重组人粒细胞集落刺激因子在儿童急性髓细胞白血病诱导治疗中的疗效及卫生经济学评价

论㊀㊀著重组人粒细胞集落刺激因子在儿童急性髓细胞白血病诱导治疗中的疗效及卫生经济学评价∗喻金凤１,２,林光燕３,５,肖剑文１,２,３,高㊀勇１,２,４ә(１．重庆医科大学附属儿童医院血液肿瘤中心,重庆４０００１４;２．儿童发育疾病研究教育部重点实验室,重庆４０００１４;３．儿科学重庆市重点实验室,重庆４０００１４;４．重庆医科大学附属儿童医院财务处,重庆４０００１４;５．重庆医科大学附属儿童医院护理部,重庆４０００１４)㊀㊀[摘㊀要]㊀目的㊀评价人重组粒细胞集落刺激因子(r h G ＧC S F )在儿童急性髓细胞白血病(AM L )诱导缓解治疗中的疗效及其卫生经济学价值.方法㊀选取２００７年１月至２０１５年１２月重庆医科大学附属儿童医院收治并接受治疗的初诊AM L 患儿１８１例,根据是否应用r h G ＧC S F 分为治疗组(６９例)和对照组(１１２例),比较２组治疗情况及治疗费用等.结果㊀２组患儿化疗后中性粒细胞绝对值(A N C )最低值比较,差异无统计学意义(P ＞０．０５).治疗组粒细胞减少期短于对照组,差异有统计学意义(P ＜０．０５);治疗组粒细胞缺乏期短于对照组,但差异无统计学意义(P ＞０．０５).２组完全缓解(C R )率分别为８４．８２％和７９．７１％,差异无统计学意义(P ＞０．０５).２组化疗后肺炎及胃肠道感染发生情况比较,差异无统计学意义(P ＞０．０５),而对照组败血症发生率高于治疗组,粒细胞缺乏伴发热时间短于治疗组,差异均有统计学意义(P ＜０．０５).治疗组平均住院时间长于对照组,差异有统计学意义(P ＜０．０５);２组住院总费用和药品支出费用比较,差异无统计学意义(P ＞０．０５).结论㊀r h G ＧC S F 能显著缩短AM L 患儿诱导缓解化疗后中性粒细胞减少的时间,但不能缩短发生严重感染的关键期,也不可降低严重感染风险或提高AM L 患儿C R 率,且应用r h G ＧC S F 治疗时的相关卫生经济学指标无明显改善.[关键词]㊀粒细胞集落刺激因子,重组;㊀白血病,髓样,急性;㊀卫生经济学D O I :１０．３９６９/j．i s s n ．１００９Ｇ５５１９．２０１９．０６．００３中图法分类号:R ７３３．７文章编号:１００９Ｇ５５１９(２０１９)０６Ｇ０８０７Ｇ０４文献标识码:AE v a l u a t i o no f e f f i c a c y a n dm e d i c a l e c o n o m i c s f o r r e c o m b i n a n t h u m a n g r a n u l o c y t e c o l o n y Ｇs t i m u l a t i n gf a c t o r i n t h e r a p y o f i n d u c t i o n f o r a c u t em ye l o i d l e u k e m i a i n c h i l d h o o d ∗Y UJ i n f e n g １,２,L I NG u a n g y a n ３,５,X I A OJ i a n w e n １,２,３,G A OY o n g１,２,４ә(１．B l o o dT u m o rC e n t e r ,C h i l d r e n ᶄsH o s p i t a lA f f i l i a t e d t oC h o n g q i n g M e d i c a lU n i v e r s i t y ,C h o n g q i n g ４０００１４,C h i n a ;２．K e y L a b o r a t o r y o f C h i l dD e v e l o p m e n tD i s e a s eR e s e a r c ho f M i n i s t r y o f E d u c a t i o n ,C h o n g q i n g ４０００１４,C h i n a ;３．C h o n g q i n g K e y L a b o r a t o r y o f P e d i a t r i c s ,C h o n g q i n g ４０００１４,C h i n a ;４．D e p a r t m e n t o f F i n a n c e ,C h i l d r e n ᶄsH o s p i t a lA f f i l i a t e d t oC h o n g q i n g M e d i c a lU n i v e r s i t y ,C h o n g q i n g ４０００１４,C h i n a ;５．