酶法阿莫西林工艺参数优化

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阿莫西林工艺开发报告((Amoxicillin))

阿莫西林工艺开发报告1.产品开发理由阿莫西林(Amoxicillin)是葛兰素史克研制开发的半合成青霉素，作为第二代青霉素的主要品种，能抑制细菌细胞壁的合成，使之迅速变为球形而破裂溶解。

由于杀菌力强，毒性小，目前作为一线抗生素在临床上广泛应用。

阿莫西林的合成方法主要有化学合成法和酶法。

目前大部分国家采用的是化学合成工艺。

它以6-APA和羟邓盐为基本原料，经过（羟邓盐）混合酸酐反应、（6-APA）溶解反应、缩合反应、水解反应、结晶反应得到阿莫西林。

该法需要用到较多的有机化学物质(如：溶剂二氯甲烷、吡啶、二甲苯胺等)，且反应条件苛刻，如需无水条件，反应温度低(有的需低至-400C)，反应步骤多，产生大量的三废需处理, 对环境造成极大的污染。

阿莫西林酶法合成工艺是以6-APA与D-对羟基苯甘氨酸为基本原料，经过（D-对羟基苯甘氨酸）酯化反应、缩合反应得到阿莫西林。

阿莫西林酶法合成工艺，反应流程短，步骤少，反应条件温和，减少了危险化学原料的使用，生产过程中带进成品的杂质少，产品质量优越，并且生产能实现固化酶的回收和重复利用，提高了生产中能源和原材料的使用效率，减少了三废的排放，环境污染小，有利于节能环保，适合工业化生产。

荷兰帝斯曼公司最早将阿莫西林的酶法合成工艺应用到工业化生产中。

我公司的阿莫西林原料药是国内首个以酶法工艺生产并获得注册批件的产品。

阿莫西林酶法生产工艺由我公司自主研发，工艺中所用青霉素G酰基转移酶由印度FBL公司提供。

经过大量的小试实验，最终确定了目前的成熟工艺。

将此工艺进行了三批中试放大试验，产品质量达到预期水平。

生产车间生产的三批产品进行工艺验证，表明产品的工艺稳定，质量可控，产品的稳定性好，收率高。

在进行质量研究时，我们不仅和国内化学法生产的阿莫西林进行了质量对比研究，也和DMS生产的酶法阿莫西林做了质量对比研究。

此外还与葛兰素史克公司生产的阿莫西林胶囊做了质量对比研究。

结果表明，我公司采用酶法生产的阿莫西林，质量优于化学法生产的阿莫西林，杂质种类和数量与DMS公司酶法合成的阿莫西林基本一致，残存蛋白及杂质谱与DMS公司产品相当。

酶法阿莫西林生产工艺流程

酶法阿莫西林生产工艺流程
酶法阿莫西林生产工艺流程一般包括以下步骤：
1. 培养链球菌：首先需要培养产生阿莫西林酶的链球菌菌株，一般选用Streptomyces clavuligerus。

