酶法合成阿莫西林原理
阿莫西林工艺开发报告((Amoxicillin))
阿莫西林工艺开发报告1.产品开发理由阿莫西林(Amoxicillin)是葛兰素史克研制开发的半合成青霉素，作为第二代青霉素的主要品种，能抑制细菌细胞壁的合成，使之迅速变为球形而破裂溶解。
由于杀菌力强，毒性小，目前作为一线抗生素在临床上广泛应用。
阿莫西林的合成方法主要有化学合成法和酶法。
目前大部分国家采用的是化学合成工艺。
它以6-APA和羟邓盐为基本原料，经过（羟邓盐）混合酸酐反应、（6-APA）溶解反应、缩合反应、水解反应、结晶反应得到阿莫西林。
该法需要用到较多的有机化学物质(如：溶剂二氯甲烷、吡啶、二甲苯胺等)，且反应条件苛刻，如需无水条件，反应温度低(有的需低至-400C)，反应步骤多，产生大量的三废需处理, 对环境造成极大的污染。
阿莫西林酶法合成工艺是以6-APA与D-对羟基苯甘氨酸为基本原料，经过（D-对羟基苯甘氨酸）酯化反应、缩合反应得到阿莫西林。
阿莫西林酶法合成工艺，反应流程短，步骤少，反应条件温和，减少了危险化学原料的使用，生产过程中带进成品的杂质少，产品质量优越，并且生产能实现固化酶的回收和重复利用，提高了生产中能源和原材料的使用效率，减少了三废的排放，环境污染小，有利于节能环保，适合工业化生产。
荷兰帝斯曼公司最早将阿莫西林的酶法合成工艺应用到工业化生产中。
我公司的阿莫西林原料药是国内首个以酶法工艺生产并获得注册批件的产品。
阿莫西林酶法生产工艺由我公司自主研发，工艺中所用青霉素G酰基转移酶由印度FBL公司提供。
经过大量的小试实验，最终确定了目前的成熟工艺。
将此工艺进行了三批中试放大试验，产品质量达到预期水平。
生产车间生产的三批产品进行工艺验证，表明产品的工艺稳定，质量可控，产品的稳定性好，收率高。
在进行质量研究时，我们不仅和国内化学法生产的阿莫西林进行了质量对比研究，也和DMS生产的酶法阿莫西林做了质量对比研究。
此外还与葛兰素史克公司生产的阿莫西林胶囊做了质量对比研究。
结果表明，我公司采用酶法生产的阿莫西林，质量优于化学法生产的阿莫西林，杂质种类和数量与DMS公司酶法合成的阿莫西林基本一致，残存蛋白及杂质谱与DMS公司产品相当。
异辛醇中酶催化高效合成阿莫西林的研究
表 1 反应溶剂对阿莫西林合成 的影响 T ab le . 1 E ffect of reaction solven t on the enzy m atic synthesis o f a m ox icillin So lvent 1 , 4- D ioxane M e thy l tert -bu ty l ether D iisopropy l ether H exy l a lcoho l Isooctano l Cyc lohexy la m ine logP - 0. 27 1. 24 1. 49 2. 03 2. 81 3. 50 so lvent , 2 mL, 15 U /mL ; Y ie ld of a m ox ic illin(% ) 5 . 1 2 . 5 2 . 7 17. 3 28. 6 0 6 -A PA, 100 mM;
[ 15] [ 15]
, 而且在实验条件优化方面所用的也是
传统的单因素实验方法. 与响应面优化方法相比 , 单因素优化没有考虑各因素的交互作用, 因此最优 [ 16] 值并不够可靠 . 响应面法 ( response surface m ethodology, RS M) 是近年来条件优化常用的试验设计方法, 适用于多 因素 3 水平试验设计 , 使用方便 , 优选条件预测性
酶在温和的反应条件下可以表现出高度的选择 性 , 专一性和催化活性
[ 1 - 3]
好. 然而, 将响应面分析联合应用于优化阿莫西林 酶催化合成反应在国内外尚未见报道. 本文的研究目的是在筛选新的阿莫西林酶催化 合成反应介质的基础上 , 通过对催化过程中主要影 响因素的分析和优化, 进一步提高了酶催化合成阿 莫西林的产率 .
结果如表 3, 实验结果方差分析见表 4 . 方差分 析显著性检验结果表明 , 该模型 ( P < 0 . 001) 回归 2 显著, R = 0 . 98 , 表明该模型与试验拟合较好, 自 变量与响应值线性关系显著, 可以用于阿莫西林酶
异辛醇中酶法合成阿莫西林的工艺研究的开题报告
异辛醇中酶法合成阿莫西林的工艺研究的开题报告一、选题背景阿莫西林是一种常见的抗生素，具有抗菌作用，可用于治疗多种感染病症。
目前，阿莫西林的生产主要使用青霉素为原料经过化学合成得到，该方法存在化学品使用量多、环境污染等问题，因此需要寻找更为环保、高效的合成方法。
近年来，利用酶催化合成药物的方法被广泛研究和应用。
而异辛醇中酶法合成阿莫西林是一种新型、绿色的合成方法，具有反应条件温和、原料易得、绿色环保、产品纯度高等优点，因此本研究选取该方法进行研究。
二、研究目的本研究旨在优化异辛醇中酶法合成阿莫西林的工艺条件，探究最佳反应条件，并考察各反应因素对合成反应的影响。
三、研究内容1. 研究异辛醇中酶法合成阿莫西林的反应机理及影响因素。
2. 设计实验方案，包括反应物浓度、温度、酶活性等影响因素的优化。
3. 在最优条件下进行合成反应，并对产物进行分析鉴定。
4. 探究不同反应条件下合成反应的产率、纯度等性质。
5. 对该合成方法进行可行性分析及环境评估。
四、预期成果1. 确定异辛醇中酶法合成阿莫西林的最优反应条件。
2. 评价该方法的反应产率、产品纯度等性能表现。
3. 对该合成方法进行环境评价，提出合适的方法以减少环境污染。
4. 提供一种新型、环保的阿莫西林合成方法。
五、研究方法1. 查阅与异辛醇中酶法合成阿莫西林相关的文献资料，深入了解反应机理及合成反应的影响因素。
2. 设计合成反应实验，通过单因素实验和正交实验法，研究各反应因素对于合成反应的影响，并确定最优反应条件。
3. 对产物进行物理化学性质分析，包括质量浓度、IR谱图等。
4. 对产品的纯化方法进行优化，并进行所需检测。
5. 对该合成方法进行环境评估，分析其可行性以及环保性。
