糖皮质激素受体与盐皮质激素受体可能相互作用的讨论林娜
糖皮质激素临床应用及不良反应
糖皮质激素临床应用及不良反应糖皮质激素的治疗作用机制相当于正常人体内生理剂量的糖皮质激素可作为一种药物，在体内发挥其生理作用，如：升高血糖、促进蛋白分解、保钠排钾等，用来治疗肾上腺皮质功能减退的患者，称为替代治疗。
但是，通过临床实践，人们发现超过生理剂量的GCs有着广泛的药理作用，主要是抗炎和免疫抑制，还有抗休克、抗毒素、减轻纤维组织增生等。
1.方法与作用1.1 抗炎作用药理剂量时，GCs的抗炎作用很强，可以抑制感染性和非感染性炎症。
主要通过抑制炎症细胞趋化、改变炎症介质。
1.2 大剂量的GCs可引起免疫抑制药理剂量的GCs可影响免疫反应多个环节，主要是诱导T细胞凋亡，也能抑制抗体的生成。
外周血中，大多数白细胞如：淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、单核-臣噬细胞的数量皆会因之减少，中性粒细胞虽然数量增多，但皆来自粒细胞循环的边缘池。
1.3 抗休克GCs降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，从而改善微循环，并可以增加心肌收缩力，在抗休克治疗时，GCs成为重要的药物之一，特别是在感染性休克时，由于GCs具有稳定溶酶体膜的作用，提高机体对细胞内毒素的耐受力，更可能降低休克的严重程度。
1.4 杀伤肿瘤细胞GCs与受体结合后可诱发某些肿瘤细胞的溶解或凋亡，可用于淋巴瘤、淋巴细胞白血病、骨髓瘤等的治疗。
1.5 减少纤维组织增生GCs通过影响炎性细胞因子、生长因子、基质蛋白的调节，并抑制I型胶原蛋白合成，从而减少纤维组织增生。
在早期糖皮质激素的临床应用中，人们对此类药物的广泛作用和诸多的副作用产生机制深感不解。
20世纪末，科学家们在动物及人类的细胞中发现了糖皮质激素受体（GR），才进一步在分子水平对GCs的作用机制有所了解。
GR是一种核受体，存在于人类几乎所有的细胞中，不同类型细胞其表达数量存在差别，受到细胞周期特异的方式调节。
GR与另一种核受体——盐皮质激素受体（MR）共同介导了糖皮质激素的作用。
虽然MR较GR更容易与GCs结合，但MR的分布远较GR局限，仅存在于肾脏、结肠、唾液腺的上皮细胞和心、脑细胞中，这就是GCs容易发生水、钠潴留与高血压等副作用的原因。
2023糖皮质激素类药物临床应用指导原则(最全版)
2023糖皮质激素类药物临床应用指导原则（最全版）2012年以宁光为组长的专家组发布了《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》，该指导原则的公布极大规范了临床对糖皮质激素类药物的使用。
为进一步提高人们对糖皮质激素类药物使用的认识，结合最新临床进展，中华医学会内分泌学分会、中国内分泌代谢病专科联盟的专家对该指导原则进行了更新和修订，增加了新型糖皮质激素、糖皮质激素使用者免疫接种注意事项和糖皮质激素在新型冠状病毒感染中的临床应用等内容。
对该版指导原则，将进一步发布详细解读，为临床提供更具体的指导。
第一部分糖皮质激素临床应用的基本原则一、糖皮质激素应用简介天然和合成的糖皮质激素（也称为类固醇激素）可用于治疗多种疾病。
这类药物大多以药理剂量用于抗炎、抗毒、抗休克和免疫抑制治疗。
（-）药物代谢动力学特征血清中大部分皮质醇与皮质类固醇结合球蛋白(corticosteroid-bindingg1obu1in,CBG)和白蛋白结合。
体内的11β-羟基类固醇脱氢酶1型同工酶将无活性的皮质素转化为皮质醇，2型同工酶将皮质醇转化为皮质素。
合成类糖皮质激素经氟化、甲基化或甲基嗯嘤琳化后可避免被2型同工酶氧化灭活。
糖皮质激素受体基因多态性可提高或降低机体对糖皮质激素的敏感性，进而影响对外源性糖皮质激素类药物的反应。
(二)治疗疗程和剂量糖皮质激素的生物学效价、药物代谢动力学、治疗疗程和剂量、给药方式和1d内的给药时机、以及代谢个体差异均会影响治疗疗效，并产生各种不良反应。
治疗疗程根据用药时间大致可分为冲击治疗，短程、中程和长程治疗，以及替代治疗。
1.治疗疗程：(1)冲击治疗：大部分适用于危重患者的抢救，如重度感染、中毒性休克、过敏性休克、严重哮喘持续状态、过敏性喉头水肿等，使用一般≤5d0激素使用期间必须配合其他有效治疗措施。
冲击治疗因疗程短可迅速停药，若无效可在短时间内重复应用。
(2)短程治疗：适用于应激性治疗，或感染及变态反应类疾病所致的机体严重器质性损伤，如结核性脑膜炎及胸膜炎、剥脱性皮炎或器官移植急性排斥反应等。
糖皮质激素,盐皮质激素
糖皮质激素与盐皮质激素一，糖皮质激素糖皮质激素（glucocorticoid）是由肾上腺皮质中束状带分泌的一类甾体激素，主要为皮质醇（cortisol），具有调节糖、脂肪、和蛋白质的生物合成和代谢的作用，还具有抑制免疫应答、抗炎、抗毒、抗休克作用。
称其为“糖皮质激素”是因为其调节糖类代谢的活性最早为人们所认识。
该激素分泌受ATCH调节。
糖皮质激素的基本结构特征包括肾上腺皮质激素所具有的C3的羰基、Δ4和17β酮醇侧链以及糖皮质激素独有的17α-OH和11β-OH目前糖皮质激素这个概念不仅包括具有上述特征和活性的内源性物质，还包括很多经过结构优化的具有类似结构和活性的人工合成药物，目前糖皮质激素类药物是临床应用较多的一类药物。
糖皮质激素类药物根据其血浆半衰期分短、中、长效三类。
血浆半衰期是指药物的血浆浓度下降一半的时间，其长短在多数情况下与血浆浓度无关，它反映药物在体内的排泄、生物转化及储存的速度。
生物半衰期是指药物下降一半的时间。
一般讲血浆半衰期和生物半衰期呈正相关关系。
短效激素包括：氢化可的松、可的松。
中效激素包括：强的松、强的松龙、甲基强的松龙、去炎松。
长效激素包括：地塞米松、倍他米松等药。
对糖代谢的作用主要是促进肝糖原异生，增长糖原贮存，同时又抑制外周组织对糖的利用，因此使血糖升高。
对蛋白质代谢主要是促进蛋白质分解。
分泌过多时，常引起生长停滞，肌肉、皮肤、骨骼等组织中蛋白质减少。
对脂肪代谢主要是促进四肢部位脂肪分解，产生脂肪向心性分布。
GCS在剂量和浓度不同时产生的作用不同；不仅有量的差别，而且有质的差别。
小剂量或生理水平时，主要产生生理作用，大剂量或高浓度超生理水平时，则产生药理作用。
生理作用1、糖代谢：促进糖原异生和糖原合成，抑制糖的有氧氧化和无氧酵解，而使血糖来路增加，去路减少，升高血糖。
2、蛋白质代谢：促进蛋白分解，抑制其合成，形成负氮平衡。
GCS可提高蛋白分解酶的活性，促进多种组织（淋巴、肌肉、皮肤、骨、结缔组织等）中蛋白质分解，并使滞留在肝中的氨基酸转化为糖和糖原而减少蛋白质合成。
糖皮质激素的作用机理
慢性炎症性疾病得分子机制
• 大部分这些炎症性蛋白表达得增加就是 通过前炎性转录因子—如NF-κB(肿瘤坏死
因子-κB)和AP-1(激活蛋白-1 )得活化来调
节基因转录水平 • 在所有炎症性疾病中,这些前炎症性转
