合成盐酸曲马多新工艺
一种盐酸曲马多的合成方法[发明专利]
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[19]中华人民共和国国家知识产权局[12]发明专利申请公布说明书[11]公开号CN 101265201A [43]公开日2008年9月17日[21]申请号200810060734.3[22]申请日2008.04.16[21]申请号200810060734.3[71]申请人浙江工业大学地址310014浙江省杭州市下城区朝晖六区浙江工业大学[72]发明人钟为慧 吴窈窕 苏为科 [74]专利代理机构杭州天正专利事务所有限公司代理人王兵 黄美娟[51]Int.CI.C07C 217/74 (2006.01)C07C 213/00 (2006.01)A61P 25/04 (2006.01)权利要求书 3 页 说明书 9 页[54]发明名称一种盐酸曲马多的合成方法[57]摘要本发明公开了一种盐酸曲马多的合成方法，即在绿色溶剂2－甲基四氢呋喃中制得格氏试剂——间甲氧基苯基溴化镁，再与2－二甲氨甲基环己酮反应，所得粗品在氯化氢的醇溶液中成盐，制得盐酸曲马多。
与传统的技术相比，本发明优越性体现在：格氏反应中采用绿色溶剂2－甲基四氢呋喃，反应收率较高，产物易分离提纯，溶剂用量少且易回收套用，环境污染少，适合于工业化生产。
200810060734.3权 利 要 求 书第1/3页1、一种如式(I)所示的盐酸曲马多的合成方法，其特征在于所述的合成方法为： (1)间甲氧基溴苯和金属镁在2-甲基四氢呋喃中制得如式(II)所示的格氏试剂间甲氧基苯基溴化镁；(2)得到的格氏试剂(II)与如式(III)所示的2-二甲氨甲基环己酮在2-甲基四氢呋喃中于0～60℃保温反应0.5～12小时，经后处理得如式(IV)所示的1-间甲氧苯基-2-二甲氨甲基环己醇；(3)将1-间甲氧苯基-2-二甲氨甲基环己醇(IV)冰浴条件下在氯化氢的醇溶液中成盐得盐酸曲多马粗品，盐酸曲多马粗品经重结晶后即得盐酸曲马多(I)；2、如权利要求1所述的盐酸曲马多的合成方法，其特征在于所述的投料物质的量比2-二甲氨甲基环己酮∶间甲氧基溴苯∶金属镁为1.0∶1.0～1.5∶1.0～1.6。
盐酸曲马多注射液及其制剂工艺[发明专利]
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(10)申请公布号(43)申请公布日 (21)申请号 201510100615.6(22)申请日 2015.03.06A61K 9/08(2006.01)A61K 31/137(2006.01)A61P 25/04(2006.01)(71)申请人上海禾丰制药有限公司地址201206 上海市浦东新区金桥金沪路805号(72)发明人施建国(74)专利代理机构上海翼胜专利商标事务所(普通合伙) 31218代理人翟羽(54)发明名称盐酸曲马多注射液及其制剂工艺(57)摘要本发明公开了两种规格的盐酸曲马多注射液的配方成分及其制备方法：盐酸曲马多注射液(2ml:50mg)中包含原料：盐酸曲马多250g，氯化钠70～110g，注射用水加至10000ml ；盐酸曲马多注射液(2ml:100mg)中包含原料：盐酸曲马多500g，氯化钠70～110g，注射用水加至10000ml。
本发明提供两种成本较低的盐酸曲马多注射液的处方及其制剂工艺，其质量符合国家食品药品监督管理局2008年发布的国食药监注【2008】7号文——《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》的规定。
(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书3页CN 105982850 A 2016.10.05C N 105982850A1.一种盐酸曲马多注射液，其特征在于，每10000ml所述注射液中，包含以下原料：盐酸曲马多 250g或500g氯化钠 70～110g注射用水 加至 10000ml。
