｆｅｖｅＨＤＡＣＳｓｍｍａｉｅ１ｈａｔｎｅａｅｉｅｓｓ２ｉｕｒｄｉｅｌａｄｒｌｔｄｄｓａｅ．ｚ＂１ｈ

组蛋白去乙酰化修饰的作用及其在肝癌疾病中的应用

组蛋白去乙酰化修饰的作用及其在肝癌疾病中的应用组蛋白是染色体基本单位的主要成分之一，它参与了基因表达调控、染色质结构稳定和DNA复制等生命过程中的关键作用。

组蛋白由四种碱性蛋白质和DNA 分子组成，其中最主要的是组蛋白H3和H4。

对组蛋白的修饰可以影响染色质结构和基因表达的调节，而组蛋白去乙酰化修饰则是其中的一种重要方式。

本文将介绍组蛋白去乙酰化修饰在生命过程中的作用及其在肝癌疾病中的应用。

组蛋白去乙酰化修饰的作用组蛋白去乙酰化修饰是指将N-乙酰基赖氨酸残基从组蛋白中去除，这种修饰通常由组蛋白去乙酰化酶（HDAC）完成。

组蛋白去乙酰化修饰是与组蛋白乙酰化相对应的一种修饰，组蛋白乙酰化修饰通常被认为是增强基因表达的一种方式，而组蛋白去乙酰化修饰则被认为是抑制基因表达的一种方式。

组蛋白乙酰化修饰是将N-乙酰基赖氨酸残基添加到组蛋白中，这种修饰可以引起染色质结构的松弛和基因表达的增加。

组蛋白去乙酰化修饰可以发挥许多不同的功能。

首先，组蛋白去乙酰化酶可以调节基因表达水平。

在细胞分化和发育等生命过程中，许多基因只会在特定的时间点表达，这通过对染色质的去乙酰化修饰来实现。

组蛋白去乙酰化修饰还参与了细胞周期调控和DNA修复过程。

这些过程是高度调控的，通过激活或禁止相关基因的表达来控制。

最后，组蛋白去乙酰化修饰还可以影响染色质的结构，调节基因组的可操作性，从而影响基因间的相互作用和整体表达水平。

组蛋白去乙酰化修饰在肝癌疾病中的应用肝癌是一种器官特异性的恶性肿瘤，其发病率和死亡率均较高。

研究表明，组蛋白去乙酰化修饰在肝癌疾病中发挥着重要的作用。

肝癌患者中，组蛋白去乙酰化水平相对于正常人群显著下降，这与肿瘤细胞的增殖和存活有关。

因此，将组蛋白去乙酰化修饰阻断是肝癌治疗的一种策略。

目前，临床上已经应用了组蛋白去乙酰化酶抑制剂来治疗肝癌患者。

这些药物通过抑制组蛋白去乙酰化酶的活性来增加组蛋白乙酰化水平，从而降低癌细胞的生长和存活。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗肺纤维化的潜在临床效果分析

２３《求医问药》下半月刊Ｓｅｅｋ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ａｎｄ　Ａｓｋ　Ｔｈｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ２０１２　年第　１０　卷第　２　期肺纤维化（Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｆｉｂｒｏｓｉｓ，ＰＦ）是各种间质性肺疾病所引起的慢性肺部疾病的共同结局，其病理过程是肺组织损伤修复失调导致大量细胞外基质重构、过度沉积，最终导致肺组织结构的改变和功能的丧失，严重威胁着人类的健康。

与其他纤维化一样，ＰＦ涉及到细胞、细胞因子、上皮细胞向间质细胞转变（Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，ＥＭＴ）］等的共同参与，是肺组织微环境改变的后果，是多种因素、各种环节参与的复杂疾病。

肺纤维化疾病包括特发性肺纤维化（Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ　Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　Ｆｉｂｒｏｓｉｓ，ＩＰＦ）、结节病、尘肺、过敏性肺炎、药物或者放射线导致的纤维化、胶原血管疾病有关的致纤维化肺泡炎等。