2. 发酵：将培养好的链球菌菌株接种到发酵罐中，进行发酵。

发酵过程中需要控制温度、pH 值、氧气供应等因素，以保证菌株的生长和代谢。

3. 提取酶：发酵结束后，将发酵液离心分离，得到含有阿莫西林酶的液体。

4. 合成阿莫西林：将提取的阿莫西林酶与青霉素原料进行反应，合成阿莫西林。

反应过程中需要控制温度、pH值、反应时间等因素，以保证反应的效率和产物的纯度。

5. 精制：将合成的阿莫西林进行精制，去除杂质，得到纯度较高的阿莫西林产品。

6. 包装：将精制好的阿莫西林产品进行包装，以便于运输和使用。

以上就是酶法阿莫西林生产工艺流程的主要步骤。

异辛醇中酶法合成阿莫西林的工艺研究的开题报告

异辛醇中酶法合成阿莫西林的工艺研究的开题报告一、选题背景阿莫西林是一种常见的抗生素，具有抗菌作用，可用于治疗多种感染病症。

目前，阿莫西林的生产主要使用青霉素为原料经过化学合成得到，该方法存在化学品使用量多、环境污染等问题，因此需要寻找更为环保、高效的合成方法。

近年来，利用酶催化合成药物的方法被广泛研究和应用。

而异辛醇中酶法合成阿莫西林是一种新型、绿色的合成方法，具有反应条件温和、原料易得、绿色环保、产品纯度高等优点，因此本研究选取该方法进行研究。

二、研究目的本研究旨在优化异辛醇中酶法合成阿莫西林的工艺条件，探究最佳反应条件，并考察各反应因素对合成反应的影响。

三、研究内容1. 研究异辛醇中酶法合成阿莫西林的反应机理及影响因素。

2. 设计实验方案，包括反应物浓度、温度、酶活性等影响因素的优化。

3. 在最优条件下进行合成反应，并对产物进行分析鉴定。

4. 探究不同反应条件下合成反应的产率、纯度等性质。

5. 对该合成方法进行可行性分析及环境评估。

四、预期成果1. 确定异辛醇中酶法合成阿莫西林的最优反应条件。

2. 评价该方法的反应产率、产品纯度等性能表现。

3. 对该合成方法进行环境评价，提出合适的方法以减少环境污染。

4. 提供一种新型、环保的阿莫西林合成方法。

五、研究方法1. 查阅与异辛醇中酶法合成阿莫西林相关的文献资料，深入了解反应机理及合成反应的影响因素。

2. 设计合成反应实验，通过单因素实验和正交实验法，研究各反应因素对于合成反应的影响，并确定最优反应条件。

3. 对产物进行物理化学性质分析，包括质量浓度、IR谱图等。

4. 对产品的纯化方法进行优化，并进行所需检测。

5. 对该合成方法进行环境评估，分析其可行性以及环保性。

六、进度安排1. 研究计划书编写：3天2. 背景及现状调研：7天3. 实验条件确定：5天4. 反应机理及影响因素研究：20天5. 合成反应实验：30天6. 产品质量分析及纯化：20天7. 可行性分析及环境评估：15天8. 撰写论文：30天七、参考文献1. Kumar, A., Kumar, V., & Sharma, P. (2014). An overview of β-lactam antibiotics: A journey from benzylpenicillin to the end of the fifth-generation. European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, 33(6), 879-912.2. Wei, W., Zhang, Y., Lv, D., Wang, Z., & Yuan, C. (2016). Enzymatic synthesis of amoxicillin using lipozyme TL IM in organic media. Journal of Chemical Research, 40(12), 689-692.3. Wang, X., Fan, F., Zhang, Y., & Duan, X. (2016). Synthesis of amoxicillin by enzyme-catalyzed acylation of 6-aminopenicillanic acid in 2-methyl-2-butanol. Bioresource Technology, 212, 40-44.4. Yang, Y., Shi, J., & Zhao, X. (2017). Synthesis of amoxicillin in aqueous-organic biphasic system using living cells of recombinant Escherichia coli. Bioresource Technology, 237, 257-263.5. Bhoir, S. A., Kapadi, U. R., & Bhanage, B. M. (2018). Enzymatic Synthesis of Amoxicillin using Hydrophobic Ionic Liquids. Journal of Chemical & Engineering Data, 63(1), 92-98.。

酶法制备阿莫西林的工艺优化研究

酶法制备阿莫西林的工艺优化研究作者：王琳来源：《科学与财富》2016年第08期摘要：目的：酶法合成阿莫西林工艺优化和稳定性研究。

方法：利用对羟基苯甘氨酸甲酯为侧链在青霉素酰化酶催化下，与底物6-氨基青霉烷酸合成阿莫西林；对温度、pH、侧链与底物投料比、投酶量等条件进行优化；取化学法和酶法阿莫西林进行6个月加速实验，对比含量变化，考察成品稳定性。

结果：工艺优化后阿莫西林摩尔收率达84.3%；6个月加速实验后酶法阿莫西林含量平均下降值比化学法少0.78%。

结论：酶法阿莫西林工艺流程简单，方法绿色环保，杂质少，产品稳定性优于化学法。

关键词：酶法；制备阿莫西林；工艺优化阿莫西林又名安莫西林，是一种比较常见的半合成青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素，是当前我国生产量最大的药品之一。

阿莫西林主要呈半丝粉末，半衰期为61.3分钟。

在酸性条件下，其为胃肠吸收率在90%左右，其穿透细胞膜的能力较强，并且具有良好的杀菌作用。

阿莫西林制剂主要有胶囊、片剂、颗粒剂和分散片等多种，就当前医药领域发展的实际情况来看，其通常情况下与克拉维酸合用制成分散片。

阿莫西林在实际制备过程中，主要采用两种制备工艺，一是化学法，二是酶法。

1 酶法制备阿莫西林概述通常情况下，大部分的酶法耦合反应以水介质为主要依托，在此种情况下，青霉素酰化酶会被固定于颗粒状的载体内部，在发生反应后能够受到反应的作用，进而在溶液内部结晶和沉淀。

就整体情况来看，产品、固定化酶颗粒与母液三者之间保持着相互分离的关系，其悬浮液也会在最终实现分离，因此任何阶段的反映过程都可能对阿莫西林的收率产生不同程度的影响。

相关研究资料显示，由于酶法在实际生产制备过程中，主要以低粉尘性结晶的阿莫西林为主要原材料，能够获取比较理想的治疗效果，因此酶法制备的阿莫西林所含的杂质与化学法相比，具有更好的纯度。

通过酶法来对阿莫西林进行制备时，其产品的味觉与嗅觉方面与传统化学法制备的阿莫西林相比，药品内部活动成分得到了可靠的保证，药品质量和药性满足国家药品质量监管部门的实际要求，并且酶法在实际制备过程中具有良好的稳定性和安全性，因此酶法制备阿莫西林受到了医药行业人士的广泛关注，并得到了比较广泛的应用。

酶法制备阿莫西林的工艺优化研究

酶法制备阿莫西林的工艺优化研究作者：张忠斌来源：《科学与财富》2016年第11期摘要：阿莫西林是日常生活中广泛应用到抗菌类药物，临床应用量也比较大，所以整体的市场需求量非常大。

现如今，阿莫西林生产工艺已经十分成熟。

目前有两种方法可以用来制备阿莫西林，一种是化学法，另一种是酶法，后者与前者相比，应用范围并不广，但是优势却非常突出，所以更多的学者都看好酶法制备阿莫西林。

本文重点探究酶法制备阿莫西林的主要优化工艺，希望能够提供帮助。

关键词：酶法；阿莫西林；工艺优化与其他抗生素药物相比，阿莫西林更为大家所知，因为人们日常生活中经常使用该药物。

由于阿莫西林市场需求量非常大，所以各个制药企业都对其生产工艺十分看重，很多医学学者也在不断尝试着使用更先进的方法来制备阿莫西林。

现阶段，主要有化学法和酶法来制备，阿莫西林，而化学法是普遍应用的一种方法，主要是将羟基苯甘氨酸邓钾盐和特戊酰氯混合，再经过多次化学反应从而得到阿莫西林。

化学制备法工艺比较成熟，但是需要花费很长的时间才生产完成，整个工艺线路也很长，所以整体效率很低，需要很高的成本。

再加之，化学法制备时会应用到带有毒性的物质，严重威胁着生产人员的生命安全，其中的废料也会导致环境污染。

所以越来越多的企业开始尝试着其他方法，比如酶法。

虽然此种方法还未广泛应用，但是未来发展前景非常好，制备时只需要原材料中添加适量的酶催化剂即可，生产工艺路线非常短，周期时间也很短，最关键是这期间并不需要加入任何的毒性物质，真正的实现了安全生产。