D e p a r t m e n t o f N u r s i n g C a r e ,C h i l d r e n ᶄsH o s p i t a lA f f i l i a t e d t oC h o n g q i n g M e d i c a lU n i v e r s i t y ,C h o n g q i n g ４０００１４,C h i n a )[A b s t r a c t ]㊀O b je c t i v e ㊀T o e v a l u a t e t h e ef f i c a c y o f r e c o m b i n a n t h u m a ng r a n u l o c y t e c o l o n y Ｇs t i m u l a t i n g f a c t o r (rh G ＧC S F )i n t h e i n d u c t i o na n d r e m i s s i o n o f c h i l d h o o d a c u t em y e l o i d l e u k e m i a (AM L )a n d i t s h y g i e n i c a n d e c o n o m i c v a l u e ．M e t h o d s ㊀１８１n e w l y d i a g Ｇn o s e dAM Lc h i l d r e na d m i t t e d t o t h eC h i l d r e n ᶄsH o s p i t a lA f f i l i a t e d t oC h o n g q i n g M e d i c a lU n i v e r s i t y f r o mJ a n u a r y ２００７t oD e c e m Ｇb e r ２０１５w e r e s e l e c t e d a n d d i v i d e d i n t o t r e a t m e n t g r o u p (６９c a s e s )a n d c o n t r o l g r o u p (１１２c a s e s )a c c o r d i n gt ow h e t h e r r h G ＧC S Fw a s a p p l i e d ．T h e t r e a t m e n t s t a t u s a n d t r e a t m e n t c o s t o f t h e t w o g r o u p sw e r e c o m p a r e d ．R e s u l t s ㊀T h e r ew a sn o s i gn i f i c a n t d i f f e r e n c e i n A N Cb e t w e e n t h e t w o g r o u p s a f t e r c h e m o t h e r a p y (P ＞０．０５)．T h e r e d u c t i o n p e r i o do f g r a n u l o c y t e s i n t h e s t u d yg r o u p wa s s h o r t e r t h a n t h a t i n t h e c o n t r o l g r o u p ,a n d t h e d i f f e r e n c ew a s s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t (P ＜０．０５)．T h e p e r i o do f g r a n u l o c y t e d e f i c i e n c yi n t h e t r e a t m e n t g r o u p w a s s h o r t e r t h a n t h a t i n t h e c o n t r o l g r o u p ,b u t t h e r ew a sn o s i gn i f i c a n t d i f f e r e n c e (P ＞０．０５)．T h eC Rr a t e s o f t h e t w o g r o u p sw e r e ８４．８２％a n d７９．７１％r e s p e c t i v e l y ,a n dt h e r ew a sn os i g n i f i c a n td i f f e r e n c e (P ＞０．