１　组蛋白去乙酰化酶１．１　结构特点ＨＤＡＣｓ是一种平衡染色质重塑中组蛋白乙酰转移酶（ＨＡＴ）乙酰化活动的酶类，在调节基因转录中发挥重要作用。

在表观遗传学中，基因的表达调控包括磷酸化、甲基化修饰和乙酰化等，其中组蛋白乙酰化和去乙酰化是最主要的方式，是基因表达的主要动力。

而ＨＡＴ和ＨＤＡＣ的平衡是通过修改核心组蛋白或非组蛋白的蛋白质来调控基因表达和细胞功能的。

ＨＤＡＣｓ产生的紧凑染色质会使组蛋白发生去乙酰化，这不利于连接高度乙酰化组蛋白的ＤＮＡ区域的转录。

在功能上，ＨＤＡＣｓ已经被证明其在核小体组织单位的组蛋白末端的去乙酰化作用中导致了组蛋白核心周围的ＤＮＡ被包裹得更加紧密，这个结果反过来也导致了基因转录的激活或抑制。

１．２　分类人类的ＨＤＡＣｓ基于酵母的结构同源性、序列相似性、催化位点和辅酶依赖分析，可以分为四类：Ｉ类ＨＤＡＣｓ与酵母Ｒｐｄ３具有同源性，包括ＨＤＡＣｌ、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ８；ＩＩ类ＨＤＡＣｓ与酵母Ｈｄａｌ具有同源性，包括ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ９和ＨＤＡＣｌ０，其根据催化区域的不同又可分为２类：ＩＩ　ａ类具有一段催化区域，包括ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７和ＨＤＡＣ９，ＩＩ　ｂ类具有两段催化区域，主要包括ＨＤＡＣ６和ＨＤＡＣｌ０；Ⅲ类ＨＤＡＣｓ即沉默信息调节因子２（Ｓｉｒ２）－相关酶类１（Ｓｉｒ２－ｒｅ－ｌａｔｅｄ　ｅｎｚｙｍｅｓ　ｓｉｒｔｕｉｎｓ），其是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（ＮＡＤ＋）依赖的组蛋白去乙酰化酶类；Ⅳ类ＨＤＡＣｓ主要是ＨＤＡＣ１１，其与Ｉ、Ⅱ类ＨＤＡＣｓ差异较大而被独立划归一类。