六、进度安排1. 研究计划书编写：3天2. 背景及现状调研：7天3. 实验条件确定：5天4. 反应机理及影响因素研究：20天5. 合成反应实验：30天6. 产品质量分析及纯化：20天7. 可行性分析及环境评估：15天8. 撰写论文：30天七、参考文献1. Kumar, A., Kumar, V., & Sharma, P. (2014). An overview of β-lactam antibiotics: A journey from benzylpenicillin to the end of the fifth-generation. European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, 33(6), 879-912.2. Wei, W., Zhang, Y., Lv, D., Wang, Z., & Yuan, C. (2016). Enzymatic synthesis of amoxicillin using lipozyme TL IM in organic media. Journal of Chemical Research, 40(12), 689-692.3. Wang, X., Fan, F., Zhang, Y., & Duan, X. (2016). Synthesis of amoxicillin by enzyme-catalyzed acylation of 6-aminopenicillanic acid in 2-methyl-2-butanol. Bioresource Technology, 212, 40-44.4. Yang, Y., Shi, J., & Zhao, X. (2017). Synthesis of amoxicillin in aqueous-organic biphasic system using living cells of recombinant Escherichia coli. Bioresource Technology, 237, 257-263.5. Bhoir, S. A., Kapadi, U. R., & Bhanage, B. M. (2018). Enzymatic Synthesis of Amoxicillin using Hydrophobic Ionic Liquids. Journal of Chemical & Engineering Data, 63(1), 92-98.。
阿莫西林原理
阿莫西林原理阿莫西林是一种广泛应用于临床的抗生素，它属于β-内酰胺类抗生素，具有广谱、效果显著、毒副作用小等特点，因此在临床上被广泛应用于治疗各种感染性疾病。
那么，阿莫西林是如何发挥其治疗作用的呢？接下来，我们将从阿莫西林的原理出发，来探讨其作用机制。
首先，我们需要了解的是，阿莫西林的主要作用机制是通过抑制细菌的细胞壁合成来发挥抗菌作用。
细菌的细胞壁是细菌细胞的重要组成部分，它对细菌的形态、生长和分裂起着重要的作用。
而阿莫西林则通过抑制细菌的细胞壁合成酶来发挥其抗菌作用，从而导致细菌的死亡。
其次，阿莫西林的抗菌作用是选择性的。
它主要对革兰氏阳性菌和一些革兰氏阴性菌起作用，对厌氧菌、立克次体、衣原体等则无效。
这也是阿莫西林在临床上被广泛应用的原因之一，因为它能够有效地治疗许多感染性疾病，而且毒副作用小，耐受性好。
此外，阿莫西林还具有良好的耐酸性和耐胃酸性，口服给药后能够迅速被吸收，达到高浓度，因此具有较好的口服利用价值。
这也为其在临床上的应用提供了便利。
需要注意的是，阿莫西林在临床上的应用也存在一些问题，比如耐药性的产生。
由于阿莫西林的广泛应用，一些细菌对其产生了耐药性，导致阿莫西林的抗菌作用减弱甚至失效。
因此，在使用阿莫西林时，需要根据细菌培养和药敏试验的结果来选择敏感的抗生素，以免造成治疗失败。
总的来说，阿莫西林是一种广泛应用于临床的抗生素，其主要作用机制是通过抑制细菌的细胞壁合成来发挥抗菌作用，具有选择性、耐酸性好等特点。
但是在使用时也需要注意防止耐药性的产生，以保证其治疗效果。
希望本文能够帮助您更好地了解阿莫西林的原理及其在临床上的应用。
酶法制备阿莫西林的工艺优化研究
酶法制备阿莫西林的工艺优化研究作者：王琳来源：《科学与财富》2016年第08期摘要：目的：酶法合成阿莫西林工艺优化和稳定性研究。
方法：利用对羟基苯甘氨酸甲酯为侧链在青霉素酰化酶催化下，与底物6-氨基青霉烷酸合成阿莫西林；对温度、pH、侧链与底物投料比、投酶量等条件进行优化；取化学法和酶法阿莫西林进行6个月加速实验，对比含量变化，考察成品稳定性。
结果：工艺优化后阿莫西林摩尔收率达84.3%；6个月加速实验后酶法阿莫西林含量平均下降值比化学法少0.78%。
结论：酶法阿莫西林工艺流程简单，方法绿色环保，杂质少，产品稳定性优于化学法。
关键词：酶法；制备阿莫西林；工艺优化阿莫西林又名安莫西林，是一种比较常见的半合成青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素，是当前我国生产量最大的药品之一。
阿莫西林主要呈半丝粉末，半衰期为61.3分钟。
在酸性条件下，其为胃肠吸收率在90%左右，其穿透细胞膜的能力较强，并且具有良好的杀菌作用。
阿莫西林制剂主要有胶囊、片剂、颗粒剂和分散片等多种，就当前医药领域发展的实际情况来看，其通常情况下与克拉维酸合用制成分散片。
阿莫西林在实际制备过程中，主要采用两种制备工艺，一是化学法，二是酶法。
1 酶法制备阿莫西林概述通常情况下，大部分的酶法耦合反应以水介质为主要依托，在此种情况下，青霉素酰化酶会被固定于颗粒状的载体内部，在发生反应后能够受到反应的作用，进而在溶液内部结晶和沉淀。
就整体情况来看，产品、固定化酶颗粒与母液三者之间保持着相互分离的关系，其悬浮液也会在最终实现分离，因此任何阶段的反映过程都可能对阿莫西林的收率产生不同程度的影响。