这也正是此文对酶法制备阿莫西林工艺加以研究的关键所在。

1 试验部分1.1 试验材料与仪器设备所选用的试验材料为青霉素G酰化酶、对羟基苯甘氨酸甲酯、6-APA以及其他一些必备的原料。

所选用的仪器设备包括酶反应器、高效液相分析仪、生物显微镜、循环冷冻机、电热真空干燥箱以及PH计等多种仪器设备。

其中所有的试剂均符合药典相关要求，所有的仪器设备均为化学试验的标准仪器设备，且性能良好，可以用于本试验的研究。

阿莫西林制作工艺实习报告

阿莫西林制作工艺实习报告一、前言阿莫西林，又名羟氨苄青霉素，是一种半合成的β-内酰胺类抗生素，具有性质稳定、广谱、杀菌力强、耐酸可口服、制剂多样、联用方便等优点，被广泛应用于兽医临床。

我国于1976年开始试产阿莫西林，1979年正式生产。

阿莫西林的合成有两种工艺，即化学法和酶法。

近年来，随着科学技术的不断发展，酶法工艺在阿莫西林生产中逐渐展现出优势。

本报告将详细介绍阿莫西林的制作工艺及实习过程中的所见所闻。

二、阿莫西林制作工艺1. 化学法工艺化学法生产阿莫西林工艺是普遍应用的一种方法，主要是将羟基苯甘氨酸钾盐和特戊酰氯混合，再经过混酐、缩合、水解、结晶等工序得到阿莫西林。

化学法工艺比较成熟，整个工艺线路很长，需要花费较长时间才生产完成，所以整体效率较低，需要较高成本。

在生产过程中，大量使用特戊酰氯、吡啶、三乙胺和二氯甲烷等有毒溶剂，加入化学保护基团以实现反应顺利。

制备在低温下运行，需要使用卤烃制冷剂，操作环境恶劣，严重威胁着生产人员的生命安全，同时增加了能源消耗，产生大量三废，对环境造成较大污染。

2. 酶法工艺酶法工艺制备过程中基本无使用有毒溶剂。

比较酶法、化学法阿莫西林可以看到，酶法制备阿莫西林具有一定的优势，如减少反应步骤，缩短合成反应的时间，减少废弃物的产生，有利于保护环境，降低生产成本，产品质量优异；酶法阿莫西林具有更强的质量稳定性，可以提升阿莫西林的纯度、所含杂质极少。

酶法阿莫西林外观颜色白、含量高。

三、实习过程在实习过程中，我参观了阿莫西林的生产车间，了解了阿莫西林的生产设备和操作流程。

在生产过程中，我注意到了以下几点：1. 严格的生产操作：生产车间内的操作人员都经过专业培训，严格按照生产规程进行操作，确保产品质量。

2. 环境保护：生产过程中，企业采取了有效的环保措施，如废气处理、废水处理等，降低对环境的影响。

3. 安全生产：生产车间内设有完善的安全防护设施，如防护罩、报警器等，确保生产过程中的人员安全。

酶法制备阿莫西林的工艺优化研究

实验后酶法阿莫西林含量平均下降值比化学法少０８．％。结论酶法阿莫西林工艺流程简单，方法绿色环，杂质少，产品稳７
定性优于化学法。关键词：阿莫西林；青霉素Ｇ酰化酶；稳定性中图分类号：Ｒ７．３８１文献标识码：Ａ
阿莫西林（ｍｏｉｉｉ）Ｄ内酰胺类抗生素，是ａｘｃｌｎ是一ｌ目前用量最大的口服抗生素品种，全球每年用量超
ＳｕｄｎｐｒｐａａｉｎｏｍｏｉｉｎｂｙｅｚｔｙｏｅｒｔｏｆａｘｃＵｉｎｙｍａｉｅｈｏｔｃｍｔｄ
ＺｕＫｅＷａｇＹｎｙｎＤｉｇＨａ－ｉｇＹｎＧｕ — ｏｇａｄＷａｇＦｎｈ，ｎａ — ａ，ｎｉｎ，ａｏｄｎｎｎｅｇｐ
摘要：目的酶法合成阿莫西林工艺优化和稳定性研究。方法利用对羟基苯甘氨酸甲酯为侧链在青霉素酰化酶催化
下，与底物６氨基青霉烷酸ｆ一Ａ）．６ＡＰ合成阿莫西林；对温度、ｐＨ、侧链与底物投料比、投酶量等条件进行优化；取化学法和酶法阿莫西林进行６月加速实验，对比含量变化，考察成品稳定性。结果工艺优化后阿莫西林摩尔收率达８．％；６月加速个４３个
ｉｅｔｅｔｃｎｄｔｏｓｓｈａｈｅａｕｎｆｅｙｅｗａｐｔｉｅｃｅｉａｎｎｙｔｃａｏｉｉｉｓｔｋｅｎｖｓｍｎｏｉｉｎ，ｕｃｓｔｍｏｔｏｎｚｍｓｏｉｚｄ；ｈｍｃｌａｄｅｚｍａｉｍｘｃｌｎｗａａｎｍｌｓｘｍｏｔｃｅｅａｅｅｔｏｐｒｎｇｃｎｔｎｔｃａｅ，ｅａｎｎｈｅｓａｌｔｆｐｏｕｃｓｉｎｈｓａｃｌｒｔｄｔｓ，ｃｍａｉｏｅｈｎｇｓｘｍｉｉｇｔｔｂｉｉｙｏｒｄｔ．ＲｅｕｌｓｓｔＴｈｅｍｏｌｒａ