组蛋白乙酰化酶及去乙酰化酶与肺部疾病

㊃综述㊃D O I :10.3760/c m a .j.i s s n .1673-436X.2014.22.017作者单位:210008南京医科大学附属南京儿童医院呼吸科(冯秋琴㊁田曼);210093南京大学医学院(宋诗雨㊁王宏伟)通信作者:田曼,E m a i l :t m s w e e t @163.c o m ;王宏伟,E m a i l:h w a n g @n ju .e d u .c n 组蛋白乙酰化酶及去乙酰化酶与肺部疾病冯秋琴宋诗雨田曼王宏伟ʌ摘要ɔ 组蛋白乙酰化酶与组蛋白去乙酰化酶可通过调节染色体结构而影响炎症基因的表达,亦可以通过调节非组蛋白的乙酰化和去乙酰化参与疾病的进程㊂在肺部疾病中,两者的相互平衡导致基因的异常表达或者相关调控因子的异常表达与肺癌㊁C O P D ㊁哮喘㊁激素抵抗等疾病密切相关,这也为各种组蛋白去乙酰化酶类药物应用于肺部疾病的治疗提供了理论基础㊂ʌ关键词ɔ 组蛋白乙酰化酶;组蛋白去乙酰化酶;肺部疾病;组蛋白;非组蛋白H i s t o n e a c e t y l t r a n s f e r a s e s /h i s t o n e d e a c e t y l a s e sw i t h l u n g di s e a s e F e n g Q i u q i n *,S o n g S h i y u ,T i a nM a n ,W a n g H o n g w e i .*D e p a r t m e n to f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e ,N a n j i n g C h i l d r e n 's H o s p i t a la f fi l i a t e dt o N a n j i n g M e d i c a lU n i v e r s i t y ,N a n j i n g 210008,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :T i a nM a n ,E m a i l :t m s w e e t @163.c o m ;W a n g H o n g w e i ,E m a i l :h w a n g @n ju .e d u .c n ʌA b s t r a c t ɔ H i s t o n ea c e t y l t r a n s f e r a s e s (HA T s )a n dh i s t o n ed e a c e t y l a s e s (H D A C s )m o d i f y th e e x p r e s s i o no f i n f l a mm a t i o n g e n e sb y r e g u l a t i n g c h r o m a t i ns t r u c t u r e .F u r t h e rm o r e ,t h e y c a na l s o p l a y an i m p o r t a n t r o l e i nd i s e a s e d e v e l o p m e n t t h r o u g hm o d i f i n g n o n h i s t o n e p r o t e i n s .I n l u n g di s e a s e s ,t h eb a l a n c e b e t w e e nHA T s a n dH D A C s i n g e n e l e v e l s a n d r e l a t e d r e g u l a t o r s a r e a s s o c i a t e dw i t hC O P D ,l u n g ca n c e r ,a s t h m a ,a n d c o r t i c o s t e r o i d r e s i s t a n c e .T h e s e f i n d i n g s m a y p r o v i d e t h e o r e t i c a lb a s ic s f o r f u r t h e rde v e l o p m e n t o fH D A C s t a r g e t i n g d r u g s i n t h e t r e a t m e n t of l u ng di s e a s e s .