2.如权利要求1所述的盐酸曲马多注射液，其特征在于，所述盐酸曲马多注射液的pH 值在5.5～7.0之间。
3.一种如权利要求1所述的盐酸曲马多注射液的制备方案，其特征在于，具有以下步骤：(1)在配制容器中加入配制量80％的注射用水，冷却至30℃；(2)在步骤(1)的注射用水中加入处方量的盐酸曲马多，搅拌至溶解均匀；(3)在步骤(2)的溶液中加入处方量氯化钠，搅匀；(4)将步骤(3)的溶液的pH值控制在5.5～7.0之间；(5)添加注射用水直至溶液总量为配制总量，将溶液搅拌直至均匀；(6)将步骤(5)的溶液经0.45μm、0.22μm折叠式过滤芯过滤至澄明；；(7)将步骤(6)获得的溶液进行灌封，灌封时安瓿内通N2(8)将步骤(7)获得的产品进行灭菌，灭菌条件：121℃灭菌12分钟。
盐酸曲马多生产工艺流程
盐酸曲马多生产工艺流程下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
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②格氏反应：在严格无水条件下，进行格氏反应，生成关键中间体。
③环化与结晶：中间体经过环化反应形成盐酸曲马多，控制条件促进产物析出结晶。
④纯化：采用溶剂萃取、重结晶等方法，去除副产品和未反应物，提高产物纯度。
⑤干燥：对纯化后的盐酸曲马多进行干燥处理，确保水分含量符合药品标准。
⑥粉碎与过筛：将干燥后的固体粉碎并过筛，得到所需粒度的原料药。
⑦制剂加工：根据剂型需要（如片剂、胶囊、注射液），加入辅料进行混合、造粒、压片或灌装等。
⑧包装：将成品进行质量检验，合格后进行灭菌（如适用）、包装，标注有效期和批号。
⑨质量检验：对成品进行严格的质量控制，包括含量测定、稳定性考察等，确保符合药典标准。
此流程概述了盐酸曲马多从原料到成品药物的典型生产工艺，每一步需严格遵守GMP规范。
盐酸曲马多滴丸的滴制工艺研究
盐酸曲马多滴丸的滴制工艺研究摘要】目的对盐酸曲马多滴丸剂型的制备工艺进行研究。
采用正交试验法选取最佳制备工艺。
方法通过对盐酸曲马多滴丸制备过程的试验，确定了药物与基质的比例。
选择药液温度、冷凝液上部温度、滴头与冷凝液的距离、滴速等4因素, 每个因素取三个水平，按L9(3)4正交表安排试验。
讨论了影响滴丸圆整度及丸重差异的因素。
结果盐酸曲马多与基质的用量配比：药物：PEG-4000：PEG-6000：吐温-80为0.6：1.5：1：0.5，采用药液温度为70℃，冷凝液上部温度为30℃，滴头与冷凝液的距离7cm，以30滴min-1的滴速滴入二甲基硅油中的工艺条件最佳。
结论该制备工艺制备方法简便易行，适用于滴丸剂型的工业化生产。
【关键词】盐酸曲马多滴丸正交试验盐酸曲马多，是一种作用于中枢神经系统强效镇痛剂,具有水溶性好，镇痛作用较强，不抑制呼吸，成瘾性、耐受性和依赖性低等特点[1]，在临床上广泛用于术后及其他原因所致中度、重度、急慢性疼痛的治疗。
盐酸曲马多的常用剂型为普通片剂，服用方法每次50－100mg（1－2片），每日2－3次。
为了减少服药次数，提高患者的顺应性，降低由于峰浓度过高而引起的副作用，将其开发成12小时服用一次的缓释滴丸，有较好的社会效益和经济效益。
滴丸剂，是固体或液体药物与固体基质加热熔化混匀后，经适当口径的管口滴出所需剂量的液滴，在不相溶的冷凝液中收缩冷凝成球形或各种扁圆形的滴丸，供内服、腔道或配制溶液等用。
滴制法制丸早在1933年已应用于药剂上并设计出相应的滴丸设备。
1958年国内有人用滴制法制备了酒石酸锑钾滴丸。
但直到近几年才有了较大的发展。
由于滴丸是一种疗效迅速，能大幅度减少难溶性药物的粒度，同时增大其扩散面积，有利于药物的溶出，故生物利用度较高[2]。
本文以正交试验设计筛选最佳工艺，以外观、丸重差异和溶散时限为指标[3]。