相关研究资料显示，由于酶法在实际生产制备过程中，主要以低粉尘性结晶的阿莫西林为主要原材料，能够获取比较理想的治疗效果，因此酶法制备的阿莫西林所含的杂质与化学法相比，具有更好的纯度。
通过酶法来对阿莫西林进行制备时，其产品的味觉与嗅觉方面与传统化学法制备的阿莫西林相比，药品内部活动成分得到了可靠的保证，药品质量和药性满足国家药品质量监管部门的实际要求，并且酶法在实际制备过程中具有良好的稳定性和安全性，因此酶法制备阿莫西林受到了医药行业人士的广泛关注，并得到了比较广泛的应用。
阿莫西林的合成方法综述
第１３期櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃殭殭殭殭专论与综述 收稿日期：２０２０－０４－３０基金项目：浙江省级新产品试制计划项目（２０１９Ｄ６０ＳＡ８５５９６２）作者简介：虞正烨（１９８６—），浙江台州人，工程师，理学学士，东邦药业β－内酰胺类药物省级企业研究院副主任，主要从事化学原料药开发工作。
阿莫西林的合成方法综述虞正烨，高 扬（浙江东邦药业有限公司，浙江台州 ３１７０１６）摘要：阿莫西林具有广谱、高效和毒副作用小的特点，是世界卫生组织（ＷＨＯ）作为首选的β－内酰胺类口服抗生素之一。
本文主要对阿莫西林的合成路线进行综述，为其进一步的研究应用拓展思路。
关键词：阿莫西林；合成方法；化学法；酶法中图分类号：ＴＱ４６５ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０２０）１３－００４５－０３ＡＲｅｖｉｅｗｏｆｔｈｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓＭｅｔｈｏｄｓｆｏｒＡｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎＹｕＺｈｅｎｇｙｅ，ＧａｏＹａｎｇ（ＺｈｅｊｉａｎｇＤｏｎｇｂａｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．，Ｔａｉｚｈｏｕ ３１７０１６，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｍｏｓｔｗｉｄｅｌｙｕｓｅｄβ－ｌａｃｔａｍａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓａｎｄｓｕｉｔａｂｌｅｆｏｒａｂｒｏａｄｓｐｅｃｔｒｕｍｏｆｂａｃｔｅｒｉａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ，ｗｈｉｃｈｉｓｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄｂｙｔｈｅＷＨＯａｓｔｈｅｐｒｅｆｅｒｒｅｄｏｒａｌＢ－ｌａｃｔａｍａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ．Ｉｎｔｈｉｓｐａｐｅｒ，ｗｅｗｉｌｌｒｅｖｉｅｗｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｍｅｔｈｏｄｓｏｆＡｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎｔｏｄｅｖｅｌｏｐｆｏｒｉｔｓｆｕｒｔｈｅｒｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｍｅｔｈｏｄｓ；ｃｈｅｍｉｃａｌｒｏｕｔｅ；ｅｎｚｙｍａｔｉｃｒｏｕｔｅ 阿莫西林（Ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）称羟氨苄青霉素，由英国比彻姆（Ｂｅｅｃｈａｍ）公司于１９６８年开发研制的青霉素系列抗生索，其为白色或类白色的结晶型粉末，稍有特异的气味和苦味，是第二代青霉素的主要品种，系广谱半合成抗生索，能抑制细菌细胞壁的合成，具有高效的广谱抗菌作用而且毒副作用很小，世界卫生组织（ＷＨＯ）推荐本品作为首选的β－内酰胺类口服抗生素，在口服抗生素中占有重要的位置［１］。
酶法制备阿莫西林的工艺优化研究
酶法制备阿莫西林的工艺优化研究作者：张忠斌来源：《科学与财富》2016年第11期摘要：阿莫西林是日常生活中广泛应用到抗菌类药物，临床应用量也比较大，所以整体的市场需求量非常大。
现如今，阿莫西林生产工艺已经十分成熟。
目前有两种方法可以用来制备阿莫西林，一种是化学法，另一种是酶法，后者与前者相比，应用范围并不广，但是优势却非常突出，所以更多的学者都看好酶法制备阿莫西林。
本文重点探究酶法制备阿莫西林的主要优化工艺，希望能够提供帮助。
关键词：酶法；阿莫西林；工艺优化与其他抗生素药物相比，阿莫西林更为大家所知，因为人们日常生活中经常使用该药物。
由于阿莫西林市场需求量非常大，所以各个制药企业都对其生产工艺十分看重，很多医学学者也在不断尝试着使用更先进的方法来制备阿莫西林。
现阶段，主要有化学法和酶法来制备，阿莫西林，而化学法是普遍应用的一种方法，主要是将羟基苯甘氨酸邓钾盐和特戊酰氯混合，再经过多次化学反应从而得到阿莫西林。
化学制备法工艺比较成熟，但是需要花费很长的时间才生产完成，整个工艺线路也很长，所以整体效率很低，需要很高的成本。
再加之，化学法制备时会应用到带有毒性的物质，严重威胁着生产人员的生命安全，其中的废料也会导致环境污染。
所以越来越多的企业开始尝试着其他方法，比如酶法。
虽然此种方法还未广泛应用，但是未来发展前景非常好，制备时只需要原材料中添加适量的酶催化剂即可，生产工艺路线非常短，周期时间也很短，最关键是这期间并不需要加入任何的毒性物质，真正的实现了安全生产。
这也正是此文对酶法制备阿莫西林工艺加以研究的关键所在。
1 试验部分1.1 试验材料与仪器设备所选用的试验材料为青霉素G酰化酶、对羟基苯甘氨酸甲酯、6-APA以及其他一些必备的原料。
所选用的仪器设备包括酶反应器、高效液相分析仪、生物显微镜、循环冷冻机、电热真空干燥箱以及PH计等多种仪器设备。