录因子被活化,在扩大和维持这些炎症性进 程起着重要得作用
糖皮质激素得作用机制
• 1、基因途径
,在使用达数周及数月内出现。
• 地塞米松较泼尼松、泼尼松龙更易发生肌病。
• 停药或减量后3~4周,患者症状会有好转。
骨质疏松
• 机制: • 1、抑制成骨细胞增生,促进其凋亡,从而抑
制新骨得形成; • 2、抑制成骨细胞胶原Ⅰ基因得表达,促进胶
原酶3得表达以分解胶原Ⅰ 和Ⅱ,导致骨基 质减少: • 3、促进破骨细胞分化并靠近骨表面; • 4、减少肠道钙吸收,促进肾脏钙排泄。
• 克拉霉素与红霉素
• 抗真菌药(咪唑、伊曲康唑、 氟康唑、酮康唑、咪康唑) • 环孢素A • 雌激素与孕激素
影响机制 酶),可抑使制甲C泼YP尼3A龙4, (得细A胞U色C(素药P物45浓0得度同-时工 间曲线下面积)上升150%,但仅使泼尼 松龙清除率略有下降 降约抑40制%C~6Y5P%3A,4但,使对甲泼泼尼尼松龙龙清影除响率不下大 上升抑13制5%CY~P303A04%,可,但使对甲泼泼尼尼松龙龙得影AU响C不 大
• 2、非基因途径
基因途径
• 与胞浆内得GR(糖皮质激素受体)或MR(盐皮质激 素受体)结合才能起作用。
• 过程: a 糖皮质激素被动弥散进入细胞; b 与GRα结合后,使其脱离HSP(热休克蛋白)而成 为激活状态; c 糖皮质激素- GRα复合物迅速进入细胞核,与染 色体上得糖皮质激素反应原件结合,启动或抑制其 下游得基因表达,从而发挥生物效应。
糖皮质激素的合理使用 PPT
与某些药物合用，改变血药浓度；与排钾利尿药合 用，可以造成过度失钾；和非甾体类消炎药物合用
时，消化道出血和溃疡的发生率高
相互 作用
• 氢化可的松针中含有50%乙醇，与头孢菌素类药物合用会 出现双硫仑样反应，特别是头孢哌酮尤为常见
• 氢化可的松针是以酒精为溶媒，酒精进入身体后竞争性抑 制乙醛脱氢酶活性，诱发双硫仑样反应
慎重使用糖皮质激素
库欣综合征、动脉粥样硬化、肠道疾病或慢性营养不良的患者 及近期手术后的患者慎用。
急性心力衰竭、糖尿病、有精神病倾向、青光眼、高脂蛋白血症、 高血压、重症肌无力、严重骨质疏松、消化性溃疡病、妊娠及哺乳 期妇女应慎用，感染性疾患必须与有效的抗生素合用，病毒性感染 患者慎用；儿童也应慎用。
糖皮质激素使用注意事项
过敏
防止交叉过敏，对某一种糖皮质激素类药物过敏 者也可能对其他糖皮质激素过敏
低钠高钾高蛋白饮食；补充钙剂和维生素D；加服预 防消化性溃疡及出血等药物；如有感染应同时应用 抗生素以防感染扩散及加重。
预防 ADR
药物 选择
根据不同糖皮质激素的药代动力学特性和疾病具体 情况合理选择糖皮质激素的品种和剂型
糖皮质激素过多时，出现类固醇性糖尿病； 糖皮质激素缺乏时则发生低血糖。
糖皮质激素的生理作用——脂肪代谢
• 糖皮质激素直接或通过增强儿茶酚胺和生离脂肪酸并进入血中产 生作用
• 因其升高血糖的作用，刺激胰岛素分泌，促进脂肪合成， 使身体内总的脂肪量增多
超生理剂量的糖皮质激素可改变身体脂肪的分布，形成 满月脸和向心性肥胖。
慢性运动系统损伤 肌腱末端病、腱鞘炎
预防治疗某些炎性反应后遗症
组织粘连、瘢痕挛缩等
糖皮质激素的作用
副作用
HPA轴–糖皮质激素受体–NLRP3炎性小体与抑郁症关系的研究
HPA轴–糖皮质激素受体–NLRP3炎性小体与抑郁症关系的研究作者：陆露何伟明陈理来源：《中国现代医生》2022年第29期抑郁症又称抑郁障礙，以情绪低落、思维迟缓、意志活动减退、认知功能减退为主要特征，病情严重者可出现罪恶感甚至自杀倾向，为患者家庭及社会带来沉重负担。
抑郁症的临床诊断主要基于患者的心理与生理变化，没有实验室检查依据。
下丘脑–垂体–肾上腺（hypothalamic–pituitary–adrenal，HPA）轴假说、免疫炎性反应假说、单胺类假说、神经营养因子等是目前关于抑郁症发病机制的主要认识[1]。
随着对脑–内分泌–免疫研究逐渐深入，神经内分泌和神经免疫反应在抑郁症发病中的影响越来越受到关注。
本综述回顾了抑郁症HPA 轴、糖皮质激素受体、NLRP3炎性小体相关免疫方面的研究进展，提出糖皮质激素受体在两种机制之间及与抑郁症发病之间的联系。
1 HPA轴亢进与抑郁症发生HPA轴是维持内环境稳态、调节应激应答的重要内分泌轴，调控多种肽及激素的产生与释放，在抑郁症的发生发展中起着重要作用。
生理状态下，大脑皮质传递信号至下丘脑室旁核，释放促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin–releasing hormone，CRH），刺激垂体前叶，分泌促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）。
ACTH刺激肾上腺皮质分泌糖皮质激素（人类以皮质醇为主，动物以皮质酮为主）、盐皮质激素。
二者分别与相应受体结合，负反馈调节下丘脑和垂体，限制CRH和ACTH合成，维护内稳态平衡。
在抑郁症发生机制中，HPA轴过度活跃占主导地位。
HPA轴亢进，血浆ACTH与皮质醇（cortisol，CORT）增多，两者长期处于异常高水平。
朱海兵等[2]研究发现，血浆ACTH、CORT水平持续增高可导致机体对CRH反应减退、昼夜分泌节律紊乱。
长期ACTH、CORT 高水平会损害大脑颞叶及海马结构和功能，导致锥形细胞层神经元萎缩和再生功能障碍，造成颞叶萎缩、海马缺损，进而表现出抑郁症状，如记忆力差、情绪低落、意欲低下等。
药理学-肾上腺皮质激素类药物
03
盐皮质激素类药物
结构特点与理化性质
结构特点
盐皮质激素类药物是一类具有相似化学结构的甾体化合物， 其核心结构为环戊烷多氢菲。它们与糖皮质激素在结构上的 主要区别在于C17位上的侧链不同。
理化性质
盐皮质激素类药物多为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微 苦。易溶于乙醇、丙酮等有机溶剂，几乎不溶于水。其熔点较 高，多在200℃以上，且较稳定，不易被氧化。
02
糖皮质激素类药物
结构特点与理化性质
基本结构
糖皮质激素类药物的基本结构为 21个碳原子的甾体母核，具有三 个六元环和一个五元环。
理化性质
这类药物多为结晶性粉末，熔点 较高，不溶于水，易溶于有机溶 剂。
药理作用及机制
抗炎作用
通过抑制炎症因子的产生和释 放，减轻炎症反应。
免疫抑制作用
通过抑制免疫细胞的增殖和分 化，减少免疫因子的产生，从 而抑制免疫反应。
基因的表达产物，盐皮质激素可以调节肾脏、肠道等器官对水盐代谢的调控，从而维持内环境的稳定。
临床应用与不良反应
要点一
临床应用
盐皮质激素类药物主要用于治疗原发性醛固酮增多症、肾 上腺皮质功能减退症等疾病。它们可以纠正水盐代谢紊乱 ，改善患者的症状和生活质量。此外，在某些特殊情况下 ，如严重感染、创伤等应激状态下，盐皮质激素也可以作 为辅助治疗药物使用。
与蛋白质同化激素合用，可增 加水肿的发生率，使痤疮加重 。