酶法生产阿莫西林生产工艺技术

酶法生产阿莫西林生产工艺技术
1.概况
阿莫西林(Amoxicillin)为青霉素类抗生素，对肺炎链球菌、溶血性链球菌等链球菌属、不产青霉素酶葡萄球菌、粪肠球菌等需氧革兰阳性球菌，大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等需氧革兰阴性菌的不产β内酰胺酶菌株及幽门螺杆菌具有良好的抗菌活性。

阿莫西林通过抑制细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用，可使细菌迅速成为球状体而溶解、破裂。

CAS:26787-78-0
化学式：C16H19N3O5S
分子量：365.4
据业内统计数据显示，2006年国内阿莫西林原料药产能规模约15000吨，同比增长25%左右，预计2007年产能超过此规模。

其中，鲁抗、哈药、石药、华药和联邦制药三大企业占国内80%以上的市场份额，阿莫西林年产能均已超过3000吨，由此以来，但是他们的生产方法都是化学合成为主，酶法也只是处于探索阶段。

如以酶法生产阿莫西林，成本会更低，具有很强的市场竞争优势。

2. 酶催化工艺概述
耦合反应在水介质的条件下发生，并将青霉素G酰化酶固定在颗粒上。

当反应进行，产品从溶液中开始沉淀的同时，产品也和离析物以及固定化酶颗粒分离开来。

结晶体和离析物溶液以及固定化酶颗粒的悬浮液分离的方式是反应堆中由下而上的筛子，随后通过离心对结晶体进行回收，后附反应体系。

阿莫西林得率：〉90%（保证值）97%（最高）
3. 合作方式：
技术许可，提供专有工艺，反应釜设计与酶法生产技术诀窍。

阿莫西林结晶工艺优化

阿莫西林结晶工艺优化学生姓名徐丽彩班级化药30801班专业名称化学制药技术系部名称制药工程系指导教师张静提交日期 2010年12月28 答辩日期 2010年12月28河北化工医药职业技术学院2010年12月阿莫西林结晶工艺优化摘要阿莫西林是广谱青霉素类抗生素，由于国内生产能力逐年递增，市场竟争日益激烈。

为提高产晶竟争力、占领国际市场，产晶的质量提高尤为重要。

本文针对阿莫西林产晶平均粒度小、变异系数大等问题，对其等电点结晶过程进行了系统研究。

结晶热力学是决定结晶收率的基本依据。

本研究测定了纯水中阿莫西林溶解度数据，实验结果表明纯水中阿莫西林溶解度随温度升高而增加。

对于阿莫西林这类两性物质，溶液中正离子、负离子和两性离子共存，等电点处溶解度最小，当pH小于和大于等电点时溶解度都显著增加。

本研究还测定了酸性条件下超饱和溶解度曲线，确定了介稳区，对阿莫西林溶液的粘度、密度等物化性质也进行了测定，为结晶器设计以及结晶工艺条件的确定提供基本参数和依据。

本文研究采用正交实验法研究了结晶过程搅拌强度、流加速率、反应液浓度等操作条件对阿莫西林质量(晶形、CSD、纯度)和收率的影响，此外还就杂质和溶剂对阿莫西林结晶的影响进行了讨论。

确定了最优化操作条件并已经用于指导工业生产。

该工艺提高了产品质量和生产稳定性。

关键词：阿莫西林，介稳区，等电点结晶，生产规模，结晶热力学，溶解度目录第一章前言.................................................................. 错误！未定义书签。

第二章文献综述 .......................................................... 错误！未定义书签。

2.1晶体.................................................................. 错误！未定义书签。