其中所有的试剂均符合药典相关要求，所有的仪器设备均为化学试验的标准仪器设备，且性能良好，可以用于本试验的研究。
阿莫西林的高效合成方法研究
阿莫西林的高效合成方法研究引言：阿莫西林是一种广泛应用于临床的抗生素，属于β-内酰胺类药物。
它的研究和合成方法一直是医学领域的热点之一。
本文将重点探讨阿莫西林的高效合成方法研究，以期为医学领域的科研工作者提供参考和启示。
一、阿莫西林的结构和作用机制阿莫西林的化学名称是(2S,5R,6R)-6-[(R)-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid，其结构中包含一个β-内酰胺环和一个氨基甲酸苯酯基团。
阿莫西林能够抑制细菌细胞壁的合成，从而起到抗菌作用。
二、传统合成方法的局限性传统合成阿莫西林的方法主要是通过化学合成，包括酰化、酰胺化、环化等步骤。
这种方法虽然能够合成出阿莫西林，但存在一些局限性。
首先，传统合成方法的步骤繁多，反应时间长，产率低，难以满足大规模生产的需求。
其次，传统方法中使用的试剂和催化剂可能对环境造成污染，不符合可持续发展的要求。
三、高效合成方法的研究进展为了克服传统合成方法的局限性，许多研究者致力于开发高效合成阿莫西林的方法。
以下列举几种具有代表性的研究进展。
1. 生物合成方法：生物合成方法是一种利用微生物酶或细胞代谢合成阿莫西林的方法。
通过基因工程技术，将阿莫西林合成途径的关键酶基因导入到工程菌中，使其具备合成阿莫西林的能力。
这种方法具有原料易得、反应条件温和、产率高等优点，但需要进行基因工程操作，技术要求较高。
2. 催化剂辅助合成方法：催化剂辅助合成方法是利用催化剂促进反应进行阿莫西林的合成。
例如，采用金属催化剂可以催化酰化反应，提高反应速率和产率。
此外，还可以利用催化剂在反应中选择性地引入或去除保护基团，从而简化合成步骤。
这种方法具有反应条件温和、产率高等优点，但对催化剂的选择和优化有一定要求。
3. 新型合成方法：近年来，一些新型合成方法也受到了研究者的关注。
酶法制备阿莫西林的工艺优化研究
实验后酶法阿莫西林含量平均下 降值 比化学法少０ ８ ． ％。结论 酶法 阿莫西林工艺流程简单 ，方法绿色环 ，杂质少 ，产 品稳 ７
定 性优 于化 学 法 。 关 键 词 ： 阿 莫西 林 ；青 霉 素 Ｇ酰 化 酶 ；稳 定性 中 图 分 类号 ：Ｒ ７ ． ３ ８１ 文献 标 识 码 ： Ａ
阿 莫西 林 （ｍｏ ｉｉｉ） Ｄ 内酰胺 类 抗 生 素 ，是 ａ ｘｃｌｎ 是 一 ｌ 目前 用 量最 大 的 口服 抗 生 素 品种 ，全 球 每 年用 量 超
Ｓ ｕｄ ｎ ｐｒ ｐａ ａ ｉ ｎ ｏ ｍ ｏ ｉｉ ｎ ｂｙ ｅ ｚ ｔ ｙ ｏ ｅ ｒ ｔｏ ｆａ ｘ ｃＵｉ ｎ ｙｍ ａ ｉ ｅ ｈｏ ｔｃｍ ｔ ｄ
Ｚ ｕ Ｋｅ Ｗ ａ ｇＹ ｎ ｙ ｎ Ｄｉ ｇ Ｈａ － ｉ ｇ Ｙ ｎ Ｇｕ — ｏ ｇ ａ ｄＷ ａ ｇ Ｆ ｎ ｈ ， ｎ ａ — ａ ， ｎ ｉ ｎ ， ａ ｏ ｄ ｎ ｎ ｎ ｅ ｇ ｐ
摘要 ： 目的 酶 法 合 成 阿 莫 西 林 工 艺 优 化 和 稳 定 性 研 究 。方 法 利 用对 羟 基 苯 甘 氨 酸 甲酯 为 侧 链 在 青 霉 素 酰 化 酶 催 化
下 ，与底物６氨基青霉烷 酸ｆ一 Ａ） ． ６ＡＰ 合成 阿莫西林；对温度 、ｐ Ｈ、侧链与底物投料 比、投酶量等条件进 行优 化 ；取化学法和 酶 法阿莫西林进行６ 月加速 实验，对 比含量变化 ，考察成 品稳定性 。结 果 工艺优化后阿莫西林摩尔收率达８ ．％；６ 月加速 个 ４３ 个
ｉ ｅ ｔ ｅ ｔｃ ｎｄ ｔｏ ｓ ｓ ｈ ａ ｈｅ ａ ｕｎ ｆｅ ｙ ｅｗａ ｐｔ ｉｅ ｃ ｅ ｉａ ｎ ｎ ｙ ｔｃ ａ ｏ ｉ ｉ ｉ ｓｔｋｅ ｎｖ ｓｍ ｎ ｏ ｉｉ ｎ ， ｕｃ ｓｔ ｍｏ ｔｏ ｎｚ ｍ ｓｏ ｉ ｚ ｄ； ｈ ｍ ｃ ｌａ ｄ ｅ ｚ ｍａ ｉ ｍ ｘ ｃ ｌ ｎ ｗａ ａ ｎ ｍ ｌ ｓｘ ｍｏ ｔ ｃ ｅｅ ａ ｅ ｅ ｔ ｏ ｐ ｒｎｇ ｃ ｎｔｎｔｃ ａ ｅ ，ｅ ａ ｎ ｎ ｈｅ ｓａ ｌｔ ｆｐ ｏ ｕｃ ｓ ｉ ｎ ｈｓａ ｃ ｌ ｒ ｔ ｄ ｔｓ ，ｃ ｍ ａ ｉ ｏ ｅ ｈ ｎｇ ｓ ｘ ｍｉ ｉ ｇ ｔ ｔｂｉｉｙ ｏ ｒ ｄ ｔ ．Ｒｅ ｕｌｓ ｓ ｔ Ｔｈｅ ｍｏｌｒ ａ
酶法生产阿莫西林生产工艺技术
酶法生产阿莫西林生产工艺技术
1.概况
阿莫西林(Amoxicillin)为青霉素类抗生素，对肺炎链球菌、溶血性链球菌等链球菌属、不产青霉素酶葡萄球菌、粪肠球菌等需氧革兰阳性球菌，大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等需氧革兰阴性菌的不产β内酰胺酶菌株及幽门螺杆菌具有良好的抗菌活性。
阿莫西林通过抑制细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用，可使细菌迅速成为球状体而溶解、破裂。
CAS:26787-78-0
化学式：C16H19N3O5S
分子量：365.4
据业内统计数据显示，2006年国内阿莫西林原料药产能规模约15000吨，同比增长25%左右，预计2007年产能超过此规模。
其中，鲁抗、哈药、石药、华药和联邦制药三大企业占国内80%以上的市场份额，阿莫西林年产能均已超过3000吨，由此以来，但是他们的生产方法都是化学合成为主，酶法也只是处于探索阶段。
如以酶法生产阿莫西林，成本会更低，具有很强的市场竞争优势。
2. 酶催化工艺概述
耦合反应在水介质的条件下发生，并将青霉素G酰化酶固定在颗粒上。
当反应进行，产品从溶液中开始沉淀的同时，产品也和离析物以及固定化酶颗粒分离开来。
结晶体和离析物溶液以及固定化酶颗粒的悬浮液分离的方式是反应堆中由下而上的筛子，随后通过离心对结晶体进行回收，后附反应体系。
阿莫西林得率：〉90%（保证值）97%（最高）
3. 合作方式：
技术许可，提供专有工艺，反应釜设计与酶法生产技术诀窍。