与制酸药合用，可减少强的松 或地塞米松的吸收。
常见配伍禁忌及注意事项
02
01
03
与抗胆碱能药（如阿托品）长期合用，可致眼压增高 。
三环类抗抑郁药可使皮质类固醇引起的精神症状加重 。
与降糖药如胰岛素合用时，因可使糖尿病患者血糖升 高，应适当调整降糖药剂量。
肾上腺皮质激素类药物1(药理讨论课)
注意：糖皮质激素的生理效应与药 理作用不同！
二、糖皮质激素的临床应用
1.替代疗法
急慢性肾上腺皮质功能减退症（包括肾上腺危象）、垂体功能减退 症及肾上腺次全切除术后
2.严重感染及炎症
如：中毒性菌痢、暴发性流脑、中毒性肺炎、重症伤寒、败血症等 对严重感染治疗应遵循的用药原则： ① 与足量有效抗生素合用 ② 早期应用、足量、短疗程 ③ 病毒、真菌性感染一般不用 防止某些炎症后遗症 ，减少炎性渗出,防止组织过度破坏,抑制粘连 及瘢痕形成
抗炎机制：
基本机制为基因效应：GCS与糖皮质激素受体（GR）相结合，影响了参与炎症的基因转录而抑制炎症过 程的某些环节，如对细胞因子、炎症介质及一氧化氮合酶等的影响等。
GR— Hsp90（胞浆、无活性）
GCs ↘
↘Hsp90 （可重新利用） GCs—GR （活化型）进入胞核 －－－－ －－－－－－－－－－－－－－－－ 与靶基因启动子（promoter）序列 的糖皮质激素反应成分（GRE） 结合， 或与负性糖皮质激素 反应成分（nGRE，-GRE）结合。 mRNA 转录↑或↓ ↓ 影响介质蛋白合成 （细胞因子，炎症介质及一氧化氮合酶）
（2）抑制炎性介质的产生及释放
白三烯（ LT）：有强大的白细胞趋化作用，增加血管通透性 前列腺素（PG）：引起红、肿、热、痛等炎症反应 缓激肽（BK）:引起血管舒张和致痛
GCs ↓ 抑制 膜磷脂 脂皮素1↑ →→ PLA2 ↓ （炎症抑制蛋白） 花生四烯酸
LT↓ PG↓ （趋化作用） （扩血管）
GCs 诱导血管紧张素转化酶(ACE)上调 缓激肽 降解 (血管舒张，致痛)
肾上腺皮质激素类药物
谭期友 李瑞婷 石丽莎 王小惠 罗琼
糖皮质激素作用机制及临床应用概述
糖皮质激素作用机制及临床应用概述
第2页
肾上腺皮质激素起源
• 天然肾上腺皮质激素(adrenocortical hormones) 肾上腺皮质细胞利用血中胆固醇合成C21甾体 属于类固醇激素(甾体激素)
• 作为药品,人工合成肾上腺皮质激素,分为两类:
与天然结构类似化合物
对天然产物进行改构化合物
糖皮质激素作用机制及临床应用概述
糖皮质激素作用机制及临床应用概述
第6页
人工合成肾上腺糖皮质激素特点
与血浆皮质激素结合球 蛋白(CBG)结合较少, 游离部分多；
在血浆和组织中半衰期 较长, 作用较持久；
生物活性较天然肾上腺 糖皮质激素强, 增强了抗 炎或免疫抑制作用, 减轻 了水、钠潴留等不良反 应。
糖皮质激素作用机制及临床应用概述
风湿热、风湿性心肌炎、风湿性关节炎、特发性肺间质纤维化、本身免疫性肝 病、炎性肠病等疾病 • 过敏性疾病
急性荨麻疹、血管性水肿、过敏性鼻炎/枯草热、花粉症、血清病、支气管哮 喘、外源性变应性肺泡炎以及过敏性休克等
糖皮质激素作用机制及临床应用概述
第20页
肾上腺糖皮质激素类药品适应证
器官移植 异体器官移植后免疫排斥反应预防及治疗 异基因造血干细胞移植后移植物抗宿主病预防及治疗 严重感染或炎性反应 严重细菌性疾病如中毒性细菌性痢疾、暴发型流行性脑脊髓膜炎、重型肺炎等, 在 有效抗生素治疗同时, 进行辅助治疗 病毒性疾病如急性重型肝炎、人禽流感等 重度慢性阻塞性肺疾病急性加重、严重急性呼吸综合征(SARS), 作为辅助治疗 感染性疾病在使用肾上腺糖皮质激素类药品治疗时, 都要注意严格掌握适应证
糖皮质激素抗炎作用分子机理
当前研究认为:糖皮质激素抗炎作用分子机理有两条路径:
皮质激素的作用机制 (1)
中日友好医院吴东海写在课前的话糖皮质激素进入细胞后，与胞质特异受体结合，受体激活，发生变构，暴露出一个DNA结合域。
类固醇—受体复合物形成二聚体，然后进入胞核，结合到DNA的类固醇反应元件上。
效应可以是阻遏或诱导特殊基因转录。
一、糖皮质激素的概述1935年首先分离出天然的可的松，1944年合成可的松并应用于临床，1948年Hench首次用它治疗RA并获得神奇效果，并因此而获1950年Nobel奖。
此后多种合成糖皮质激素相继面市，其中有些具有很强的抗炎和免疫抑制作用，因此激起人们很大的热情。
但随着各种副作用的出现，它的应用大大减低。
近一二十年来，人们发现它对类风湿关节炎的治疗有帮助。
尽管它在临床应用已半个多世纪，关于它的风险和效益争论一直持续不断。
如下图所示，左侧的是一个肾脏，上面有肾上腺。
肾上腺剖开以后，从外向内有被膜、皮质、髓质。
如果把肾上腺做成切片，上面是被膜，中间是肾上腺皮质，最下面是肾上腺髓质。
肾上腺皮质又分成球状带、束状带和网状带。
球状带分泌盐皮质激素，主要代表为醛固酮。
束状带分泌糖皮质激素，主要代表为可的松和氢化可的松。
网状带分泌大量的弱雄激素和极少量的雌激素，髓质分泌肾上腺素和去甲肾上腺素。
二、糖皮质激素的结构如下图，左图是糖皮质激素的基本结构图。
糖皮质激素的C17上有-OH，C11上有=O或-OH。
（一）改构后增强糖皮质激素的抗炎作用改构后增强糖皮质激素的抗炎作用，如图中所示C1和C2为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱。
如下右图所示C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱。
（二）糖皮质激素的基本结构及变异C11位羟基化后才具有抗炎作用；若为酮基则需在肝脏内转化；肝功能不全时则不能转化，无需经肝脏转化直接起效。
C1=C2双键结构使糖皮质激素作用加强，盐皮质激素作用减弱，加强抗炎活性。
C6甲基化：亲脂性增高，快速到达作用靶位，增强组织渗透，靶器官浓度高，可以迅速起效、增加抗炎活性。
脑内核受体—盐皮质激素受体
GR介导的两种反馈模式使下HPA轴的活动处于适当水平，使GC的作用维持在生理水平以满足机体发育和功能的需要
醛固酮对MR特异性结合，可能是通过以下两个机制实现的:(1)尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）依赖的11β-HSDⅡ[2]对皮质醇和皮质酮的转化，使其转化产物不能和MR结合[4];(2)MR在基因转录和转录后水平通过磷酸化酶、蛋白激酶、G蛋白相关的细胞外膜受体信号途径等一系列复杂的机制，实现对醛固酮和糖皮质激素的直接识别，从而完成MR与醛固酮的特异性结合
Calv0和Volosin (2001)认为MR 和GR涉及GCs对束缚应激所致的焦虑反应的长期调节，两受体又以各自独立的方式对GCs进行调节[10]Meyer等(2001)发现，与非应激组相比，心理社会性应激4周后的雄性树海马CA1、CA3、DG的GRmRNA均下调；海马前部MR mRNA明显下调，但海马后部CA1、CA3、DGMR mRNA表达增加，提示MRmRNA在海马不同部位具有不同的调节作用[11]