ʌK e y wo r d s ɔ H i s t o n e a c e t y l t r a n s f e r a s e s ;H i s t o n e d e a c e t y l a s e s ;L u n g d i s e a s e s ;H i s t o n e ;N o n h i s t o n e 染色质结构改变在真核细胞的基因表达调控中是一个重要机制㊂核小体是染色质的基本单位,它通过泛素化㊁丝氨酸的磷酸化㊁赖氨酸及精氨酸的甲基化㊁赖氨酸的乙酰化等方式修饰后参与染色体结构的改变及转录过程㊂在表观遗传学异常的过程中,组蛋白修饰毫无疑问起着重要的作用㊂核小体的组蛋白乙酰化水平可影响某些转录因子接近其所在部位的基因序列,从而影响特定基因的转录㊂而组蛋白的乙酰化水平是由相互拮抗的2种酶即组蛋白乙酰化酶(h i s t o n ea c e t y l t r a n s f e r a s e s ,HA T s )和组蛋白去乙酰化酶(h i s t o n ed e a c e t yl a s e s ,H D A C s )所调节的㊂两者之间的动态平衡影响着基因的转录与表达,进而参与疾病的发生和发展㊂以下针对H A T s /H D A C s 两者在肺部疾病的发病机制和治疗中的研究进展进行综述㊂1 组蛋白与染色体重塑自20世纪60年代以来,学者们就认识到染色质结构中组蛋白的乙酰化和去乙酰化修饰影响着核小体的结构㊂组蛋白是一种特殊的D N A 结合蛋白,被D N A 链紧密缠绕,它的乙酰化能够导致核小体结构的松散进而诱导相关基因的转录,而去乙酰化酶在组蛋白的修饰上发挥着相反的作用,它会导致核小体结构凝聚,从而影响相关基因的表达㊂核小体是染色体的基本单位,它由约146b p 的DN A 及组蛋白八聚体(H 2A ㊁H 2B ㊁H 3㊁H 4)组成[1]㊂组蛋白乙酰化的过程是乙酰辅酶A 的疏水乙酰基转移到组蛋白N 端赖氨酸残基,中和一个正电位,使得组蛋白和D N A 之间的静电引力和空间位阻增大,两者之间的联系降低,从而使得D N A 结构舒展,有利于基因的转录㊂而N 端赖氨酸残基的去乙酰化使组蛋白和D N A 之间结合更致密,从而发挥抑制基因转录的作用㊂组蛋白通过乙酰化和去乙酰化的化学修饰改变染色质的构象,在这一过程中,H A T s 及H D A C s 扮演了重要的角色㊂2 H A T s /H D A C s 的生物学特征2.1 H A T s 生物学特征目前,公认的H A T s 按㊃2571㊃国际呼吸杂志2014年11月第34卷第22期 I n t JR e s pi r ,N o v e m b e r 2014,V o l .34,N o .22照源和功能分为6类:G N A T家族㊁p300/C B P㊁T A F1I p250㊁核受体共激活因子㊁MY S T家族(MO Z㊁Y b f2/S a s3㊁S a s2和T i p60)和T FⅢC㊂H A T s常以组蛋白为作用点,形成H A T s复合物,再对基因进行调节㊂H A T s使转录活化因子乙酰化,促使D N A与转录活化因子结合,进而促使组蛋白激酶活化,促进组蛋白的磷酸化,后转录因子募集H A T s,乙酰化修饰后的D N A结构松散,R N A聚合酶Ⅱ募集到特定位点进一步参与基因的转录过程㊂H A T s不仅有激活基因的能力,如在癌症中,它可激活癌症相关抑制基因,参与细胞凋亡过程;同时也具有基因抑制的能力,如果蝇的转录因子T细胞相关因子被乙酰化修饰后是抑制其表达的㊂2.2 H D A C s生物学特征基于酵母种系发育中的不同H D A C s的结构同源性分析,将真核生物的H D A C s分为4类:Ⅰ类H D A C s与酵母R p d3具有同源性,包括H D A C1㊁2㊁3和H A D C8;Ⅱ类H D A C s与酵母H d