０５)．T h e r ew a sn os i gn i f i c a n t d i f f e r e n c e i n t h e i n c i d e n c e o f p n e u m o n i a a n d g a s t r o i n t e s t i n a l t r a c t i n f e c t i o nb e t w e e n t h e t w o g r o u p s a f t e r c h e m o t h e r a p y (P ＞０．０５),b u t t h e i n c i d e n c e o f s e p s i s i n t h e c o n t r o l g r o u p w a sh i g h e r t h a nt h a t i nt h e t r e a m e n t g r o u p,a n dt h e t i m eo f f e v e r a s s o c i a t e dw i t h g r a n u l o c y t e d e f i c i e n c y i n t h e c o n t r o l g r o u p w e r e s h o r t e r t h a n t h o s e i n t h e t r e a t m e n t g r o u p (P ＜０．０５)．T h e a v e r a g eh o s pi t a l i z a t i o n d a y s i n t h e t r e a t m e n t g r o u p w e r eh i g h e r t h a n t h o s e i n t h e c o n t r o l g r o u p (P ＜０．０５),a n d t h e r ew a sn o s i gn i f i c a n t d i f f e r e n c e i n t o t a l h o s p i t a l i z a t i o ne x p e n s e s a n dd r u g e x p e n d i t u r eb e t w e e n t h e t w o g r o u p s (P ＞０．０５)．C o n c l u s i o n ㊀R h G ＧC S Fc a ns i g n i f i c a n t l y sh o r t e n t h e t i m e o f i n d u c t i o n a n d r e m i s s i o n o f n e u t r o p e n i a i n c h i l d r e nw i t hAM La f t e r c h e m o t h e r a p y ,b u t i t c a nn o t s h o r t e n t h e c r i t i c a l pe r i Ｇo dof s e v e r e i n f e c t i o n ,r e d u c e t h e r i s k o f s e v e r e i n f e c t i o n o r i n c r e a s e t h eC Rr a t e i n c h i l d r e nw i t hAM L ．M o r e o v e r ,t h e r e i s n o s ig n i f i Ｇc a n t i m p r o v e m e n t i n th e r e l e v a n t h y gi e n i c a n de c o n o m i c i n d i c a t o r s o f r h G ＧC S Ft r e a t m e n t ．７０８ 现代医药卫生２０１９年３月第３５卷第６期㊀JM o dM e dH e a l t h ,M a r c h ２０１９,V o l ．３５,N o ．６∗基金项目:重庆市科学技术委员会社会事业与民生保障科技创新专项项目(c s t c ２０１６s h m s Ｇz t z x ００４２).㊀㊀作者简介:喻金凤(１９９４－),硕士研究生,主要从事儿童血液及肿瘤性疾病研究.㊀ә㊀通信作者,E Ｇm a i l :c q g a o y o n g＠１６３．c o m .