大鼠海马内MRαmRNA高度表达于CA2区及齿状回，MRβ、MRγ的mRNA则均匀分布于海马的锥体细胞层
（二）脑中MR的形成过程
MR的表达则较局限，并与GR在个体发育中产生的时间不一致
GR的产生是一个渐进的发育变化，直到生后15一30天才取得相当于成年的密度，而MRmRNA的表达在胚胎15.5天时才开始出现
但是，由于上述研究采用的应激模型具有躯体性应激的成分或社会心理性应激本身的局限性，故先前的研究方法与结论很可能存在缺陷
由上所述可知，应激使脑内MR在数量上和敏感程度上发生了改变
长期的应激源刺激下最终导致海马发生器质性改变以及影响其它激素受体敏感性和功能
三．MR的改变影响中枢神经系统
糖皮质激素的基本作用机制
《指导原则》)
2 按作用时间分类
《指导原则》)
短效药物：氢化可的松和可的松， 作用时间多在8 ～ 12 小时;
中效药物：泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙， 作用时间多在12 ～ 36 小时;
长效药物：地塞米松、倍他米松， 作用时间多在36 ～ 54 小时。
（三）各品种间的比较
糖皮质激素无活性 肝脏内代谢
2 糖皮质激素的令人担忧之处
1.医源性库欣综合征，类固醇性糖尿病，股骨头无菌性坏死等 2.诱发或加重细菌、病毒和真菌等各种感染等。 3.诱发或加剧胃十二指肠溃疡，甚至造成消化道大出血或穿孔等 4.诱发或加剧高血压、充血性心力衰竭和动脉粥样硬化等。 5.诱发或加剧高脂血症，尤其是高甘油三酯血症等。 6 诱发或加剧.肌无力、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等。 7 诱发或加剧.激素性青光眼、激素性白内障等。 8.精神症状如焦虑、兴奋，严重时可诱发精神失常、癫痫发作等 9.儿童长期应用影响生长发育等。
糖皮质激素的基本作用机制
如何用好糖皮质激素这把双刃剑
河南科技大学第一附属医院
消化内科教授 金 建 军
1 糖皮质激素的功劳
• 1935年 分离出天然糖皮质激素---可的松 • 1944年 合成糖皮质激素用于临床 • 1948年 Phillip Hench（美国风湿病学家）将可的松（当
时叫做化合物 E）第一次用于治疗一名29岁有4 年病史的活动性类风湿关节炎的女性患者获得 非常好的疗效 • 1949年 Hench首次发表了糖皮质激素治疗的病案报道， 并于1950年与其他研究者一起共同获得了生理 学和医学诺贝尔奖 • 1950年后，通过对天然皮质激素的化学修饰，产生了各 种不同的合成糖皮质激素用于临床
可的松C11位羟化 糖皮质激素有活性
非类固醇盐皮质激素受体拮抗剂在糖尿病肾病中的研究进展
非类固醇盐皮质激素受体拮抗剂在糖尿病肾病中的研究进展孙玉根，孙爱丽山东大学第二医院内分泌科，山东济南250033[摘要]糖尿病肾病是糖尿病的重要微血管并发症之一，研究显示盐皮质激素受体在糖尿病肾病的发展中起到重要作用，然而，因高钾血症、男性乳腺发育等不良反应，传统盐皮质激素受体拮抗剂的临床应用受限，近年来非类固醇盐皮质激素受体拮抗剂作为新型糖尿病肾病治疗药物受到关注。
本综述介绍了盐皮质激素受体参与糖尿病肾病的病理生理学机制，并简要概述了非类固醇盐皮质激素受体拮抗剂相关临床研究进展。
[关键词] 非类固醇盐皮质激素受体拮抗剂；2型糖尿病；糖尿病肾脏病[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2023）10（b）-0185-05 Progress of Non-steroidal Mineralocorticoid Receptor Antagonists in Dia⁃betic NephropathySUN Yugen, SUN AiliDepartment of Endocrinology, Shandong University Second Hospital, Jinan, Shandong Province, 250033 China [Abstract] Diabetic nephropathy is one of the important microvascular complications of diabetes mellitus, and studies have shown that the mineralocorticoid receptor plays an important role in the development of diabetic nephropathy. However, the clinical application of traditional mineralocorticoid receptor antagonists is limited due to adverse effects such as hyperkalemia and male breast development. Non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonists have re⁃ceived attention as novel therapeutic agents for diabetic nephropathy in recent years. This review describes the patho⁃physiological mechanisms of mineralocorticoid receptor involvement in diabetic nephropathy and briefly summarizes the progress of clinical studies related to non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonists.[Key words] Non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonists; Type 2 diabetes mellitus; Diabetic nephropathy糖尿病肾病（diabetic kidney disease, DKD）是糖尿病的重要微血管并发症之一，其进展可显著增加心脑血管疾病的发生及死亡风险。
糖皮质激素对肾上腺皮质的抑制作用研究进展
ＤＯＩ：１０．７６８３／ｘｘｙｘｙｘｂ．２０２１．０１．０２１收稿日期：２０２０－０８－２３基金项目：河南省医学科技攻关计划（联合共建）项目（编号：ＬＨＧＪ２０１９０４４３）。
作者简介：王晓月（１９９２－），女，河南开封人，硕士研究生在读，研究方向：小儿肾脏病。