a1具有同源性,包括H D A C4㊁5㊁6㊁7㊁9及H D A C10;Ⅲ类H D A C s是沉默信息调节因子2及相关酶类(s i r t u i n s),其是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(N A D+)依赖的H D A C s类;Ⅳ类H D A C s 主要是H D A C11,它被独立划分为一类㊂H D A C s 各成员在细胞中的定位主要是存在于细胞核和细胞质中,少部分定位在细胞器如线粒体中㊂受H D A C s调控的蛋白种类很多,除了可以对组蛋白进行去乙酰化修饰,提高染色质结构稳定性从而抑制转录外,还可以调节如a微管蛋白㊁P53㊁P65及M y o d等非组蛋白的去乙酰化㊂另外,非典型的去乙酰化酶s i r t u i n s蛋白,可以对一些非组蛋白产生去乙酰化作用,参与单核细胞的程序性凋亡㊂其中一种由S I R T1编码的s i r t u i n s蛋白能使P53去乙酰化,下调P53介导的细胞凋亡,这和组蛋白去乙酰化酶抑制剂(H D A C i)药物目前研究用于治疗肿瘤类疾病是密切相关的[2]㊂在体外实验中,S I R T1编码的蛋白通过使P65去乙酰化从而使肺癌相关的细胞株凋亡,这为H D A C i用于肺癌的治疗提供了基础研究㊂3H A T s/H D A C s与肺部疾病3.1 H A T s/H D A C s与肺癌组蛋白的乙酰化水平和转录的活化是密切相关的㊂在肿瘤疾病中,组蛋白的乙酰化作用使得一些抑制肿瘤发生的沉默基因得以表达㊂染色质的结构中组蛋白的超乙酰化(活化)或去乙酰化(失活)可能和肿瘤的发生发展是密切相关的㊂有研究发现,特异性的H D A C i如T S A㊁丁酸苯酯㊁缩酚酸肽㊁S A H A或者M S-275在体外实验中可以诱导组蛋白的超乙酰化㊁细胞周期停滞及细胞凋亡㊂近期的研究发现D N A的甲基化和组蛋白的乙酰化过程都需要甲基结合相关蛋白㊂这些甲基化相关蛋白会通过识别甲基化的D N A从而抑制相关基因的转录[3]㊂它们也可能定位在去乙酰化酶的结构中,并在这些蛋白的基因沉默区发挥作用㊂在肺癌细胞中,D A C与丁酸苯酯联合应用会增强肿瘤相关沉默基因的高表达[2]㊂针对肿瘤细胞应用D A C及F R901228的联合应用会诱导细胞的凋亡,同时促进T细胞对肿瘤细胞的识别及杀灭㊂目前,针对这些药物应用于肺癌及胸膜肿瘤的一期临床研究已经在着手进行㊂针对H D A C i类药物可以抑制肝癌㊁肺癌㊁白血病等恶性肿瘤的生长㊁转移,并且可以促使癌细胞发生凋亡,学者们对它的抗癌机制进行了研究,提出了很多可能的作用机制,包括促凋亡㊁促分化㊁细胞周期阻滞㊁氧化应激㊁上调肿瘤抑制基因㊁下调相关生长因子㊁抑制D N A损伤修复过程等[4]㊂这些作用机制体现了表观遗传的广泛性,如组蛋白的乙酰化和去乙酰化能够影响多种基因的转录过程㊂H D A C s不仅能够使得组蛋白去乙酰化,它亦在非组蛋白的去乙酰化过程中扮演重要的角色,而这些也是H D A C i类药物能够进一步应用在肿瘤治疗中的理论依据,如H D A C s能够催化一些重要的蛋白(如H s p90㊁T u b u l i n等)和转录因子(P53㊁S T A T1等)的去乙酰化,H D A C i可以作用于H s p90,使其构象发生改变,从而下调肿瘤相关基因P53㊁R a f等的表达,并且阻断R a s-R a f-E R K1/2等通路,从而降低B A D磷酸化,抗凋亡蛋白B c l-2表达下降,促凋亡蛋白B a x表达上调,细胞色素C释放,从而促进肺癌细胞凋亡㊂3.2 H A T s/H D A C s与C O P D C O P D属于慢性炎症性疾病,在老年吸烟患者中发病率较高,以中性粒细胞趋化因子I L-8㊁肿瘤坏死因子α及白三烯B4等炎症介质升高为表现㊂这些炎症介质的释放与H A T s/H D A C s基因调控的平衡密切相关,并且与转录因子核因子κB(N F-κB)及活化蛋白A P-1有紧密联系㊂与正常人相比,吸烟患者的肺泡巨噬细胞中炎症因子的表达明显上调,H D A C s的活性明显降低[5],这与H A T s/H D A C s调节基因的转录修饰有㊃3571㊃国际呼吸杂志2014年11月第34卷第22期I