1 仪器及试剂1.1 仪器滴丸试验机，自制；501型超级恒温水浴，上海市实验仪器厂； HH-2型数显恒温水浴锅，常州国华电器有限公司；托盘天平，北京市宣武区天平厂；2RS-8G智能溶出试验仪，天津大学无线电厂；BSIIOS型电子分析天平，北京塞多利斯天平有限公司。
盐酸曲马多缓释片生产工艺的改进
盐酸曲马多缓释片生产工艺的改进
孙丽梅;孙红梅;赵大伟;邵方晓;李淑梅;崔晓彪
【期刊名称】《中国保健营养：临床医学学刊》
【年(卷),期】2009(018)004
【摘要】缓释片具有药效时间长、释放平稳等特点，该剂型的工艺研究中，释放度是关键，也是骨架型缓释片比较难控制的质量指标。
通过对盐酸曲马多缓释片处方和制备工艺的改进，经过反复的试制，得到了更加合理的工艺处方，解决了片面和释放度两个工艺问题，从而使产品外观更加美观，释放度更加稳定。
【总页数】3页(P47-49)
【作者】孙丽梅;孙红梅;赵大伟;邵方晓;李淑梅;崔晓彪
【作者单位】绥化学院,152061;黑龙江龙桂制药有限公司,152061
【正文语种】中文
【中图分类】R283.1
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合成盐酸曲马多新工艺
合成盐酸曲马多新工艺随着科技和医药行业的不断进步，对于各种疾病和疼痛的治疗也在不断提高。
盐酸曲马多作为一种常用的镇痛药物，其合成工艺也在不断改进。
本文将介绍一种新的合成盐酸曲马多工艺，并对其特点和应用进行分析。
一、盐酸曲马多的基本性质及药理作用盐酸曲马多是一种强效的镇痛药物，其化学名为(1S,2R)-rel-(3-methoxy-2-phenyl-1-cyclohexyl)ethylamine，也常用其商品名奥斯康定(OxyContin®)来称呼。
盐酸曲马多提供的镇痛效果可以与吗啡媲美，但其成瘾性较小。
除此之外，盐酸曲马多还具有镇咳、抗呕吐等药理作用。
二、合成盐酸曲马多的传统工艺盐酸曲马多的基本结构是由苯环和环己基环结合而成，其传统的合成工艺主要包括以下几个步骤：1、苯乙酰乙酸乙酯与环戊酮的缩合反应。
2、还原环戊酮环内酮，生成环己醇。
3、将第一步反应物与氢溴酸反应，生成盐酸苯乙酰环己酮(即瓦斯考定，Acetypromazine)。
4、将盐酸苯乙酰环己酮与酰胺基甲烷的加成生成盐酸曲马多。
传统的盐酸曲马多合成工艺步骤较多，过程较为繁琐。
而且，此方法在环戊酮环内酮还原过程中会产生许多副产物(如二环己酮、二环己烯醇等)，对环境造成了负面影响。
三、合成盐酸曲马多的新工艺为了解决传统盐酸曲马多合成工艺过程中存在的问题，新工艺应运而生。
新工艺的基本过程是：将苯环和环己环在无水条件下反应，生成目标产物盐酸曲马多的合成。
以下是合成盐酸曲马多的新工艺过程：1、合成苯基谷氨酸酯2、利用锂金属消除酰胺中的羰基，生成取代胺基苯丙烯(即辛曲丁氨)3、对环己硫醇进行保护4、用三氯甲烷将环己环和辛曲丁氨混合，反应生成盐酸曲马多新工艺的步骤简单，不会产生环戊酮还原过程中的许多副产物，对环境的污染更小。
而且，新工艺中所使用的苯基谷氨酸酯具有水解速度较快的特性，使得大量生产更为便捷。
四、新工艺的应用及特点由于新工艺所合成产品的纯度较高，化学结构稳定，而且合成过程中副产物较少，应用范围也更为广泛。
盐酸曲马多的合成
盐酸曲马多的合成
陈玉忠;许桂艳;王勤华;施金艳
【期刊名称】《黑龙江医药科学》
【年(卷),期】2001(024)005
【摘要】@@ 盐酸曲马多,化学名为(±)-E-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氨基苯基)环己醇盐酸盐,本品为中枢镇痛药,适用于中度、轻度癌症疼痛[1],各种手术后疼痛以及口腔疾患所致的疼痛,也用于产妇疼痛,无呼吸抑制和心血管副作用,无耐受性,只有很弱的依赖性,其镇痛作用优于多数非阿片类药物,毒性低于吗啡和度冷丁,是较理想的镇痛新药[2].