通信作者：韩子明（１９６４－），男，河南新乡人，博士，教授，硕士研究生导师，研究方向：小儿肾脏病基础与临床研究；Ｅ ｍａｉｌ：ｈａｎｚｉ ｍｉｎｇ１９６４＠１２６．ｃｏｍ欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁氉氉氉氉。
本文引用：王晓月，韩子明，张芳敏，等．糖皮质激素对肾上腺皮质的抑制作用研究进展［Ｊ］．新乡医学院学报，２０２１，３８（１）：９７ １００，封三．ＤＯＩ：１０．７６８３／ｘｘｙｘｙｘｂ．２０２１．０１．０２１．【综述】糖皮质激素对肾上腺皮质的抑制作用研究进展王晓月，韩子明，张芳敏，韩玫瑰，黄 倩（新乡医学院第一附属医院儿科，河南 卫辉 ４５３１００）摘要： 糖皮质激素（ＧＣ）具有广泛的生理和药理学作用，临床上主要用于治疗各种炎症和免疫性疾病。
但ＧＣ治疗具有一些不良反应，任何给药形式均具有诱发肾上腺皮质功能不全的风险，其诱导肾上腺皮质功能不全的机制与负反馈介导的下丘脑 垂体 肾上腺轴抑制、直接抑制内源性皮质醇的合成和分泌有关。
目前研究认为，可通过检测血清皮质醇预测肾上腺皮质功能不全，但国内外关于应用ＧＣ治疗过程中出现肾上腺皮质抑制时间的观点尚不统一。
本文就ＧＣ应用对肾上腺皮质的抑制作用机制及早期测定血清皮质醇以预测肾上腺皮质功能不全出现时间等方面的研究进展加以综述。
关键词： 糖皮质激素；皮质醇；促肾上腺皮质激素；肾上腺皮质功能不全中图分类号：Ｒ５８６ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００４ ７２３９（２０２１）０１ ００９７ ０５ 糖皮质激素（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ，ＧＣ）是肾上腺皮质合成的类固醇激素，其合成受下丘脑 垂体 肾上腺（ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ ｐｉｔｕｉｔａｒｙ ａｄｒｅｎａｌ，ＨＰＡ）轴的调节，对机体的代谢、炎症、免疫抑制、生长发育等过程起着重要作用［１］。
糖皮质激素的药物相互作用
糖皮质激素的药物相互作用糖皮质激素的药物是由肾上腺皮质分泌的一类甾体激素，那么糖皮质激素的药物相互作用是什么呢?下面是店铺为你整理的糖皮质激素的药物相互作用的相关内容，希望对你有用!糖皮质激素的药物相互作用⒈ 非甾体消炎镇痛药可加强糖皮质激素的致溃疡作用。
⒉ 可增强对乙酰氨基酚的肝毒性。
⒊ 氨鲁米特(aminoglutethimide)能抑制肾上腺皮质功能，加速地塞米松的代谢，使其半哀期缩短2倍。
⒋ 与两性霉素B或碳酸酐酶抑制剂合用时，可加重低钾血症，应注意血钾和心脏功能变化.长期与碳酸酐酶抑制剂合用，易发生低血钙和骨质疏松。
⒌ 与蛋白质同化激素合用，可增加水肿的发生率，使痤疮加重。
⒍ 与制酸药合用，可减少强的松或地塞米松的吸收。
⒎ 与抗胆碱能药(如阿托品)长期合用，可致眼压增高。
⒏ 三环类抗抑郁药可使糖皮质激素引起的精神症状加重。
⒐ 与降糖药如胰岛素合用时，因可使糖尿病患者血糖升高，应适当调整降糖药剂量。
⒑ 甲状腺激素可使糖皮质激素的代谢清除率增加，故甲状腺激素或抗甲状腺药与糖皮质激素合用时，应适当调整后者的剂量。
⒒ 与避孕药或雌激素制剂合用，可加强糖皮质激素的治疗作用和不良反应。
⒓ 与强心苷合用，可增加洋地黄毒性及心律紊乱的发生。
⒔ 与排钾利尿药合用，可致严重低血钾，并由于水钠潴留而减弱利尿药的排钠利尿作用。
⒕ 与麻黄碱合用，可增强糖皮质激素的代谢清除。
⒖ 与免疫抑制剂合用，可增加感染的危险性，并可能诱发淋巴瘤或其他淋巴细胞增生性疾病。
￣⒗ 糖皮质激素，尤其是强的松龙可增加异烟肼在肝脏代谢和排泄，降低异烟肼的血药浓度和疗效。
⒘ 糖皮质激素可促进美西律在体内代谢，降低血药浓度。
⒙ 与水杨酸盐合用，可减少血浆水杨酸盐的浓度。
⒚ 与生长激素合用，可抑制后者的促生长作用。
糖皮质激素的药物疗效从科学的角度上讲，任何呼吸疾病药物都有针对性，不可能会针对所有病因。
建议不要盲目求医用药、一定要去专业的医院检查、再一个是病因及分型不明确。
糖皮质激素受体及其反应元件-ggtaca-tgttct-中文
《生命的化学》1997 年 17 卷 4 期
— 15 —
图 2 P 盒内氨基酸残基与激素反应元件结合的 特异性
GR DBD P 盒中的第二个氨基酸残基是 Ser2440, 在 ER DBD 为 G ly。将 GR DBD 的 Ser2440 突变为 G ly2440 是突变体与 ER E 结 合的必需条件, 同时, 该突变体与其它多种激 素反应元件结合的亲和力亦明显提高, 提示 Ser2440 是通过降低 GR 与其他反应元件的 亲和力这一机制而提高 GR 与 GR E 结合的 特异性的。 用 EGA 突变体进一步表明, 将 Ser2440 突变为不含羟基的A la2440 后, 则该 突变体能与 ER E 结合, 说明 Ser2440 的羟基 对 GR 与 GR E 的特异结合是极其重要的, 这 可能是由于 Ser2440 的羟基可以和 A rg2470 形成氢键, 进而使 GR DBD 的结构发生改 变, 结果使 GR 更易于和 GR E 特异地结合 (图 2)。
受体 DBD 的结构改变不仅与临床上许 多受体病有关, 而且可能还决定了不同人群 中的多态性。就受体病而言, 许多甾体激素抵 抗症是由于受体DBD 突变造成的, 如在发病 率较高的睾丸女性化病人中, 较常见的雄激 素受体突变是 P 盒的 V a l2433 突变为 Phe2 433。 由于 V a l2433 对 GR 与 GR E 的特异结 合非常重要, 推测雄激素受体的这一突变严 重影响了受体与雄激素反应元件的特异结 合, 从而使受体失去 DNA 结合活性, 并表现 为睾丸女性化。另有报道, 在两个男性乳癌患 者中亦发现有雄激素受体的 DBD 突变, 即 A rg2469 突变为 G lu2469, 这两个患者均表现 为 雄激素部分抵抗症[ 6 ]。由于男性乳癌患者
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
脑内糖皮质激素受体与盐皮质激素受体可能相互作用的讨论（林娜1 石玉秀2）（88期七年制二班1 组胚教研室2）[摘要]：糖皮质激素受体（GR）与盐皮质激素受体（MR）在脑内边缘结构大量共存。
为了讨论他们之间可能的相互作用，本文综述了相关的脑内MR,GR生理特性的研究进展，透视了他们在亚核水平上的存在特点与意义，并从多个角度探索他们之间的密切联系。