[K e y w o r d s]㊀G r a n u l o c y t e c o l o n yＧs t i m u l a t i n g f a c t o r,r e c o m b i n a n t;㊀L e u k e m i a,m y e l o i d,a c u t e;㊀H e a l t he c o n o m i c s ㊀㊀急性髓细胞白血病(AM L)是一组临床表现及预后存在明显异质性的恶性克隆性血液病,占儿童期白血病的１５％~２０％[１].随着年龄增加,AM L发病率呈逐渐增加的趋势[２].大剂量化疗是儿童AM L最重要的治疗手段,其所致严重骨髓抑制常常引起白细胞(W B C)尤其是中性粒细胞显著降低.AM L患儿容易合并感染,严重时可导致患儿死亡[３].粒细胞集落刺激因子(GＧC S F)是机体重要的造血调控因子,可促进粒系祖细胞增殖㊁分化及成熟,并刺激中性粒细胞释放于外周血[４Ｇ５].研究认为,GＧC S F可缩短化疗后中性粒细胞降低的时间,从而减少感染发生机会,降低治疗相关病死率[６].目前临床上使用的GＧC S F主要是由植入人GＧC S F基因的大肠埃希菌制得,即重组人GＧC S F(r h GＧC S F)[４].但r h GＧC S F价格较高,而且AM L患儿常规使用是否可以显著缩短中性粒细胞缺乏期和降低感染相关病死率等也存在一定争议[６].本研究回顾性分析r h GＧC S F在儿童AM L诱导治疗中的作用及卫生经济学价值,现报道如下.１㊀资料与方法１．１㊀一般资料㊀选取２００７年１月至２０１５年１２月重庆医科大学附属儿童医院收治并接受治疗的初诊AM L患儿１８１例,并根据r h GＧC S F使用情况分组,化疗后骨髓抑制并接受r h GＧC S F治疗的患儿６９例为治疗组,化疗后出现骨髓抑制但未接受r h GＧC S F治疗的患儿１１２例为对照组.纳入标准:(１)经骨髓细胞形态学㊁免疫分型㊁细胞及分子遗传学确诊[７],初诊年龄小于１８岁;(２)接受D A E(３＋７＋３)方案[５]诱导治疗并出现化疗后骨髓抑制.排除标准:(１)急性早幼粒细胞白血病(A P L);(２)继发性AM L,如治疗相关白血病㊁骨髓异常增生综合征相关白血病等;(３)非疾病因素(经济㊁社会或家庭因素等)未能完成化疗和(或)放弃治疗.治疗组中男４４例,女２５例,平均年龄(６．３３ʃ３．８５)岁,初诊W B C计数(４５．５３ʃ６９．５２)ˑ１０９L－１.对照组中男６４例,女４８例,平均年龄(７．１９ʃ３．８４)岁,初诊W B C计数(５４．４３ʃ９３．４７)ˑ１０９L－１.２组患儿在初诊年龄㊁性别构成㊁W B C计数等方面比较,差异无统计学意义(P＞０．０５),具有可比性.见表１.表１㊀㊀２组一般资料比较组别n年龄(xʃs,岁)性别(男/女,n/n)W B C计数(xʃs,ˑ１０９L－１)对照组１１２７．１９ʃ３．８４６４/４８５４．４３ʃ９３．４７治疗组６９６．３３ʃ３．８５４４/２５４５．５３ʃ６９．５２P－０．１７０．４０４０．７８４㊀㊀注:－表示无数据１．２㊀方法㊀AM L患儿均按照儿童急性髓细胞白血病诊疗建议进行危险程度分组并接受A D E方案[６]诱导治疗:阿糖胞苷２００m g/(m２ d),分２次皮下注射,第１~７天;柔红霉素４０m g/(m２ d),静脉注射,第１~３天;足叶乙甙１００m g/(m２ d),静脉滴注,第５~７天.化疗结束后,每隔１~２d复查血常规.治疗组:r h GＧC S F剂量为５~８μg/(k g d),皮下注射,每天１次,中性粒细胞绝对值(A N C)小于０．５ˑ１０９L－１时开始使用,连续２~３次出现A N Cȡ０．５ˑ１０９L－１时停药.患儿化疗结束后２１~２８d行骨髓检查,白血病完全缓解(C R)定义为:临床无白血病细胞浸润所致的症状和体征,骨髓增生活跃或明显活跃,且白血病细胞水平小于５％[８].严重感染包括:败血症㊁肺炎㊁胃肠道及深部真菌感染,以及导致患儿入住抢救室㊁呼吸机通气或死亡的其他感染[９].粒细胞缺乏定义为A N C＜０．５ˑ１０９L－１,粒细胞减少定义为A N C＜１．５ˑ１０９L－１;A N C从最低值恢复至大于或等于０．５ˑ１０９L－１和大于或等于１．５ˑ１０９L－１所需时间分别定义为粒细胞缺乏期和粒细胞减少期[８].粒细胞缺乏伴发热(粒缺伴发热)时间定义为粒细胞缺乏期患儿发热时间[９].治疗相关病死率(T R M)是指因化疗药物因素导致的患儿死亡,包括感染㊁出血及器官衰竭等所致死亡[１０].收集化疗后A N C最低值及恢复时间㊁感染情况及预后等治疗反应资料,住院时间㊁治疗费用及构成比等卫生经济学资料并进行分析.１．３㊀统计学处理㊀采用S P S S１９．