针对酶法制备阿莫西林的工艺的优化

针对酶法制备阿莫西林的工艺的优化目的：主要采用酶法来进行阿莫西林的制备，对相关的工艺进行优化处理。

同时对相关的内容进行比较。

方法：本次试验主要是充分利用羚基苯甘氨酸甲酯作为催化剂，与6-APA合成阿莫西林成分。

在制备的过程中需要对温度、酸碱中和指数以及侧链等因素进行分析和介绍，要对相应的投酶量或者是投料比例进行优化。

采用化学法对阿莫西林成分进行加速，同时观察其变化情况，对于药物成分的含量以及稳定性等进行观察和分析。

结果：经过科学的工艺进行优化之后，阿莫西林的收率到高达84.3%，经过6个月的加速试验，采用酶法制备的阿莫西林下降值低于化学法，具体数值可达0.78%左右。

结论：在制备阿莫西林的过程中，采用酶法要远远优于化学法，其环保性和节能性得到了人们的高度认可，同时药品的纯度较高，所含的杂质较少，产品的稳定程度也比较高。

标签：阿莫西林；青霉素G酰化酶；稳定性对于阿莫西林药物来说，其属于β-内酰胺类抗生素的一种，也是目前国内和国际用量较大的一种药物，具体的使用数量惊人。

在进行阿莫西林的制取过程中主要可以选择化学法和酶法两种形式。

从现如今的医药制备工作中可以看出，采用化学法的方式还比较普遍。

其工艺流程比较复杂。

经过的缩合、水解或者是结晶的形式都会出现误差，不仅影响到制备的准确程度，还会造成资源的浪费。

在制备的过程中还会产生较多有害的物质，影响到周围的环境质量。

可见，化学法制备阿莫西林的方式对于工作人员或者是制备环境都会造成严重的影响，所以，相关的专家和学者就需要对这一工艺进行优化处理，同时保证植被的准确性和科学性。

1、实验部分1.1实验材料在本次试验中，主要采用的是青霉素G酰化酶、羚基苯甘氨酸甲酯以及6-APA成分和其他的制剂。

这些试剂中有自产材料还有来自于其他的生产厂家，但材料都经过鉴定，没有任何问题，在药物制备的过程中具有一定的可信性。

1.2仪器设备所用的仪器设备主要为酶反应器、高效液相分析仪、显微镜以及真空干燥箱等等，这些制备仪器多为国产，少量为进口产品。

针对酶法制备阿莫西林的工艺的优化

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３、讨论与结论
１实验材料１．１样品
乳糖酸阿奇霉素注射液（规格：５ｍＬ：０．２５ｇ，批号：０８３１３０７０２０８３１３０７０３０８３１３０７０４），石药集团欧意药业有限公司生产。１．２仪器与试药鲎试剂（ＴＡＬ）：批号１３０５２１ｌ，１３０９２８１，灵敏度０．２５ＥＵ・ｍＬ一，规格０．１ｍＬ／支，湛江安度斯生物有限公司产品。细菌内毒索检查用水（ＢＥＴ水）：批号１２０９２３０，规格５ｍＬ／支，湛江安度斯生物有限公司产品。２方法与结果２．１供试品细菌内毒索限值的确定根据Ｌ＝Ｋ／Ｍ，Ｌ为供试品细菌内毒素限值，Ｋ为人用每公斤每小时最大可接受的内毒索剂量，注射剂为５ＥＵ／（ｋｇ・ｈ），Ｍ为人用每公斤体重每小时的最大剂量。乳糖酸阿奇霉索注射液临床每次最大用量０５ｇ，因此拟定本品内毒素限值为：每１ｍｇ乳糖酸阿奇霉素注射液中含内毒素的量应小于０．６ＥＵ。２．２鲎试剂灵敏度的复核
按照《中国药典）２０１０年版二部附录细菌内毒素检查法的要求复核所用鲎试剂，结果均符合规定（见表１）。２３干扰预试验将乳糖酸阿奇霉索注射液从原液起，加入ＢＥＴ水按照１：１依次倍比稀释至０．３６ａｒｇ・ｎｉＬ－・，依法制成２的供试品内毒素溶液，将上述稀释溶液用湛江安度斯生物有限公司的鲎试剂（灵敏度为０．２５ＥＵ・ｍ结果，取不同浓度的乳糖酸阿奇霉素注射液将同一支标准品制成２，

酶法制备阿莫西林的工艺优化研究

酶法制备阿莫西林的工艺优化研究摘要】现代科技及制药工艺的不断发展，阿莫西林这一常见抗菌药物，市场需求量不断扩大，目前已经形成了相对成熟的制作生产工艺，主要采用的工艺包括化学法及酶法，酶法应用范围目前虽低于化学法，但是其工艺优势较高，因此酶法制备阿莫西林具有一定的发展空间。

在阿莫西林的工艺设计过程中不断提升其生产效率可促进其生产，本研究结合阿莫西林酶法工艺，在酶法制作工艺优化过程中，充分发挥该工艺生产的特点，对阿莫西林的酶法生产工艺进行了探索。

【关键词】阿莫西林；酶法；工艺优化；药物制备【中图分类号】R931.4 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）21-0384-02阿莫西林作为β-内酰胺类抗生素已被人们广泛熟知，在抗生素的市场中具有重要的比重，但是在传统阿莫西林的药物制备中，由于其生产工艺的限制，导致大量的生产原料及能源的浪费，需要对药物生产工艺进行不断的改进以满足市场的需要，提高阿莫西林的生产效率[1-2]。

目前阿莫西林的制备仍以化学法为主要的制备形式，利用对羟基苯甘氨酸及特戊酰氯混合形成的化学合成技术以获得阿莫西林，该技术较为成熟，但是存在效率低、生产周期长、成本高等缺点，且在生产过程中使用到较多的有毒物质，因此给生产工作人员的健康带来一定的影响。

近年来以酶法制备阿莫西林的工艺更注重原材料的环保性，加入一定的酶催化剂，大大缩短了制备的周期，且不使用到有毒试剂，使生产过程更为安全[3]，本研究将从酶法制备阿莫西林的工艺进行探索，介绍其工艺优化措施。

1.进行酶法制备阿莫西林的必要性酶法制备阿莫西林工艺可有效的降低生产过程中存在的底料消耗过多的问题，并降低成本。

在阿莫西林的生产过程中，对生产工艺进行优化设计，降低底料消耗数量，有效控制阿莫西林制备中药物PH值，针对以上问题进行优化，降低制作成本具有重要的意义[4]。

同时在生产过程中消耗成本主要集中在反应链条件及反应温度的探索上，而忽视了阿莫西林的优化工艺，可能导致酶法制备阿莫西林并未在合适的PH值及温度条件之下，因此应当在生产过程中更加的注重阿莫西林的反应条件，降低生产成本，保证其生产工艺的优化及生产效益的不断提高。

