重视可治性神经遗传病的早期素材

为什么要强调可治性神经遗传病的 早期诊断和早期治疗
我们熟知，每一个症状的形成，都经过生化代谢过程 由基因控制的特定的酶来催化 当基因发生突变后，相应的酶发生改变，体内就会出现 “毒性”产物的堆积而引起各种症状，糖、脂、AA 虽然目前还不能进行基因治疗，但弄清发病机制后，可 以纠正酶的代谢障碍，恢复其正常的代谢功能，达到治 疗的目的，如Pompe，Fabry，LSD 要取得好的治疗效果，则需要在组织或器官损害的早期 进行干预，故对可治性遗传病应及早诊断和及早治疗
几种可治性遗传病概述
多巴反应性肌张力障碍 (dopa- responsive dystonia，DRD) 糖原累积病2型 （glycogen storage disease type II, GSD-II） Fabry病 核黄素反应性脂质沉积性肌病 （ riboflavin responsive lipid storage myopathy, RRLSM ） 肉碱缺乏症（carnitine deficiency, CD） 肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD） 低钾性周期性瘫痪(hypokalemic periodic paralysis, HypoPP) 异染性脑白质营养不良症( metachromatic leukodystrophy , MLD)
（3）Fabry病
诊断：
临床表现：发作性周围神经性疼痛、皮肤的特异性损害、 肾功能不全、脑血管病等 家族遗传史 组织病理学改变（受累组织细胞中Gb3堆积） 成纤细胞的α-半乳糖苷酶活性的测定 基因检测
（3）Fabry病
治疗 酶替代疗法：定期静脉注射人工重组α-Gal A 基因治疗及骨髓移植治疗均可能成为一种有效的治 疗手段
2.糖原累积病2型 （glycogen storage disease type II, GSD-II）

致病基因：GAA基因 染色体17q25.2-q25.3， 基因组长度约为20kb，含20个外显子， 编码酸性α-1，4-葡萄糖苷酶，或称酸性麦芽 糖酶 （acid alpha-glucosidase, GAA） 该酶的缺乏主要引起肌肉中糖原在溶酶体中沉积、 溶酶体酶的释放导致一系列的细胞结构破环，从而 引起各种临床表现
（4）核黄素反应性脂质沉积性肌病
（ riboflavin responsive lipid storage myopathy, RRLSM ）
我国RRLSD：主要由ETFDH基因突变引起 ETFDH基因： 染色体4q32.1，基因组含有13个外显子 编码64kd的蛋白质位于线粒体内膜
（3）Fabry病
男性多见 ，儿童和青少年期发病 神经系统外表现 ：
皮肤血管角质细胞瘤 紫红色血管瘤样丘疹，压之不褪色，多见于阴囊、臀部和四 肢，呈对称性分布 肾损害 主要表现蛋白尿和肾功能不全，多数患者在30～50岁有蛋白 尿和进行性肾功能衰竭。
左图：背部密集分布的暗红色丘疹； 右图：阴囊表面散在暗红色丘疹
（4）核黄素反应性脂质沉积性肌病
（ riboflavin responsive lipid storage myopathy, RRLSM ）
又称多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 （multiple acylCoA dehydrogenase deficiency, MADD ） 常染色体隐性遗传病 致病基因： 电子转移黄素蛋白A（ETFA） 电子转移黄素蛋白B基因（ETFB） 电子转移黄素蛋白脱氢酶基因（ETFDH）
早期诊断应注意的问题
有些可治性遗传病不常见，如DRD、Pompe病、Fabry病 一个好的临床医生应熟悉可治疗性神经遗传病的症状、体征、 遗传方式、确诊要点，治疗方案 对未见过的可治性神经遗传病，应先在书本或学术杂志上掌握 其临床特点和确诊方法 或转诊至上级医院确诊，在当地治疗观察，积累经验 这既方便患者的治疗，也方便对患者的随访，节省往返大医院 的费用 北京、上海、广州、长沙、福州、济南、石家庄、成都等地的 很多大医院均有可进行不同程度的进行神经神经遗传病基因分 析和治疗指导
2.糖原累积病2型 （glycogen storage disease type II, GSD-II）
图A. 股四头肌 HE染色可见许多大空泡样变肌纤维，部分肌纤维内 有异染物质 图B. PAS染色示部分空泡样变肌纤维糖原明显增多，并溢出在肌纤 维周围(B)
2.糖原累积病2型 （glycogen storage disease type II, GSD-II）
重视可治性神经遗传病的 早期诊断和早期治疗
张成 中山大学附一院神经科
概 述