０软件进行统计学处理,计量资料以xʃs或中位数表示,组间比较采用t检验,计数资料以例数或百分比表示,组间比较采用χ２检验,P＜０．０５为差异有统计学意义.２㊀结㊀㊀果２．１㊀２组治疗情况比较㊀２组患儿化疗后A N C最低值比较,差异无统计学意义(P＞０．０５).治疗组粒细胞减少期短于对照组,差异有统计学意义(P＜０．０５);治疗组粒细胞缺乏期短于对照组,但差异无统计学意义(P＞０．０５).见表２.表２㊀㊀２组治疗情况比较(xʃs)组别nA N C最低值(ˑ１０９L－１)粒细胞缺乏期(d)粒细胞减少期(d)对照组１１２０．０７ʃ０．１４１０．３６ʃ６．３６１３．９２ʃ７．６０治疗组６９０．０４ʃ０．０５８．９３ʃ５．７８９．７５ʃ５．２９P－０．５６１０．０８２０．００４㊀㊀注:－表示无数据２．２㊀２组化疗后感染情况比较㊀对照组和治疗组C R８０８ 现代医药卫生２０１９年３月第３５卷第６期㊀JM o dM e dH e a l t h,M a r c h２０１９,V o l．３５,N o．６率分别为８４．８２％(９５/１１２)和７９．７１％(５５/６９),差异无统计学意义(P＞０．０５).２组T R M均为０,化疗后均有各种感染发生.２组化疗后肺炎及胃肠道感染发生情况比较,差异无统计学意义(P＞０．０５),而对照组败血症发生率高于治疗组,粒缺伴发热时间短于治疗组,差异均有统计学意义(P＜０．０５).见表３.表３㊀㊀２组化疗后感染发生情况比较组别n肺炎[n(％)]败血症[n(％)]胃肠道感染[n(％)]粒缺伴发热(xʃs,d)对照组１１２６５(５８．０４)８０(７１．４３)２２(１９．６４)１４．７９ʃ９．２５治疗组６９３８(５５．０７)３８(５５．０７)１４(２０．２９)１７．８３ʃ７．０５P－０．７４６０．０３１０．８９３０．００２㊀㊀注:－表示无数据２．３㊀卫生经济学评价㊀２组患儿平均住院时间为(３４．９３ʃ０．９７)d,治疗总费用为(５５５３３．７９ʃ２２２２．５６)元,其中药品支出(２１２３５．０６ʃ１３３２．１９)元,血液制品支出(８１６１．１６ʃ３４９．９４)元.治疗组平均住院时间长于对照组,差异有统计学意义(P＜０．０５);２组治疗总费用和药品支出费用比较,差异均无统计学意义(P＞０．０５).治疗组r h GＧC S F平均用量为１１．９２只.见表４.表４㊀㊀卫生经济学评价(xʃs)组别住院时间(d)治疗总费用(元)药品支出费用(元)对照组３２．９７ʃ０．９８５７７１３．００ʃ３０４５．００２０１３７．００ʃ１８９８．００治疗组３７．９２ʃ１．９１５２２１２．００ʃ３１３４．００２２９０９．００ʃ１７１０．００P０．０１２４０．２２７３０．３１０３３㊀讨㊀㊀论㊀㊀AM L是儿童期白血病的常见类型,临床上以发热㊁贫血㊁出血㊁感染及浸润为特点,其血常规一般表现W B C增加㊁血红蛋白及血小板减少[６].目前化疗是治疗儿童AM L的最有效和最主要的方法,其标准诱导化疗方案为D A E方案,成人则多采用D A(３＋７)方案[１１].无论是哪种诱导缓解治疗方案,其共同的特点都是治疗时间短而化疗强度大,几乎所有患儿化疗后均会出现不同程度骨髓抑制,伴有不同程度的血细胞(W B C㊁红细胞及血小板)降低,其中,A N C减少是骨髓抑制最重要的指标[１２].本研究中所有患儿均出现化疗后骨髓抑制和A N C减少.中性粒细胞是人类天然免疫的重要组成部分,各种原因导致的患儿中性粒细胞减少,尤其是中性粒细胞缺乏,均容易继发各种感染[１３].AM L患儿本身存在肿瘤因素所致的继发性免疫功能低下,而各种化疗药物除对白血病细胞本身产生杀伤作用外,也可累及正常造血细胞,导致正常造血细胞分化及增殖过程受到抑制,最终导致不同程度的粒细胞减少,甚至粒细胞缺乏[１４].研究表明,粒细胞减少尤其是粒细胞缺乏容易合并感染,粒细胞缺乏伴感染是AM L患儿化疗时最为常见的并发症和最重要的治疗相关死亡原因[１４].AM L患儿接受化疗后的粒细胞缺乏期越长,继发感染的机会就越高,患儿T R M也随之增加,且延长了住院时间和增加了治疗费用[１５].本研究结果显示,２组患儿化疗后A N C最低值比较,差异无统计学意义(P＞０．０５),提示在使用r h GＧC S F前骨髓抑制程度相当,具有可比性.r h GＧC S F与天然GＧC S F的氨基酸序列和生物活性相同,可以作用于骨髓的粒系祖细胞,具有促进粒系祖细胞增殖及向中性粒细胞分化,加快成熟粒细胞向外周释放并加强中性粒细胞的趋化及吞噬功能的作用,其是目前临床上治疗各种化疗后粒细胞减少和粒细胞缺乏最常用的药物[４].