针对酶法制备阿莫西林的工艺的优化

３．１－３反应温度对合成收率的影响。投酶量３．０ＫＵ／Ｌ，ＨＰＧＭ：６－ＡＰＡ＝２．０：１，ｐＨ６．５条件下，温度控制１Ｏ、１２、１４、１６、１８、２０￣Ｃ，检Ｎ６ＡＰＡ转化率，终点时取样检测阿莫西林合成收率。结果显示温度控制在１２￣１６０Ｃ，可以达到相对较高的反应收率。３２晶型观察首先，我们需要称取适量的酶法阿莫西林粉末当做观察品，并将化学法的阿莫西林作作为对照品，分别将其放置显微镜下进行观察。我们在观察中发现，化学法阿莫西林中的晶型体积较小，而酶法阿莫西林却是截然相反，晶体体积较大，并且十分有规则、完整性。其次，学法阿莫西林的结晶过程主要是通过在阿莫西林水解液中加入少量的氨水，这样能够析出少量的晶体，在养晶一段时间后，需要继续添加氨水，直到ＰＨ值达到规定实验要求之后才可以停止。然而，相比于化学法阿莫西林结晶过程而言，酶法制各阿莫西林具有两次的结晶过程，当在酶法合成过程中，存在的阿莫西林晶体是与化学法中的晶体十分相似，通常在阿莫西林和酶彻底分离以后，往往要进行再次溶解，从而得出结晶，此时的结晶晶体属于重结晶。也许正是因为这一点，导莫林西在各方面产生了较大的差异。
响。
优化进行了简要的探讨分析。
Ｉ酶法制备阿莫西林概述
Ｉ．Ｉ阿莫西林简介
阿莫西林又名安莫西林或安默西林，化学名Ｃ２ｓ，５Ｒ，６ＰＯ－－３，３一二甲基一６１ ⑩ 一Ｏ～２氨基２羟基苯基）乙酰氨基一氧代一４硫杂Ｉ一氮杂双环庚烷２一甲酸三水合物是一种最常用的青霉素类广谱Ｐ内酰胺类抗生素。阿莫西林杀菌作用强，穿透细胞壁的能力也强。是目前应用较为广泛的口服青霉素

阿莫西林合成工艺改进

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西林。结果目标产物的结构经元素分析、ＩＨ．Ｒ、ＮＭＲ、 ” ．ＣＮＭＲ数据确证，且质量符合国家２０版药典。结论改进后谱０５
的工艺新解决了原工艺酸酐反应不完全及水解等问题，操作简单、产品质量稳定、收率高、成本低、更适合工业化生产。
ｓｂｔｕｉｎＲｅｕｔＴｅｓｕｔｒｆｆａｒｄｃｓｃｎｒｄｂｌｍｅｔｌｎｌｓｓＩＨ— ｕｓｔｔ．ｓｌｓｉｏｈｔｃｕｅｏｎｌｏｕｔｒｉｐｗａｏｆｍｅｙｅｅｎａａｙｉ，Ｒ，ＮＭＲ，３ＮＭＲｉａ１Ｃ— ａｄｔｅｑａｉｅｆｎｌｒｄｃａｕｅｕＰ０５ＣｏｃｕｉｎＣｏａｅｔｒｇｎｌｒｃｓ，ｈｒｂｅｆｎｕｌｉｓｏａｏｕｔｈｔｉｆｐｍｅｓｒｐＣ２０．ｎｌｓｏｍｐｒｄｗｉｏｉａｏｅｓｔｅｐｏｌｍｓｏｈｉｐｔｅｒａｔｎｏｘｄａｉｎｙｒｅｎｙｒｌｚｔｎｗｅｅｓｌｅ．ＴｈｒｖｄｐｏｅｓａｉｈｙｅｄｌＷｏｔｈｅｃｉｆｏｍｉｅｃｄａｈｄｄｓｄｈｄｏｙａｉｒｏｖｄｉａｏｅｉｍｐｏｅｒｃｓｓｇｉｌ，Ｏｃｓｈｈａｄｉｅｓｐｒｔ．ｉｅｑａｉｆｒｄｃｓＳｎａｙｔｏｅａｅｗｈｌｔｕｌｙｏｏｕｔｃｒｔｂｅａｄｓｉｂｅｆｒｎｕｔｉｌｒｄｃｉｎＳｏｅｈｔｐｉｍｕｈｍｏｅｓａｌｎｕｔｌｏｄｓｒｏｕｔ．ａｉａｐｏＫｅｒｓ６ＡＰＡｍｏｉｉｉ；ｙｔｅｉｙｗｏｄ．Ａ：ｘｃｌｎＳｎｈｓｓｌ

酶法制备阿莫西林的工艺优化研究

酶法制备阿莫西林的工艺优化研究作者：姜广生来源：《中国科技博览》2015年第10期[摘要]目的：对采用酶法制备阿莫西林的工艺进行研究，得出最优工艺方案。

方法：先利用青霉素酰化酶作为催化剂制备阿莫西林，然后在此基础上分别对工艺温度、PH值、侧链与底物投料比以及投酶量进行优化，并以化学法制备阿莫西林作对比，进行为期半年的加速试验，以考察阿莫西林成品的稳定性。