[ABSTRACT] Glucocorticoid receptor (MR) and mineralocorticoid receptor (GR) are highly colocalized in the limb structure of the brain. To explain their potential mutual interaction ,this article reviewed the progress on related physiologic character of MR and GR in brain , looked into their existing character and significance at the subnuclear level ,and explored their closely relationship from many aspects.MR、GR是配体依赖的转录因子，激活后调节基因转录，产生生物学作用，可影响体重、记忆、认知、情绪、应激反应等。
它们在脑内与共同的配体（考的松——人，皮质酮CORT ——鼠）相结合，并在脑内一些区域大量共存。
为了探讨它们之间可能存在着的某些相互作用，本文系统的综述了关于MR、GR的生理特性、微观存在特点和他们的密切联系的研究进展，并分析了它们之间可能相互作用的方式。
一 MR、GR的生理特性1．1 MR、GR分布GR广泛分布于脑内各组织，而MR分布较受限（1.2）。
在某些组织内，二者大量共存，如海马的CH1、CH2锥体神经元，齿状回的粒细胞，还有室旁核（PVN）的parvocellular 区（3），另外，在杏仁核、中额叶皮质也有共存分布。
与GR相比，MR更多的分布于胞浆，但在不同的区域，他们的胞浆、核分布比例不同。
CORT可以诱导MR、GR的快速核聚集，但在不同配体浓度和不同细胞类型下，CORT诱导的MR、GR核聚集时程不同。
（4）1．2 MR、GR半衰期对肾上腺切除（ADX）的大鼠给予CORT，可引起整个细胞内MR蛋白在45分内明显下降，说明，配体可以诱导MR的快速降解。
（5）在海马，MRmRNA的水平是GRmRNA的5倍以上，（6）而GR的浓度却是MR的2－3倍。
（7.8）说明，在CORT存在时，MR的半衰期较GR短。
1．3 配体亲和性MR与CORT具有高亲和性，80％MR均被结合，因此MR的数目是MR作用的限速因子。
而GR与CORT的亲和性较低，GR的结合特性主要取决于CORT的浓度。
（9）因此，只要循环系统中有很低浓度的CORT，MR就可被活化，它与应激系统的激发和兴奋性有关；而GR的活化需要高浓度的CORT，而且，它易于从活化状态恢复，并存储刺激信息，以准备下一次的应激。
（而MR、GR高度共存的CA1神经元对糖皮质激素的各种浓度均很敏感。
1．4 与下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）的关系循环考的松或CORT的浓度，受HPA轴的调节。
下丘脑释放CRH引起垂体ACTH释放增加，并导致糖皮质激素的浓度在血液中升高。
而脑内MR、GR则作为中枢神经系统的感受器，反馈循环糖皮质激素的浓度，调节HPA轴的活性。
二 MR、GR亚核水平上的存在特点2．１关于MR、GR二聚体有实验发现，地塞米松和少量的CORT可以抑制大鼠促肾上腺皮质激素（ACTH）的浓度，但二者单独存在时，却没有这种效应。
地塞米松只作用于GR，低浓度的CORT只作用MR，由上可知，单独GR或MR的激活，不能抑制ACTH的浓度，只有二者同时激活，协同作用，才能产生（10）负反馈效应。
这说明MR、GR关系很密切。
近来对海马CA1神经元的研究发现，MR、GR在核内聚集成约1000个簇。
有的簇只含MR，有的簇只含GR，但大多数簇由MR、GR共同组成（11）。
Trapp.T.等人通过对比各簇转录激活和与DNA结合等特性，论证了GR－MR二聚体复合物的存在。
并且，他认为，GR－MR二聚体复合物的形成，引起了它与DNA结合度的增加和结合动力学的改变（12）2．2 时间、空间、配体浓度对GR－MR二聚体的影响NiShi M等研究发现，在培养的海马神经元和COS－1细胞核内，存在GR－ME二聚体，但在胞浆内，却不形成二聚体，而且，即使在配体处理后，也不以二聚体的形式转运入核，即胞浆内无二聚体存在。
另外GR－MR二聚体的含量在10-6M CORT下高于10-9M CORT，并在CORT处理60min后达到峰值。
（13）2．3 临床应用临床上，长期皮质类固醇的应用，会引起诸如满月脸、糖尿病、情绪与认知变化等负作用。
若MR－GR二聚体对靶基因的亲和性高于MR、GR单聚体，那么药物诱导的特定MR－GR二聚体的激活，或许就会减少副作用而更有针对性的给予治疗。
三ＧR、MR在生理、病理等方面的密切联系３．１介导细胞存活Hassan(14)等人发现至少6个月大的大鼠，给予大剂量的地塞米松时，富于MR－GR的齿状回的apoptotic cell丢失，而给予大剂量的CORT却无这样的反应。
并且，用CORT预处理过的小鼠，在给予地塞米松时，也没有这种副作用，说明CORT激活了MR和GR，预先形成了二聚体，从而产生基因调节，介导了细胞的存活，因此反应不同于只激活GR产生的调节作用。
临床应用也很显然，在GR配体类药物的应用与选择中，要权衡和考虑可能引起神经元细胞丢失的潜在危险，能同时激活MR、GR的药物，显然要优于GR特异性的药物（如地塞米松）了。
3．２调节记忆有实验在分别只激活MR、只激活GR和同时激活MR、GR的情况下，对9位Addison 病患者测量工作记忆和陈述的短暂语义记忆，发现同时激活两种受体情况下的各种记忆、能力测试均明显好于只激活一种受体的情况。
[15]这说明二者同时平衡激活后，很有可能形成二聚体，从而形成对记忆的适宜调节。
3．3 调节体重在海马神经元内，同时存在的高亲和力的MR和低亲和力的GR可以决定平衡状态，[16,17]例如周围皮质－海马－下丘脑－垂体－肾上腺系统（LHPA）的调定点，从而决定体重调节的调定点，而控制食物摄入和能量分配。
有研究通过鼻内注入黑皮质激素和胰岛素抑素从而对该脑区进行调节，进而达到了减轻体重和多余脂肪的目的[18]。
在这个体重调节的过程中，MR、GR密切配合是必然，但二者之间是否发生了某些相互作用，如何相互作用，还不得而知。
3．4 应激与认知PTSD是指强烈创伤性刺激引起的认知障碍、抑郁、焦虑、创伤性情形的非自主重复脑内再现等症状。
最近发现，PTSD患者的海马萎缩，而杏仁核的突触大量生长。
这与糖皮质激素可以调节突触的可塑性【？】和浓度异常时可以引起神经元变性[14]的特点是一致的。
那么，这种效应是如何界导的呢？显然，离不开MR与GR。
长期的高水平CORT，引起GR 结合性下降，负反馈作用降低，而MR系统则呈高活性状态[19]，导致MR、GR的激活失恒，而海马和杏仁核正是脑内MR、GR高度共存区,因此引起了此区的病态改变。
3．5影响血清素系统生理状态下，MR抑制血清素（5－HT）1A受体的相关反应活性[20]：5－HT1A受体下调，并且细胞对5－HT1A受体激活反应也减弱。
应激时CORT浓度瞬间上调，引起GR、MR同时激活，MR对血清素（5－HT）1A受体的相关反应活性的抑制作用减弱，细胞对5－HT1A受体激活反应增强，5－HT自我抑制减弱，并伴随压力诱导的5－HT的释放。