阿莫西林的制备工艺概述
阿莫西林的制备工艺概述
阿莫西林是一种常用的β-内酰胺类广谱抗生素，其制备工艺主要包括以下几个步骤：
1. 初步制备青霉素G：
利用链霉菌属真菌发酵生产，将尿路感染草履虫和肺炎链球菌菌种分离，培养在适宜的培养基中，进行大规模发酵产生青霉素G。
2. 青霉素G酶解：
将初步制备得到的青霉素G经过酶解处理，使用酶把青霉素G的侧链断裂，得到青霉素核。
3. 氨苄酸酯化反应：
将青霉素核与氨苄酸进行酯化反应，生成氨苄青霉素，同时与环结构生成。
4. 清除青霉素残留物：
通过一系列的提取和洗涤工艺，去除制备过程中的青霉素残留物，以确保纯度。
5. 氢化反应：
将氨苄青霉素与己内酰胺进行氢化反应，生成阿莫西林。
在适当的反应条件下，酰胺键断裂，青霉素母核保留母核二胺，生成的酰胺与氨苄青霉素胺成键。
6. 提取与纯化：
利用适当的溶剂进行提取，并经过过滤、浓缩、结晶、干燥等步骤，得到纯净的阿莫西林晶体。
7. 质量检测和包装：
对阿莫西林进行质量检测，包括物理性质、化学性质、微生物质量等指标的检测，并进行包装，使其符合药品质量标准。
阿莫西林消炎原理
阿莫西林消炎原理
阿莫西林是一种广泛应用于临床的抗生素药物，属于青霉素类药物。
它通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用。
阿莫西林的消炎原理主要是通过抑制革兰阳性和革兰阴性细菌的细胞壁合成酶。
在细菌的细胞壁合成过程中，一种名为横向连接酶（transpeptidase）的酶起着关键作用，它将肽链与葡聚
糖链的横向连接点连接在一起，从而形成细胞壁。
阿莫西林通过与细菌中的这种横向连接酶结合，阻断了酶活性，从而使得细菌不能正常合成细胞壁。
没有健壮的细胞壁，细菌就无法保护自己，很容易被人体免疫系统识别并消灭。
此外，阿莫西林还可引起细菌细胞内的酸性磷脂酶（acid phospholipase）活性的降低，这会影响细菌生长。
通过这种方式，阿莫西林从多个方面增强了抗菌效果，使得细菌不能正常生长和繁殖。
需要注意的是，阿莫西林只对细菌有效，对病毒、真菌等其他微生物无效。
所以，在使用阿莫西林或其他抗生素药物时，应该严格按照医生的指导进行使用。
此外，不正确或滥用使用抗生素可能导致细菌产生耐药性，加重抗生素的治疗难度，因此，正确使用抗生素至关重要。
阿莫西林原理
阿莫西林原理
阿莫西林是一种广泛应用于临床的抗生素，属于β-内酰胺类
药物。
它以破坏细菌细胞壁的功能来杀灭细菌，从而达到治疗感染的目的。
阿莫西林主要通过以下两个原理发挥作用。
首先，阿莫西林靶向细菌细胞壁的合成。
细菌细胞壁是细菌保护自身、维持形态的重要结构，也是许多抗生素发挥作用的靶点之一。
阿莫西林通过抑制细菌壁合成酶（称为横链肽酶），干扰细菌细胞壁的形成过程。
细胞壁的合成受阻，细菌无法建立起完整的细胞壁，导致其失去保护，易受其他外界因素的损害。
这样一来，细菌的生长和繁殖受到抑制，有助于治疗感染。
其次，阿莫西林可以穿透细菌细胞壁进入细菌内部。
由于阿莫西林在化学结构上具有亲水性，这使得它能够通过细菌细胞壁中的孔道（称为毛细孔）渗透入细菌细胞内。
一旦进入细菌细胞内，阿莫西林会结合并抑制细菌内的靶点，干扰必要的代谢和生物合成，从而阻断细菌的正常生理功能。
这对于那些对阿莫西林敏感的细菌来说，会导致它们的生长和繁殖受到抑制，进而治疗感染。
需要注意的是，阿莫西林对细菌起到杀灭作用，而非抑制作用。
即使细菌对该药物产生了一定的耐药性，阿莫西林仍能够通过上述机制对其产生一定的效应。
总体来说，阿莫西林通过干扰细菌细胞壁合成和进入细菌内部发挥作用，从而达到治疗感染的目的。
这种作用机制使得阿莫西林成为治疗多种感染的常用抗生素之一。
从酶法制备阿莫西林的反应产物中分离阿莫西林的方法
从酶法制备阿莫西林的反应产物中分离阿莫西林的方法主题：从酶法制备阿莫西林的反应产物中分离阿莫西林的方法尊敬的读者，今天我将为您探讨一种重要的化学制剂——阿莫西林，以及酶法制备阿莫西林的方法。
在制备阿莫西林的过程中，我们需要从反应产物中分离出纯净的阿莫西林。
本文将深入介绍这个过程，并提供一些方法供您参考。
阿莫西林是一种广泛使用的抗生素，广泛用于治疗多种感染性疾病。
酶法制备阿莫西林是一种高效且环保的方法，它利用了酶的催化作用，将苄青霉素与氨基苄青霉素结合酶（BLA）共同作用，形成阿莫西林。
然而，在该反应的产物中，苯乙胺、苯甲酸和副产物等杂质也同时存在，因此必须采取适当的分离方法来提取纯净的阿莫西林。
下面我将介绍一些常用的分离方法：1. 溶剂结晶法：溶剂结晶法是一种常用的分离方法，它通过溶剂的选择和控制条件，将阿莫西林溶于溶剂中，然后通过晶体的形成和生长，分离出纯净的阿莫西林。
该方法操作简单，适用于大规模工业生产。
然而，溶剂的选择和晶体生长的控制对分离效果至关重要，需要经验丰富的技术人员进行操作。
2. 柱层析法：柱层析法是一种基于分子大小、亲水性和电荷等特性进行分离的方法。
在柱层析法中，阿莫西林与柱上的固定相相互作用，并通过选择性吸附和洗脱，分离出纯净的阿莫西林。
这种方法具有分离效果好、重复性高等优点，可以用于小规模的实验室分离。
3. 结晶法：结晶法是一种通过溶剂蒸发和温度控制等方法，使阿莫西林在溶液中逐渐形成结晶，从而分离出纯净的阿莫西林。
这种方法操作简单，适用于小规模实验室生产。
然而，结晶的控制和溶剂的选择对分离效果有很大的影响，需要仔细掌握操作技巧。
除了这些常用的分离方法，还有其他一些高级的技术和仪器可以用于分离阿莫西林，比如膜过滤法、离子交换色谱法等。
根据具体的需求和条件，我们可以选择适当的方法进行分离。
在本文中，我们主要讨论了从酶法制备阿莫西林的反应产物中分离阿莫西林的方法。
通过溶剂结晶法、柱层析法和结晶法等方法，我们可以将阿莫西林从反应产物中纯化出来，得到高纯度的阿莫西林。
阿莫西林工艺流程
阿莫西林工艺流程阿莫西林是一种广泛用于治疗细菌感染的抗生素，它属于β-内酰胺类抗生素。
以下是阿莫西林的工艺流程。