n t JR e s p i r,N o v e m b e r2014,V o l.34,N o.22关㊂在C O P D患者肺组织㊁支气管活检及肺泡巨噬细胞中,总H D A C s的活性也明显下降,下降的程度和疾病的严重度呈正相关㊂炎症因子C X C L-8的表达明显增高,在C X C L-8启动子区N F-κB的结合位点组蛋白的乙酰化水平上升[6]㊂I t o等[7]研究发现C O P D患者肺组织中H D A C2的活性选择性下降, H D A C3㊁H D A C5活性轻度下降,而其他表型无明显变化㊂在严重的C O P D患者中,病情越严重, H D A C2活性下降越明显,超过95%临床确诊Ⅳ期的患者存在H D A C2表达的下降㊂吸烟是C O P D 患者的直接诱因,亦与H D A C s下降有着直接联系㊂在体内实验中发现,吸烟大鼠模型H A T s活性明显上调,而H D A C s的活性亦是明显下降的,同时与之相关的N F-κB的活性升高,相关炎症因子的表达上调[8]㊂另外,吸烟进一步促进C O P D患者的病程,病毒的感染也会加剧病情㊂炎症刺激产物肿瘤坏死因子α㊁I L-1β刺激后可以增强I K K蛋白的活化,进而促进IκB-α的磷酸化,导致N F-κB向细胞核内转移并定位到相关炎症基因的启动子区域,促进炎症基因的表达,这一过程需要辅助活化物C B P㊁P300/P C A F的协同作用㊂当C B P乙酰化特异性的P65赖氨酸残基后增加它与D N A的结合度,造成转录活性的增强,但是H D A C s活性增高可以抑制这一过程㊂研究发现, H D A C1㊁H D A C2能使C O P D患者的乙酰化的N F-κB去乙酰化,促使它排出细胞外,从而抑制下游炎症基因的表达㊂另外,氧化应激在C O P D患者中可能也扮演了重要的角色㊂C O P D患者体内H D A C s含量下降的具体机制目前尚不完全明确㊂M o o d i e等研究发现使用香烟提取物及过氧化氢等氧化产物可以使组蛋白H4乙酰化,造成H D A C2活性下降,且抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸可以逆转这一过程㊂氧化应激的损伤机制有待进一步的挖掘和探究㊂另外,激素抵抗在C O P D患者中亦普遍存在,这点在后文会作进一步阐述㊂针对治疗,茶碱是现在唯一确定的H D A C s激活剂㊂C o s i o等[9]发现,体外培养的C O P D患者的肺巨噬细胞给予低剂量的茶碱可以增加H D A C s的活性,恢复C O P D患者的激素敏感性㊂低剂量的茶碱的抗炎能力是通过与P65复合体相互作用继而影响下游炎症基因的表达㊂B a r n e s等[1]研究低剂量的茶碱可以恢复部分H D A C s的活性,但是高浓度的茶碱反而抑制H D A C s的活性㊂因此,剂量的合理性在临床运用中就显得相当重要㊂3.3 H A T s/H D A C s与哮喘哮喘属于变态反应性疾病,亦是一种慢性炎症性疾病,特征性的表现是气道高反应性及可逆性的气道收缩㊂在临床哮喘的治疗中,糖皮质激素联合β受体激动剂㊁氨茶碱类药物及抗胆碱能药是比较标准的治疗方案㊂其中糖皮质激素发挥了最重要的作用㊂I t o等研究发现哮喘患者体内的H D A C s水平较正常人水平下降,而用糖皮质激素可以有效地增加H D A C s的水平,低浓度的糖皮质激素通过募集H D A C2招募至炎症基因启动子区,使去乙酰化程度增加,D N A结构致密,进而抑制N F-κB驱动的炎症[7,10]㊂3.4 H A T s/H D A C s与其他肺部疾病肺纤维化是一种原因不明的肺部疾病,肌成纤维细胞活化㊁增殖㊁分化是致纤维化的关键因素,而转化生长因子β1是促进纤维化的重要因子,前列腺素E2被证实是一种抗纤维化的介质㊂体外实验中发现T S A 可以抑制转化生长因子β1所介导的成纤维细胞向肌成纤维细胞转化及α-平滑肌肌动蛋白㊁Ⅰ型胶原蛋白的表达㊂T S A就是主要通过下调H D A C4的表达,抑制调节因子A K T的磷酸化,减少间质中α-平滑肌肌动蛋白和Ⅰ型胶原蛋白的生成,从而发挥抗纤维化的作用[11-12]㊂近期研究发现,在肺纤维化患者的肺组织中,环氧化酶2的表达是明显下调的,而H