【总页数】1页(P108)
【作者】陈玉忠;许桂艳;王勤华;施金艳
【作者单位】佳木斯晨星药业有限责任公司;佳木斯晨星药业有限责任公司;佳木斯晨星药业有限责任公司;大庆市医药公司
【正文语种】中文
【中图分类】R914.5
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1仪器与试药
1.1仪器
JJ-1精密定时电动搅拌(江苏省金坛市荣华仪器制造有限公司)，BJ6402-D型电子继电器(黄骅市亚龙仪器仪表有限公司)，高效液相色谱仪LC-10A(日本岛津)，自动水分滴定仪DL31(梅特勒托力多)。
1.2试药
间溴苯甲醚(天津维智精细化工有限公司)、镁屑(鹤壁格兰达镁业有限公司)、四氢呋喃(THF)(江苏华宇化工有限公司)、丙酮(中国石化北京燕化石油化工股份有限公司)、环己烷(天津市国迪化工有限公司)以上试药为工业级；二甲胺基甲基环己酮(自制)。
2方法与结果
2.1曲马多异构体的制备[6]
见图1。
向500 ml反应瓶加THF 60 ml、镁屑5.0 g，搅拌升温，回流滴加间溴苯甲醚的THF溶液(40 ml THF+37.5 g间溴苯甲醚)1 h，反应2 h，得间甲氧基苯溴化镁溶液，降温到40℃，滴加25.6 g自制的2-二甲胺甲基环己酮和40 ml THF组成的溶液，反应6 h，40～50℃减压浓缩蒸净THF，得到1-间甲氧苯基-2-二甲胺甲基环己醇。加丙酮∶水＝3∶5的混合溶液搅拌
30 min，降温至1℃，在0～3℃析晶6 h，过滤得曲马多。HPLC(色谱条件：色谱柱柱长0.25 m，直径4.0 mm,5 μm,固定相 C8硅胶色谱柱，检测波长270 mm，流速1 ml/min，柱温室温，进样体积20 μl，流动相乙腈∶三氟醋酸溶液＝295∶705)检测E-曲马多异构体和Z-曲马多异构体的含量[7]，见表1。
盐酸曲马多化学名(±)-E-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇盐酸盐，属非吗啡类镇痛药，起效快，生物利用度高，无耐受性，是国家二类新药。广泛用于外科手术、术后疼痛及关节肌肉疼痛、晚期癌性疼痛的治疗[1]。其合成路线在一些文献中有报道[2-5]。国内生产工艺中，用提纯效果较好的二氧六环提纯曲马多。随着环保、健康意识的增强，国外不断报道二氧六环有致癌嫌疑，基于这点，我们对原工艺进行了改进。
2.2盐酸曲马多的制备
见图2。
向250 ml反应瓶中加曲马多粗品和80 ml环己烷，升温溶解，减压浓缩将环己烷和水蒸净，加80 ml丙酮溶液，通干
燥HCl气体调节pH＝1～2，回流30 min，过滤干燥得盐酸曲马多粗品，收率为46.23%。HPLC检测[8]：含E-盐酸曲马多异构体≥99.4%，含Z-盐酸曲马多异构体≤0.3% ......