1. 配料和发酵阿莫西林的制备一般使用钙盐或钾盐的六水合物作为原料。
首先，将这些原料与必需的饲料料液一同加入发酵罐中。
然后，通过调节酸碱度和温度，将发酵罐内的培养物维持在适宜的条件下，以促进海洋草原菌群的生长。
发酵的时间一般为12-14小时。
2. 酶解发酵完全后，产物中包含有大量的阿莫西林。
为了将其从发酵液中提取出来，首先需要进行酶解。
在酶解的过程中，将酶解剂加入发酵液中进行反应。
通过酵素的作用，将阿莫西林和其他组分分离开来。
3. 过滤和纯化酶解完成后，需要对溶液进行过滤和纯化来除去杂质。
首先，将溶液经过澄清过滤，去除固体颗粒和可溶性杂质。
然后，使用分离膜或离心机将溶液分离出来，得到阿莫西林的浓缩物。
4. 结晶和干燥浓缩物中的阿莫西林含量仍然较低，需要经过结晶和干燥的步骤来提高纯度。
通过在溶液中加入结晶剂，使阿莫西林结晶出来。
然后，将结晶物经过过滤和洗涤，得到纯净的阿莫西林晶体。
最后，将晶体在干燥器中进行干燥，以去除残余水分，得到具有一定纯度的阿莫西林产品。
5. 粉碎和包装最后一步是将阿莫西林晶体进行粉碎，使其变成粉末状。
然后，使用包装机将粉末装入适当的包装容器中，例如瓶子或胶囊。
包装完成后，阿莫西林产品就可以被送往制药公司或医院，供医生开具处方给患者使用。
总结起来，阿莫西林的工艺流程包括发酵、酶解、过滤和纯化、结晶和干燥、粉碎和包装等步骤。
这些步骤有序地进行，最终得到纯净的阿莫西林制品。
这个工艺流程的制备能够保证阿莫西林的质量和药效，从而为临床治疗提供了可靠的抗生素药物。
酶法阿莫西林质量研究
酶法阿莫西林质量研究作者：孙宝伟来源：《科学与财富》2015年第18期摘要：本文主要针对酶法阿莫西林的质量展开了研究。
采用对比研究的方式，将酶法阿莫西林的质量与化学法阿莫西林的质量进行比较，根据不同的品型以及产品的加速试验性质，客观的评断出酶法阿莫西林在指令稳定性上要更强。
希望本文的探究能够为相关的人员提供一定的参考和借鉴。
关键词：酶法阿莫西林；质量；稳定性阿莫西林是一种常见的抗生素类药物，这种药物能够与细胞中所含有的青霉素结合蛋白相互结合，这样有利于细胞对各种细菌的抑制，从而使得细胞不会被细菌感染，进而有利于起到保护细胞壁的作用，这样就能够达到抗菌的效果。
目前的很多国家在对阿莫西林进行合成的时候，所采用的合成技术都是化学合成法，而这项技术在实际操作和应用中，具有一定的复杂性，其所需要的反应条件也相对比较苛刻，其具有较多的反应步骤，而且在反应的过程中，也会产生大量的废气、废液以及废弃物等，这就会对环境造成一定的破坏，因此，很多的研究学者开始研制新的阿莫西林合成法，而酶法就是一种新的合成技术。
这一合成技术的应用，有效的解决了化学合成法中存在的问题，其具有加大的发展空间。
下面就针对酶法阿莫西林质量展开深入的研究。
1.实验步骤1.1实验设备XSZ-H系列生物显微镜，JX一2000型图像仪，SHH一100GD药品强光照射试验箱，AgilentTechnologies1200Series高效液相色谱仪。
1.2合成步骤（1）6-APA溶解。
在2000mL四口瓶中加入纯化水600mL，6-APA50g，开启搅拌，滴加浓氨水搅拌溶解。
（2）甲酯溶解。
称量甲酯盐酸盐5g，溶解于200ml纯化水中。
（3）将甲酯盐酸盐溶解液加入2000mL四口瓶中，补加浓氨水调pH至0.7。
加入青霉素酰化酶5g，将温度维持在室温范围内，ph0.7搅拌反应5h。
（4）将混合液过滤，溶解，进行重结晶，干燥获得成品。
1.3实验部分1.3.1品型研究不同的物质有着不同的品型，而同一物质之间的品型也有所不同，从热力学方面来说，由于热力参数的不同，物质的品型也会存在不同，而就药物方面来看，品型的不同会对药物的药性以及质量都会存在一定的影响。
酶法制备阿莫西林的工艺优化研究
酶法制备阿莫西林的工艺优化研究摘要】现代科技及制药工艺的不断发展，阿莫西林这一常见抗菌药物，市场需求量不断扩大，目前已经形成了相对成熟的制作生产工艺，主要采用的工艺包括化学法及酶法，酶法应用范围目前虽低于化学法，但是其工艺优势较高，因此酶法制备阿莫西林具有一定的发展空间。
在阿莫西林的工艺设计过程中不断提升其生产效率可促进其生产，本研究结合阿莫西林酶法工艺，在酶法制作工艺优化过程中，充分发挥该工艺生产的特点，对阿莫西林的酶法生产工艺进行了探索。
【关键词】阿莫西林；酶法；工艺优化；药物制备【中图分类号】R931.4 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）21-0384-02阿莫西林作为β-内酰胺类抗生素已被人们广泛熟知，在抗生素的市场中具有重要的比重，但是在传统阿莫西林的药物制备中，由于其生产工艺的限制，导致大量的生产原料及能源的浪费，需要对药物生产工艺进行不断的改进以满足市场的需要，提高阿莫西林的生产效率[1-2]。
目前阿莫西林的制备仍以化学法为主要的制备形式，利用对羟基苯甘氨酸及特戊酰氯混合形成的化学合成技术以获得阿莫西林，该技术较为成熟，但是存在效率低、生产周期长、成本高等缺点，且在生产过程中使用到较多的有毒物质，因此给生产工作人员的健康带来一定的影响。
近年来以酶法制备阿莫西林的工艺更注重原材料的环保性，加入一定的酶催化剂，大大缩短了制备的周期，且不使用到有毒试剂，使生产过程更为安全[3]，本研究将从酶法制备阿莫西林的工艺进行探索，介绍其工艺优化措施。
1.进行酶法制备阿莫西林的必要性酶法制备阿莫西林工艺可有效的降低生产过程中存在的底料消耗过多的问题，并降低成本。
在阿莫西林的生产过程中，对生产工艺进行优化设计，降低底料消耗数量，有效控制阿莫西林制备中药物PH值，针对以上问题进行优化，降低制作成本具有重要的意义[4]。
同时在生产过程中消耗成本主要集中在反应链条件及反应温度的探索上，而忽视了阿莫西林的优化工艺，可能导致酶法制备阿莫西林并未在合适的PH值及温度条件之下，因此应当在生产过程中更加的注重阿莫西林的反应条件，降低生产成本，保证其生产工艺的优化及生产效益的不断提高。
酶法合成阿莫西林原理