但r h GＧC S F费用较高,如本研究中治疗组r h GＧC S F平均用量约为１２只,可能增加治疗费用尤其是药品支出,增加了患儿家属和社会的经济负担.r h GＧC S F使用时需要每天皮下注射１~２次,不仅增加了患儿痛苦,而且患儿处于粒细胞缺乏期时,即使积极消毒处理,皮下注射时仍可增加局部感染机会,甚至引起感染扩散.AM L患儿克隆性肿瘤细胞均系髓细胞来源,肿瘤细胞及正常细胞表面均存在GＧC S F受体,理论上r h GＧC S F在刺激正常细胞增殖及分化的同时,该药物可能促进肿瘤细胞生长并增加AM L复发概率[６].因此,AM L患儿化疗后是否应该使用r h GＧC S F仍存在一定争议.本研究采用国内外目前最常用的诱导缓解化疗方案治疗儿童AM L,相对于使用r h GＧC S F的治疗组而言,对照组未用r h GＧC S F,其粒细胞减少期较长(P＜０．０５),这与文献[１６Ｇ１７]报道相一致,提示r h GＧC S F能促进AM L诱导缓解治疗后粒细胞恢复.同时,本研究结果显示,２组患儿粒细胞缺乏期比较,差异无统计学意义(P＞０．０５);治疗组胃肠道和肺部感染发生率与对照组相比,差异无统计学意义(P＞０．０５).提示r h GＧC S F并不能明显缩短化疗后最容易继发感染的粒细胞缺乏阶段的时间.AM L患儿化疗后粒细胞缺乏,即使皮肤无破损也容易发生感染,而r h GＧC S F使用时需每天皮下注射,即使医护人员严格进行皮肤局部消毒,仍然可能因粒细胞缺乏导致局部甚至血液感染的机会增加.本研究结果显示,治疗组患儿粒缺伴发热时间显著长于对照组,与以上推测相符.AM L患儿化疗１个疗程后,２组C R率比较,差异无统计学意义(P＞０．０５),提示r h GＧC S F并不能显著提高AM L患儿C R率.从卫生经济学指标来看,２组患儿的治疗总费用和药品支出费用并无显著差异,因此使用r h GＧC S F并不能显著降低AM L患儿治疗费用,尤其是药品支出的费用;治疗组患儿平均住院时间明显长于对照组,考虑可能与败血症发生率较高㊁粒缺伴发热时间较长９０８现代医药卫生２０１９年３月第３５卷第６期㊀JM o dM e dH e a l t h,M a r c h２０１９,V o l．３５,N o．６有关.因此,使用r h GＧC S F也不能缩短患儿住院时间,增加病床周转率.综上所述,r h GＧC S F能显著缩短AM L患儿诱导缓解化疗后中性粒细胞减少的时间,但不能缩短发生严重感染的关键期即粒细胞缺乏期的时间,也不能明显降低严重感染风险或提高AM L患儿C R率;而从卫生经济学指标来看,AM L患儿平均治疗费用及住院时间等指标也并未得到明显改善.因此,增强医院整体管理能力,提高医疗护理水平,通过减少交叉感染及使用层流病房等方法降低院内感染发生率等措施,可能对降低AM L患儿化疗后感染风险更为重要[１８].本研究尚存在较多不足之处:AM L患儿总体样本量较小且为单中心研究;未纳入继发性AM L等特殊类型患儿,如骨髓异常增生综合征相关白血病等对化疗特别敏感㊁容易发生化疗后骨髓抑制的病例;化疗药物剂量尤其是阿糖胞苷剂量较小,缺乏对大剂量化疗甚至异基因造血干细胞移植条件下r h GＧC S F 作用的比较.因此,如何在AM L患儿中规范㊁安全地应用r h GＧC S F,尚需要开展进一步研究.参考文献[１]A R B E RD A,O R A Z IA,H A S S E R J I A NR,e t a l．T h e２０１６r e v i s i o n t o t h e W o r l d H e a l t h O r g a n i z a t i o nc l a s s i f i c a t i o no fm y e l o i dn e oＧp l a s m s a n d a c u t e l e u k e m i a[J]．B l o o d,２０１６,１２７(２０):２３９１Ｇ２４０５．[２]C R E U T Z I G U,V A N D E N H E U V E LＧE I B R I N K MM,G I B S O N B,e t a l．D i a g n o s i s a n dm a n a g e m e n t o f a c u t em y e l o i d l e u k e m i a i n c h i l d r e n a n d a d o l e s c e n t s:r e c o m m e n d a t i o n sf r o m a ni n t e r n a t i o n a le x p e r t p a n e l[J]．B l o o 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