传统观点认为: 神经遗传病是不可治的 在教科书中，治疗只写“无有效的治疗方法” 在临床上，有一较普遍的现象，认为神经系统遗传 病诊断了也不能治疗，不愿花时间和精力去细心的 询问家族史，探讨改善症状的方法 诚然，神经遗传病治疗非常困难，相当一部分疾病 至今仍不可治，如FALS，被称为“绝症”
其作用是在beta氧化的脱氢阶段催化多种硫酯酰辅酶A生 成相应的烯酯酰辅酶A，是脱氢反应的共同电子受体。在 ETFDH的作用下，ETF将接受的电子再转移给辅酶Q（CoQ） 而进入呼吸链，分别作用于不同链长的脂肪酸，其缺乏导 致脂肪酸β氧化代谢障碍
（4）核黄素反应性脂质沉积性肌病
（ riboflavin responsive lipid storage myopathy, RRLSM ）
2岁以后
20~40岁
2.糖原累积病2型 （glycogen storage disease type II, GSD-II）
Pompe病诊断：
临床表现 心电图异常表现，心酶增高 白细胞或皮肤成纤维细胞中酸性α-葡萄糖苷酶活性 降低或完全缺乏 基因检测可确诊
2.糖原累积病2型 （glycogen storage disease type II, GSD-II）
（3）Fabry病
致病基因：α-半乳糖苷酶基因 定位于Xq22.1， 基因组长度为12kb，cDNA1290 bp 含7个外显子
编码 α-半乳糖苷酶 A 基因突变 血浆 α-半乳糖苷酶 A 活性降低 神经酰胺三己糖苷 （globotriaosylceramide Gb3） 不能正常代谢
2.糖原累积病2型 （glycogen storage disease type II, GSD-II）
又称酸性α-葡萄糖苷酶缺陷症，或称Pompe病 呈常染色体隐性遗传 致病基因：酸性α-葡萄糖苷酶基因 （acid alpha- glucosidase, GAA）
POMPE：改良三原色染色法 （GMT）示肌肉组织内空泡变 性
（3）Fabry病
神经系统外表现：
心血管系统损害 心绞痛、运动不耐受、左心室肥大、向心性重构、二尖瓣 和主动脉瓣结构改变、心电图PR间期缩短等，但冠状动 脉、心脏大小、血流动力学未发现明显异常。 眼部表现 角膜混浊、 白内障、视网膜动脉曲张等
（3）Fabry病
神经系统表现： 发作性周围神经性疼痛 多数患者40～50岁发生缺血性脑血管病，表现为眩 晕、复视、共济失调等后循环缺血的症状体征 对原因不明的青年卒中，应当考虑到Fabry病的可能 性，尤其是对于同时有椎-基底动脉系统梗死和蛋白性肌张力障碍 (dopa- responsive dystonia，DRD)
又称伴有明显昼夜波动的遗传性进行性肌张力障碍 常染色体显性遗传 致病基因：三磷酸鸟苷环化水解酶Ⅰ(guanosine triphosphate cyclohydrolase, GCH1)基因
1.多巴反应性肌张力障碍 (dopa- responsive dystonia，DRD)
概 述
但是，随着医学研究的发展 随着病因和发病机制的阐明 部分神经遗传病是可病因或发病机制的治疗 大大改善其临床症状和预后
这使我们有必要重新认识这一类神经遗传病 重视可治性神经遗传病的早期诊断和早期治疗
为什么要强调可治性神经遗传病的 早期诊断和早期治疗
众所周知，当出现明显临床症状时治疗就很困难 Pompe出现明显肌萎缩 Wilson病出现明显关节挛缩 苯丙酮尿症出现智能障碍 很难改善已经损伤的组织或器官
治疗：酶替代疗法 myozyme治疗能明显改善患者的呼吸功能和运动功 能，早期使用可以逆转肌肉损害，细胞内糖原沉积 减少[6]。
（3）Fabry病
又称Anderson-Fabry病 弥漫性体表血管角质瘤病（angiokeratosis corporis diffusum） α-半乳糖苷酶（alpha-galactosidase A enzyme，α-Gal A） 缺乏症 呈X连锁隐性遗传 由α-半乳糖苷酶基因突变所致
（5）肉碱缺乏症 （carnitine deficiency, CD）
肉碱 人体内脂肪酸代谢的重要物质 作用是将长链脂肪酸经线粒体膜转入而进行β氧化
四氢生物喋呤
多巴胺
1.多巴反应性肌张力障碍 (dopa- responsive dystonia，DRD)
DRD儿童及青少年多见 主要的临床表现: 四肢和躯干的肌张力障碍 呈昼夜波动 小剂量多巴丝肼（62.5mg bid）治疗有戏剧性的改善， 并可长期维持 DRD主要依据临床表现、对治疗的反应及基因检测
左图：HE染色，肌纤维呈明显的空泡改变 右图：改良三色染色肌纤维呈明显的空泡改变， 但 未见红毛样纤维
（4）核黄素反应性脂质沉积性肌病
（ riboflavin responsive lipid storage myopathy, RRLSM ）
临床表现 波动性四肢近端、竖颈、脊旁肌和咀嚼肌无力 运动不耐受、活动后肌痛 肌酶轻-中度升高，肌电图肌源性损害 每天口服维生素B2 15mg至150mg，肌无力有戏剧性 的改变