酶法合成阿莫西林原理酶法合成阿莫西林介绍β-内酰胺抗生素经过多年的发展，己成为抗生素中的最主要类型之一。
由于具有良好的抗菌效力，较低的毒副作用，在临床上广泛应用，其发展非常迅速。
现全世界耗用量已过万吨，预计今后还会增长。
其中，青霉素和头孢菌素为最重要的两大类β-内酰胺抗生素。
酶法合成技术始于20世纪60年代末70年代初，经过30多年的发展，现在酶缩合反应技术、产品分离以及固定化酶技术等方面取得很大的发展，配套技术日益完善，具备了大规模工业化生产的条件。
全球著名的β-内酰胺抗生素生产厂家如荷兰DSM公司已有酶法合成的商品头孢氨苄、阿莫西林等产品面世。
由于酶法应用于β-内酰胺抗生素合成，不仅可减少反应步骤，而且还可减少废弃物的产生，有利于保护环境，降低生产成本，产品质量优异，所含杂质极少。
因此，21世纪β-内酰胺抗生素的酶法合成将是发展的必然趋势。
我国酶法合成研究起步并不晚，但至今仍未形成大规模工业化生产，与国外先进厂家差距较大。
随着我国经济快速发展，人们对自身居住环境的要求，政府对环保的重视，政府和越来越多的企业加大“绿色化学制药”的研究开发，特别是加快工业化生产的推进进程。
酶法产品主要有三大特点：一是产品含量稳定、变化小，可降低制剂在有效期内的检测风险，并且杂质低，降解速度慢，对制剂的安全性，尤其是特殊制剂的稳定性尤为重要。
二是酶法产品生产批量能够达到化学法产品的2～3倍，这既能够大幅度节省制剂生产商的检验成本，粗略估算原料检测成本能够节约人民币9元/kg；同时，也便于物流、仓储和生产管理。
三是酶法产品是通过生物酶一步到位生产而得，以纯净水为介质，不使用传统化学工艺中的特殊化工原料，有机溶剂的使用量大幅度减少90%，废水排放减少80%，品质更纯净。
1 青霉素酰化酶的发展青霉素酰化酶是从微生物或其代谢产物中发现的一类具有特定活性的蛋白质。
能够产生青霉素酰化酶的微生物广泛分布于细菌、放线菌、真菌和酵母中,如:醋酸杆菌、假单胞菌、粪产碱菌、黄单胞菌、产气单胞菌、大肠杆菌、芽孢杆菌、枝状杆菌、克氏梭菌( Kluyvera) 等,其中常用的有巴氏醋酸杆菌、粪产碱菌、巨大芽孢杆菌、柑橘黄单胞菌和大肠杆菌,尤以大肠杆菌最为常用。
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酶法合成阿莫西林介绍β-内酰胺抗生素经过多年的发展，己成为抗生素中的最主要类型之一。
由于具有良好的抗菌效力，较低的毒副作用，在临床上广泛应用，其发展非常迅速。
现全世界耗用量已过万吨，预计今后还会增长。
其中，青霉素和头孢菌素为最重要的两大类β-内酰胺抗生素。
酶法合成技术始于20世纪60年代末70年代初，经过30多年的发展，现在酶缩合反应技术、产品分离以及固定化酶技术等方面取得很大的发展，配套技术日益完善，具备了大规模工业化生产的条件。
全球著名的β-内酰胺抗生素生产厂家如荷兰DSM公司已有酶法合成的商品头孢氨苄、阿莫西林等产品面世。
由于酶法应用于β-内酰胺抗生素合成，不仅可减少反应步骤，而且还可减少废弃物的产生，有利于保护环境，降低生产成本，产品质量优异，所含杂质极少。
因此，21世纪β-内酰胺抗生素的酶法合成将是发展的必然趋势。
我国酶法合成研究起步并不晚，但至今仍未形成大规模工业化生产，与国外先进厂家差距较大。
随着我国经济快速发展，人们对自身居住环境的要求，政府对环保的重视，政府和越来越多的企业加大“绿色化学制药”的研究开发，特别是加快工业化生产的推进进程。
酶法产品主要有三大特点：一是产品含量稳定、变化小，可降低制剂在有效期内的检测风险，并且杂质低，降解速度慢，对制剂的安全性，尤其是特殊制剂的稳定性尤为重要。
二是酶法产品生产批量能够达到化学法产品的2～3倍，这既能够大幅度节省制剂生产商的检验成本，粗略估算原料检测成本能够节约人民币9元/kg；同时，也便于物流、仓储和生产管理。
三是酶法产品是通过生物酶一步到位生产而得，以纯净水为介质，不使用传统化学工艺中的特殊化工原料，有机溶剂的使用量大幅度减少90%，废水排放减少80%，品质更纯净。
1 青霉素酰化酶的发展青霉素酰化酶是从微生物或其代谢产物中发现的一类具有特定活性的蛋白质。
能够产生青霉素酰化酶的微生物广泛分布于细菌、放线菌、真菌和酵母中,如:醋酸杆菌、假单胞菌、粪产碱菌、黄单胞菌、产气单胞菌、大肠杆菌、芽孢杆菌、枝状杆菌、克氏梭菌( Kluyvera) 等,其中常用的有巴氏醋酸杆菌、粪产碱菌、巨大芽孢杆菌、柑橘黄单胞菌和大肠杆菌,尤以大肠杆菌最为常用。
为了获得廉价高效的青霉素酰化酶,人们对大肠杆菌等进行了选育和基因改造,用获得的大肠杆菌天然或工程菌株进行工业化生产而得到所需要的酶。
从大肠杆菌或其他微生物获得的酶可以以游离的形式使用,也可以被固定在载体上制成固定化酶( Immobilized Enzyme) 使用。
与液体酶(酶溶液) 相比,固定化酶的主要优点是: ①酶和反应液易于分离,酶可重复使用。
②稳定性高于天然酶。
③有利于反应过程的连续化和自动化控制。
④反应液中残留杂质少,有利于产品质量控制。
⑤产品的生产成本低廉。
从微生物发酵提纯的酶溶液制备固定化酶的方法大致可分为吸附法、包埋法和共价结合法三大类。
共价结合法具有酶与载体结合牢固、不易脱离等优点,因此应用较多。
其工艺过程为:浓缩酶溶液在缓冲溶液中与交联剂(如戊二醛) 和高分子载体进行振荡偶合,然后过滤洗涤得到固定化酶,所得固定化酶因其载体形态不同大致分为纤维状和颗粒状2 种。
近年来使用颗粒状固定化酶比较普遍。
用做固定化酶载体的高分子材料有:聚丙烯纤维、醋酸纤维、聚氨酯泡沫树脂、环氧树脂、丫内酯树脂等。
2 青霉素催化内酰胺抗生素合成研究酶法合成一内酰胺类抗生素可以通过动力学或热力学控制完成。
动力学控制的合成反应的产量取决于酶催化的3种不同反应的速率：(1) 一内酰胺类化合物的合成反应；(2)活化的酰基供体的水解反应；(3)合成的抗生素的水解反应。
反应过程中青霉素酰化酶同样具有水解活性，通过固定生物催化剂，选择适宜的溶剂，调节反应条件，提供高浓度的活化侧链供体及一内酰胺核等一系列条件可以减少水解反应。