D A C i如S A H A及L B H589可以有效地逆转环氧化酶2的表达㊂这亦是H D A C i应用于肺纤维化治疗的可能机制之一㊂针对哮喘和C O P D治疗患者的研究中发现,很多患者后期治疗中会出现激素抵抗现象[13]㊂探究发现此类激素抵抗患者细胞中H D A C2水平降低,且降低程度和疾病的严重度呈正相关,很可能激素抵抗正是由于H D A C2的表达和活性受到抑制所导致的㊂基于研究发现激素抵抗患者H D A C2水平降低,有研究发现茶碱这种H D A C s激动剂应用于这类疾病中可以有效地恢复H D A C2的活性,并提高这类患者对激素的敏感性㊂在肺间质病及肺纤维囊泡症中,有研究发现其与氧化应激密切相关,并且这2类疾病中,H D A C2的活性明显下降,激素治疗不敏感,提示H D A C2在间质性肺病和肺纤维囊泡症中起着重要的作用㊂4H A T s/H D A C s相关药物与肺部疾病目前,与H A T s/H D A C s相关的药物主要分为㊃4571㊃国际呼吸杂志2014年11月第34卷第22期I n t JR e s p i r,N o v e m b e r2014,V o l.34,N o.222大类:H D A C s激活剂及H D A C i㊂茶碱是唯一确定的H D A C s激活剂㊂在C O P D患者中,茶碱也是经典治疗药物之一,主要通过抑制支气管平滑肌磷酸二酯酶而发挥支气管舒张作用㊂B a r n e s研究发现,低剂量的茶碱可以有效地逆转激素抵抗类疾病如哮喘和C O P D患者中H D A C s的水平,并认为H D A C s通过抑制组蛋白的乙酰化过程发挥了抗炎的作用[14]㊂研究发现,C O P D疾病进展中,炎症介质和相关信号通路亦扮演着重要的角色,所以新的治疗药物如炎症介质阻断剂㊁新的长效β-受体激动剂㊁P D E4抑制剂㊁N F-κB抑制剂㊁P I3K抑制剂等也在研究之中[14]㊂另一类目前研究较多的是H D A C i,最初对H D A C i的研究主要是针对它的抗肿瘤效应㊂H D A C i通过超乙酰化作用,使得相关抑癌基因得以表达,促进癌细胞凋亡㊂其抑癌机制还与促分化㊁细胞周期阻滞㊁氧化应激等密切相关,而这些作用机制也往往依赖于细胞类型㊁实验条件㊁特异的H D A C i 等㊂有研究发现,在肺癌㊁胃肠道癌中H D A C1的表达明显增高,H D A C1可以调控周期相关蛋白的转录,H D A C1的抑制剂主要是通过上调P21导致细胞周期的阻滞[15]㊂而H D A C2与H D A C1有高度的同源性,二者的作用机制类似,H D A C2在抑制凋亡中也具有重要作用㊂另外,有研究发现,M S-275与D N A甲基化转移酶抑制剂联用,可以对非小细胞肺癌有治疗作用,这些都为H D A C i应用于肺癌的治疗提供了前景㊂由于目前H D A C i具有泛性,这就可能造成应用后不良反应的增加,所以对肿瘤组织选择性高㊁不良反应低㊁可与靶向药物联合应用的亚型选择性H D A C i正在研究中㊂5展望在肺部疾病中,目前研究发现H D A C i可以治疗肺纤维化㊁肺癌㊁哮喘,而在其他炎症性疾病如类风湿性关节炎㊁多发性硬化㊁狼疮性肾炎㊁肝炎中亦可能起重要的治疗作用[14],有待进一步的挖掘H D A C i可能的巨大作用㊂例如,已有研究报道,在肝炎中,它通过直接抑制病毒的复制和包装,从而控制丙肝的发展[16]㊂其他应用H D A C i治疗炎症性疾病涉及了H D A C i在表观遗传及非表观遗传上的共同影响作用[17],这些都揭示了H D A C i类药物对疾病的治疗作用涉及的可能不仅仅是组蛋白乙酰化及非组蛋白乙酰化过程,亦同时影响着表观遗传学及非表观遗传学,这也促发我们进一步去深入探究H A T s和H D A C s的功能及了解它们衍生出的药物在各种不同疾病进程中所扮演的不同角色,为肺部疾病及其他疾病的发展与治疗提供更多的理论依据,发挥更大的现实意义㊂参考文献[1] B a r n e 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组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的研究进展