在长期压力的病理状态下[21]，CORT浓度持续偏高时，MR、GR激活呈失恒状态，MR对血清素（5－HT）1A受体的相关反应活性发挥抑制作用，5－HT反应下降，但5－HT1A受体表达却不改变，有人认为[22]这可能与5－HT翻译后修饰或5－HT1A受体信号转导途径的改变有关，而这是否与MR、GR二聚体有关也不得而知。
3．6 其它对小鼠乳腺发育的研究发现，GR缺失时，MR在某些阶段，一定程度上可以弥补GR 的功能[23]。
机制不清，但MR、GR关系之密切可见一斑。
四 GR、MR间发生相互作用、产生生理信号的可能方式的讨论4．1 改变靶基因定位MR、GR形成杂合二聚体复合物后，可能改变了原来的基因结合特性，与新的靶基因结合，表达出其它的蛋白，从而传递信号信息，产生一系列的生理调节作用。
4．2 与DNA结合特性的改变MR、GR相互结合形成二聚体后，二者互相影响，从而使与DNA结合的区域发生构象改变，结合特性随之可能发生变化，例如：结合度增加，亲和性增强，结合速率变快等，从而传递一定的生理病理信号。
4．3配体结合特性的改变MR、GR的配体结合特性前已讨论，二者感受不同的考的松（人）或CORT（鼠）浓度。
当二者同时激活形成二聚体后，与配体的亲和力可能发生变化，从而对皮质类固醇类激素浓度的敏感性发生影响，而产生生理影响。
4．4 对MR、GR的影响MR－GR二聚体复合物，可能起到MR、GR拮抗剂的作用，竞争与MR、GR配体的结合，从而影响它们原来的生理调节功能或活性，而传递出一定的生理信号。
例如，病理条件下，循环糖皮质激素持续高水平，GR与配体结合性下降，负反馈调节作用受抑制，就可能与GR高水平激活，形成较多的MR－GR二聚体而对GR发生拮抗有关。
4．5通过其它调节因子、蛋白等介质Obradovic D等人认为，引起MR、GR功能差异的一个可能原因为，他们的调节因子或受体反应因子不同，并且他们发现，DAXX、FLASH调节MR、GR的转录活性，而FAF－1只选择性协同激活MR[24]。
若他们的假说成立的话，那么，MR、GR间的相互作用，也有可能通过这些调节因子或其他蛋白等界导。
4．6其它五展望脑内MR、GR间相互作用的具体分子机制还在探索中，其临床意义是不言而喻的。
最近，高纯度的MR、GR抗体的获得，为进一步开展研究提供了良好的手段。
另外，需要注意的是，M.Mar Sanchez等人发现，短尾猴脑内GRmRNA、MRmRNA的分布与大鼠并不相同[25]，那么由鼠脑来推断人脑的正确性还有待考察。
参考文献1Funder JW, Sheppard K 1987 Adrenocorticosteroids and the brain. Annu Rev Physiol 49:397–4112Morimoto M, Morita N, Ozawa H, Yokoyama K, Kawata M 1996 Distribution of glucocorticoid receptor immunoreactivity and mRNA in the rat brain: an immunocytochemical and in situ hybridization study.Neurosci Res 26:235–2693Han Fang . Ozawa, H .,Matsuda,K., Nishi, M etal Colocalization of mineralocorticoid receptor and glucocorticoid receptor in the hippocampus and hypothalamus. Neuroscience. Research 51-4;371-381,20054Nishi,M.,Ogawa,H.,etal Dynamic changes in subcellular localization of mineralocorticoid receptor in living cells: in comparison with glucocorticoid receptor using dual-color labeling with green fluorescent protein spectral variants. Mol Endocrinol 15,1077-10925Kalman, B.A. ,Spencer, R.L.,Rapid corticosteroid-dependent regulation of mineralocorticoid receptor protein expression in rat brain . Endocrinolgy 2002 143,4184-41956Herman JP. Regulation of adrenocorticosteroid receptor mRNA expression in the central nervous system .Cell Mol Neurobiol 1993. 13:349-3727Reul J.de Kloet E 1984 Two recptor systems for corticosterone in rat brain : microdistribution and differential occupation Endocrinology 117:2505-25118Spencer RL, Young EA. etal Adrenal Steroid typeⅠand type Ⅱreceptor bingding ：in vivo receptor number .occupancy and activition with varying level of steroid. Brain Res 514 : 34-48 9Basic Neurochemistry Part Three Intracellular Signaling 2610Bradbury, M.J., Akana, S.F. and Dallman, M.F. Roles of type I and II corticosteriod receptors in regulation of basal activity in the HPA axis during the diurnal trough and peak: Evidence for a non-additive effect of combined receptor occupation. (1994) endocrinology 134,1286-1296 11Van Steensel B. Van Binnendijk EP. Hornsby CD. etal Partial colocalization of glucocorticoid and mineralocorticoid receptors in discrete compartments in nuclei of