结果：在经过优化之后的酶法工艺所制备的阿莫西林不但收率较高，达到84.3%，而且稳定性也很好。

结论：在阿莫西林的制备过程中，采用酶法是非常可行的，其不但工艺流程简单，而且绿色环保，不用使用有毒试剂，杂质少，更重要的是其稳定性更好，因此非常适合阿莫西林的工业生产中推广使用。

[关键词]酶法；阿莫西林；制备工艺；优化方案中图分类号：TH216 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）10-0325-01阿莫西林是一种较为常见的抗生素药物，其抗菌谱广，杀菌效果佳，因而市场需求相对较大。

目前阿莫西林的大规模工业化生产主要有两种工艺方法，分别是化学法和酶法。

其中前者的应用时间较长，工艺相对较为成熟，但是其在生产过程中需要用到一些有毒试剂，这会造成一定的环境污染，也会给操作人员的身体健康带来一定危害。

而酶法作为一种绿色环保的新型工艺方法，目前已经开始在阿莫西林制备生产中推广使用，但是其工艺还需进一步的优化，以提高生产效率。

以下本文就对酶法制备阿莫西林的工艺优化措施进行研究。

一、试验材料和仪器1、试验材料青霉素G酰化酶（自产）、对羟基苯甘氨酸甲酯（石药集团宏源化工）、6-APA（自产），其他原料均为工业级。

2、仪器设备Biotech-XM酶反应器（上海宝兴公司）、HP1100高效液相分析仪、XSZ-H生物显微镜、BX-180循环冷冻机（上海宝兴公司）、pH计、电热真空干燥箱。

二、试验方法1、利用酶法制备阿莫西林首先先称取一定固化状态下的青霉素G酰化酶，并用无盐水对其进行有效清洗后投入到酶反应器中，沥干水分。

酶法阿莫西林工艺参数优化

63科技资讯 S CI EN CE & T EC HNO LO GY I NF OR MA TI ON 工程技术阿莫西林又名安莫西林或安默西林,化学名(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环庚烷-2-甲酸三水合物,是一种最常用的青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素。

传统的生产方法是通过溶解、混酐、缩合、水解、结晶,过程复杂。

酶法阿莫西林是利用酶的活性作用将对侧链供体和母核直接缩合,并将阿莫西林直接沉淀出来。

传统的生产方法,需要用大量的有机溶媒,并且要经过很多步骤才能得到阿莫西林,而酶法阿莫西林不需要有机溶媒并且步骤简便,操作相对简易,所以不断地优化酶法阿莫西林参数,增加收率,对阿莫西林生产工业是非常有意义的。

酶法技术的核心是,由于找到了母核与侧链连接的酶,以及能发挥其活性的环境,因此在生产中不使用可能具有致癌作用的化学溶剂,此举使总体有机溶剂的使用量比化学法降低了90%。

在化学法工艺中使用较多的化工原料四甲基胍,在绿色酶法技术中也不再使用,因此其污水CO D排放量比化学法减少了80%。

事实上,绿色酶法技术不仅仅是安全环保的代名词,其背后还有成本的优势,而这正是我国原料药突围低附加值的利器。

此外,在生产成本中,化学溶媒占据着90%的份额,因此采用酶法技术就意味着大幅降低化工原料与能源消耗方面的成本。

1 酶法阿莫西林简介1.1阿莫西林简介阿莫西林又名安莫西林或安默西林,化学名(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环庚烷-2-甲酸三水合物是一种最常用的青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素。

阿莫西林杀菌作用强,穿透细胞壁的能力也强。

是目前应用较为广泛的口服青霉素之一。

1.2酶法阿莫西林简介酶法耦合反应在水介质中进行,青霉素酰化酶固定在颗粒载体上。

酶法生产阿莫西林,氨苄西林,头孢氨苄与头孢羟氨苄工艺技术

酶法生产阿莫西林，氨苄西林，头孢氨苄与头孢羟氨苄工艺技术Technologies for Carbohydrate Pharmaceuticals1. 阿莫西林Amoxicillin (CAS 26787-78-0):Bio-Enzymatic Reaction:6-APA + D-p-OH-Phenylglycine-Amide (or -Ester) à AmoxicillinYield: > 90 % (guaranteed; semi-continuous process with recycling) > 95 % achieved; semi-continuous process with recycling Explanation: Semi-continuous bio-enzymatic process with recycling and in situ product recovery. Process and reactor different from Ampicillin-Production2. 氨苄西林Ampicillin (CAS 69-53-4):Bio-Enzymatic Reaction:6-APA + D-Phenylglycine-Amide (or -Ester) à AmpicillinYield: > 90% (guaranteed; semi-continuous process with recycling) > 95% achieved; semi-continuous process with recycling Explanation: Semi-continuous bio-enzymatic process with recycling and in situ product recovery. Process and reactor different from Amoxicillin-Production3.头孢氨苄Cephalexin (CAS 15686-71-2):Bio-Enzymatic Reaction:7-ADCA + D-Phenylglycine-Amide (or Ester) à CephalexinYield: >85% (guaranteed; semi-continuous process with recycling) >90% achieved; semi-continuous process with recycling4. 头孢羟氨苄Cephadroxil (CAS 50370-12-2) :Bio-Enzymatic Reaction:7-ADCA + D-p-OH-Phenylglycine-Amide (or Ester) à CephadroxilYield: > 85% (guaranteed; semi-continuous process with recycling) 90% achieved; semi-continuous process with recycling5. 侧链与前体Side-Chains ,Precursors:6-APA (1-year-contract; minimum 250 tons-per-year)D-p-OH-Phenylglycine base (1-year-contract; minimum 250 tons-per-year)D-p-OH-Phenylglycine-amide (1-year-contract; minimum 250 tons-per-year)D-p-OH-Phenylglycine-ester (1-year-contract; minimum 250 tons-per-year)。