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的研究进展前言组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylase，HDAC)是具有广泛生物学功能的酶家族，包括基因表达调控、细胞生长和分化、DNA损伤应答和细胞凋亡等方面。

许多疾病的发生和发展也与HDAC有密切关系。

因此，HDAC在生命科学领域具有重大的研究价值。

HDACs家族HDACs家族是一个广泛分布在不同生物中的酶家族，在人类中共有18个成员。

根据其蛋白结构、亚细胞位置、生理功能等方面的差异，可以将HDACs分为四个类别。

其中：1.类I：HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8。

这类HDACs主要定位于细胞核，参与细胞周期调控、基因转录和修饰核小体等方面。

2.类II：HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10。

这类HDACs既在细胞核中发挥作用，也可以通过核质转运进入细胞质等亚细胞位置。

主要调控细胞运动、骨骼形成、心血管系统发生等生理功能。

3.类III：SIRT1-SIRT7。

这类HDACs属于NAD+-依赖性类III的去乙酰化酶。

它们具有调控细胞代谢平衡，包括细胞能量代谢、衰老以及昼夜周期等不同方面。

4.类IV：HDAC11。

这类HDACs也主要存在于细胞核中，与类IHDACs在结构上相似。

不过这类HDACs较少研究，目前还没有明确的功能描述。

HDAC对基因表达的影响HDAC是一种能够去除细胞核小体上乙酰化修饰的酶，HDAC不仅能够通过与其他转录因子相互作用，影响基因转录活性，还能够直接与某些基因启动子结合，进而抑制特定的基因转录。

尤其是类I和类II HDACs，它们通过去除细胞核小体上的乙酰化修饰，使其更加致密、不易被转录因子识别，从而能够通过抑制基因转录来维持基因表达状态。

HDAC在疾病中的作用HDAC在癌症、心血管疾病、病毒感染、神经系统疾病等方面的作用已经被广泛研究。

举例来说：1.癌症：HDAC在癌症的侵袭、转移、耐药等方面发挥着明显的作用。

组蛋白去乙酰化酶参与调控神经干细胞分化的研究进展

ＨＤＡＣ２是这条通路的关键分子，敲除神经干细胞内
作者单位：４２１００１湖南衡阳，南华大学附属第二医院神经内科
仅，ＰＤＧＦＲ￣ｘ）等。从而启动促存活因子的转录。神经干
细胞分化中的转录因子有很多，常见的有ＦＯＸＯ、
ＨＤＡＣｓ是维持染色体基本组成单位核小体组Ｍａｓｈｌ、Ｈｅｓｌ等。ＦＯＸＯ［６１在细胞核与细胞质间穿梭，
神经干细胞分化以及有丝分裂后的神经元。这表
明ＨＤＡＣ２可能参与调节神经干细胞的增殖分化。已
有实验【０ｌ进一步证实神经元型一氧化氮合酶（ｎＮＯＳ）
通过ＨＤＡＣ２调控神经干细胞的增殖和神经元分化，
区分为４种类型ｌ２Ｊ，即：Ｉ类（ＨＤＡＣ１，２，３和８）。与３ＩＩＤＡＣｓ参与神经干细胞分化为神经元
酵母Ｒａｄ３ｐ基因有很高的同源性．主要位于细胞核的局部；１１类（ＨＤＡＣ４，５，６，７，９和１０），与酵母ＨＤＡ１密切相关，可以穿梭于细胞质和细胞核之间： Ⅲ类通常称为ｓｉｒｔｕｉｎｓ蛋白，包含ＳＩＲＴ１ — ７，类似于酵母Ｓｉｒ２在ＨＤＡＣ的亚型中，ＨＤＡＣ１和ＨＤＡＣ２在小鼠