rat hippocampus neurons J.Cell Sci 1996, 109,787-79212Trapp T. Rupprecht R . Castren M. etal Heterodimerization between mineralocorticoid and glucocorticoid receptor : a new principle of glucocorticoi action in theCNS Neuron 1994 Dec :13(6) :1457-6213Nishi M .Tanaka M. Matsuda K . Visualization of glucocorticoid receptor and mineralocorticoid receptor interactions I living cells with GFP based fluorescence resonance energy transfer J Neurosci 2004 May 26:24 (1) 4918-2714Hassan,A.H.S.,von Rosenstiel,P., Patchev,V.K., Holsboer,F. and Almeida, O.F.X.Exp. Plasticity of hippocampal corticosteroid receptors during aging in the rat The F ASEB Journal. 1999;13:115-122 15Tytherceigh M Y, Ved Hara K ,Lightman SL Mineralocorticoid and glucocorticoid receptors and their differential effects on memory performance in people with Addison's disease. Psychoneuroendocrinology.2004 Jul;29(6):712-23.16Fehm HL, Born J, Peters A. Glucocorticoids and melanocortins in the regulation of body weight in humans. Horm Metab Res. 2004 Jun;36(6):360-4.17Peters A, Schweiger U, Pellerin L, Hubold C, Oltmanns KM, Conrad M, Schultes B, Born J, Fehm HL The selfish brain: competition for energy resources. Neurosci Biobehav Rev. 2004 Apr;28(2):143-80 18Fehm L, Kern W, Peters A. [Body weight regulation through the central nervous system. Thedevelopment of a pathogenetically based adiposity therapy] Med Klin (Munich). 2004 Nov 15;99(11):674-9.19Young EA, Lopez JF, Murphy-Weinberg V, Watson SJ, Akil H. Mineralocorticoid receptor function in major depression. Arch Gen Psychiatry. 2003 Jan;60(1):24-8.20Meijer OC, de Kloet ER. Corticosterone and serotonergic neurotransmission in the hippocampus: functional implications of central corticosteroid receptor diversity. Crit Rev Neurobiol.1998;12(1-2):1-2021Joels M, Van Riel E. Mineralocorticoid and glucocorticoid receptor-mediated effects on serotonergic transmission in health and disease. Ann N Y Acad Sci. 2004 Dec;1032:301-3..22van Riel E, van Gemert NG, Meijer OC, Joels M. Effect of early life stress on serotonin responses in the hippocampus of young adult rats. Synapse. 2004 Jul;53(1):11-9.23Kingsley-Kallesen M, Mukhopadhyay SS, Wyszomierski SL, Schanler S, Schutz G, Rosen JM. The mineralocorticoid receptor may compensate for the loss of the glucocorticoid receptor at specific stages of mammary gland development Mol Endocrinol. 2002 Sep;16(9):2008-18.24Obradovic D, Tirard M, Nemethy Z, Hirsch O, Gronemeyer H, Almeida OF. DAXX, FLASH, and FAF-1 modulate mineralocorticoid and glucocorticoid receptor-mediated transcription in hippocampal cells--toward a basis for the opposite actions elicited by two nuclear receptors? Mol Pharmacol. 2004 Mar;65(3):761-9.25M.Mar Sanchez, Larry J,Young, Paul M, Plotsky, and Thomas R. Inseliz Distribution of Corticosteroid Receptors in the Rhesus Brain .Relative Absence of Gluccocorticoid Receptors in the Hippocampal Formation The journal of Neuroscience ,June 15 ,2000,20(12):4675-4668。