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酶法阿莫西林工艺参数优化
摘要:阿莫西林是重要的β-内酰胺类抗生素,具有广谱的抗菌活性,且可以口服。

因此,被广泛在临床使用。

目前阿莫西林主要通过化学法生产,然而化学法工艺使用大量有机溶剂,不仅操作环境恶劣,而且产生大量三废。

酶法阿莫西林工艺正好弥补上述不足。

关键词:酶法阿莫西林收率参数优化
阿莫西林又名安莫西林或安默西林,化学名(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环庚烷-2-甲酸三水合物,是一种最常用的青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素。

传统的生产方法是通过溶解、混酐、缩合、水解、结晶,过程复杂。

酶法阿莫西林是利用酶的活性作用将对侧链供体和母核直接缩合,并将阿莫西林直接沉淀出来。

在化学法工艺中使用较多的化工原料四甲基胍,在绿色酶法技术中也不再使用,因此其污
水COD排放量比化学法减少了80%。

事实上,绿色酶法技术不仅仅是安全环保的代名词,其背后还有成本的优势,而这正是我国原料药突围低附加值的利器。

此外,在生产成本中,化学溶媒占据着90%的份额,因此采用酶法技术就意味着大幅降低化工原料与能源消耗方面的成本。

1 酶法阿莫西林简介
1.1 阿莫西林简介
阿莫西林又名安莫西林或安默西林,化学名(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环庚烷-2-甲酸三水合物是一种最常用的青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素。

阿莫西林杀菌作用强,穿透细胞壁的能力也强。

是目前应用较为广泛的口服青霉素之一。

1.2 酶法阿莫西林简介
酶法耦合反应在水介质中进行,青霉素酰化酶固定在颗粒载体上。

当反应进行时,产品从溶液中开始结晶并沉淀,同时产品也和母液以及固定化酶颗粒分离开来。

结晶体、母液溶液以及固定化酶颗粒的悬浮液通过分样筛子得以分离。

反应过程中的各种因素对收率都是有影响的,本文通过正交试验对反应过程中的温度、pH、投料比和投酶
量这四种影响因素进行研究,找出这些因素的最优组合。

2 实验部分
2.1 仪器与试剂
JJ-1型电动搅拌器,常州国华电器有限公司;真空烘干箱,上海博讯实业有限公司;酸度计,梅特勒托利多仪器(上海)有限公司。

2.2 实验步骤
(1)6-APA溶解。

在2000mL四口瓶中加入纯化水600mL,6-APA50g,开启搅拌,滴加浓氨水搅拌溶解。

(2)甲酯溶解。

称量甲酯盐酸盐Yg,溶解于200ml纯化水中。

2.3 合成反应
将甲酯盐酸盐溶解液加入2000mL四口瓶中,补加浓氨水调pH至Z。

加入青霉素酰化酶Wg,维持温度X,ph Z搅拌反应5h。

2.4 结晶
将混合液过滤,溶解,进行重结晶,干燥获得成品。

3 结果与分析
根据极差大小,判断因素的主次影响顺序。

极差越大,表示该因素的水平变化对试验指标的影响越大,因素越重要。

由以上极差0.057>0.021>0.015>0.008,所以因素影响主次顺序为投料比>温度>pH>投酶量,投料比因素影响最大,为主要因素。

温度有最优值,高于或低于最优温度都不利于反应的进行;在一定的范围内投料比越大越有利于反应的进行;投酶量的大小对收率的影响不大。

4 分析讨论
根据极差大小,判断因素的主次影响顺序。

极差越大,表示该因素的水平变化对试验指标的影响越大,因素越重要。

由以上分析可见,因素影响主次顺序为投料比>温度>pH>投酶量,投料比因素影响最大,为主要因素。

根据平均值的大小可以选出最优水平和最优组合,按照平均值大小选取优水平为温度20℃、pH6.2、投料比1.4、投酶量110。

温度因素高于或低于最佳温度都不利于结果,pH与温度因素相似,投料比在一定范围内是越高越好,但是考虑到,对羟基苯甘氨酸甲酯价格不菲,因此对羟基苯甘氨酸甲酯的加量要适度,投酶量对反应的影响不是很强,因为酶的作用是促进反应的进行,虽然作用不强,但是也是有一定的影响。

根据以上所得的最优组合,可以得到86%的收率,因为酶法阿莫西林比传统的化学生产方法更加环保,在生产过程中减少对环境的污染,因此降低环保成本;而且酶法阿莫西林的生产工艺比传统的阿莫西林生产工艺更加简便容易操作,操作环境也比较清洁,对操作人员的健康影响更小,降低劳保成本;酶法阿莫西林的酶可以重复利用,降低了原料成本,所以酶法阿莫西林在今后的生产过程中是值得推广的。

参考文献
[1] 任国宾,詹予忠,陈宜俍,等.对羟基苯甘氨酸的合成及拆分技术进展[J].精细化工中间体,2002(1).
[2] 张业旺,谭强,刘瑞江,等.青霉素酰化酶制备6-APA的研究进展[J].中国抗生素杂志,2008(7).
[3] 周成,王安明,王华,等.青霉素酰化酶的固定化与应用新进展[J].中国抗生素杂志,2008(5).。