合成过程涉及适宜的亲核试剂(如6一氨基青霉烷酸、7一氨基头孢霉烷酸、7一氨基脱乙酰氧头孢霉烯酸)，在低pH值条件下的直接酰化作用。
低pH值条件下，大多数底物以非解离状态存在，有利于合成，因此采用水／有机溶剂混合溶剂减少了离子化形式的底物，从而有助于一内酰胺抗生素的合成。
Fernandez等在含50％(体积分数)的有机溶剂的非常规介质中，利用来自于E．coli及Kluyvera citrophila的固定化青霉素G酰化酶成功地合成了抗生素。
然而，有机溶剂对酶有一定的抑制作用，从而使酶的活性降低。
目前的解决方法主要是利用固定化技术增强酶在不利介质中的稳定性，如将酶共价结合到载体上，使其稳定性大大提高。
当存在高浓度的有机助溶剂时，在固定化酶分子周围人工建立一个微环境可以增强酶的稳定性，并使酶活性损失最小。
酶法缩合过程是一个非常复杂的动力学过程,它既可以发生底物间的缩合反应,同时又使产物发生酶解反应,此种可逆反应过程又由同一种酶来催化完成。
除了酶本身的因素外,反应体系中的其他条件都会对反应程度有不同的影响,如:反应体系温度、pH 值,反应底物的纯度及浓度,反应原料带入的杂质和反应过程中产生的副产物及反应体系电解质浓度,反应产物的浓度等等。
3 阿莫西林研究现状自20世纪90年代以来,阿莫西林己进入快速发展的黄金时期,从原料到制剂,该品种每年均以超过20%的幅度增长,已成为抗生素品种中最引人注目、发展最快的品种之一。
工业上通常使用化学方法合成阿莫西林,这个过程步骤繁多,条件苛刻,而且需要大量有毒、难于降解的有机试剂,成本很高,污染严重。
酶促合成可以简化合成工艺,降低所需成本。
而且目前的阿莫西林酶法合成工艺是一种悬浊液－悬浊液体系(Suspension．Suspension System)，这一体系指的是反应前的混合物主要由悬浮在过饱和液相中的固体反应物所组成，反应后的混合物则主要由固体产物所组成，也称为固．固体系(Solid．Solid System)。
在这种体系中，底物和产物主要以不溶的微粒存在，而酶促反应则在液相中发生。
与一般的酶促反应相比，其单位体积溶剂的产率获得了很大提高。
在热力学控制合成的悬浊液．悬浊液体系中，如果达到平衡时的理论产物浓度比溶解度高，产物会在平衡之前达到过饱和状态并从反应混合物中沉淀出来。
这个过程一直持续到一种反应物浓度降到溶解度以下，新的平衡建立为止。
这样，起始混合物中的固体反应物几乎都转化成了固体产物，产率得到很大提高。
由于反应平衡是由产物沉淀推动的，这种悬浊液一悬浊液体系又被称为沉淀推动法(Precipitation—Driven Synthesis)。
动力学控制合成的悬浊液．悬浊液体系则要复杂的多，包括多个子过程，比如底物和产物的溶解和结晶，产物的酶促合成，底物和产物的酶促水解等。
而且，由于反应物和产物都是弱电解质，动力学悬浊液．悬浊液体系的各个子过程受pH值的影响特别大，同时也反过来影响pH值。
酶法阿莫西林国内外生产概况：阿莫西林自问世以来，因疗效确切、抗菌谱广、治疗方便的优势，在临床应用上迅速取代青霉素成为用量第一的β内酰胺抗生素。
从国际市场总需求量(可实现销售产量)来看，阿莫西林近年来依然平稳增长，表明该品种仍处产品生命周期的稳定期，全球市场年销量超过3万吨。
阿莫西林的传统生产工艺为化学合成。
在生产过程中，需要使用大量的有毒有害有机溶剂，以及为实现反应顺利而必须加入的保护基团。
反应条件在低温下运行，一方面增加了动力消耗，另一方面需要使用卤烃制冷剂。
这些，均不符合现代科学发展、绿色工艺的理念。
为此，自上世纪80年代起，业内一直探求阿莫西林绿色生产工艺。
2002年8月，DSM率先将酶法阿莫西林生产工业化。
Almeria工厂产能估计为3000吨/年；印度Toansa工厂生产，产能估计为3000吨/年。
国内酶法阿莫西林研究虽然起步较晚，但进展较快。
目前，联邦、石药、华药、威奇达、鲁抗企业都已建成不同规模的酶法阿莫西林西林生产线且完成注册工艺变更实现产品上市销售。
随着酶法阿莫西林的大规模上市，因其在产品质量、生产成本、环保方面的明显优势，已经正在快速取代目前的化学阿莫西林市场。
酶法阿莫西林反应机理：1、反应路线：阿莫西林动力学控制的合成是同一酶催化下的三个反应过程。
即1.阿莫西林的合成，2.对羟基苯甘氨酸甲酯水解，3.阿莫西林水解，酶法合成阿莫西林的过程中产物与底物均被水解形成副产物对羟基苯甘氨酸[4]，反应方程式见图 1.1N SH2NO HHO CHC OCH3O+NH2HO CHCONH2NSHNOHHO CHC OHONH2NSH2OH6-Aminopenicillanic acidPenicillin AcylaseAmoxicillin (Amox)Hydroxyphenylglycine(HPG)6-Aminopenicillanic acid (6-APA)D-Hydroxyphenylglycinemethyl ester(HPGM)Penicillin AcylasePenicillin Acylase图1.1酶法合成阿莫西林反应路线图2、反应机理据文献报道，大肠杆菌青霉素G酰化酶催化合成阿莫西林的机理如下，首先具有活性的Serβ∶Oγ羟基亲核进攻对羟基苯甲酸酯上的羰基碳原子，形成一种四面体结构的反应中间体，由于两个氨基酸的氢键作用使得氧负离子空穴稳定。
当释放甲醇，羰基复原后形成共价的酰基-酶复合体中间体。
在接下来的步骤中，酰基与6-APA中的氨基结合生成酰胺键，合成阿莫西林，酶复原，当然若酰基与水中的羟基结合，则生成羧基，即发生对羟苯甘氨酸甲酯的水解反应生成对羟苯甘氨酸[9]。
从反应的历程可以推测，在进行阿莫西林的合成过程中，对羟苯甘氨酸甲酯的水解反应是不可避免的，只能是通过改变其它条件尽可能降低水解反应的速率，进而降低侧链酯的消耗，当然最根本的还是通过酶特性的改进，改善S/H值。
具体反应历程见图1.26/8 Asn β241ON H H Ala β69NC OOCH 3Ser β1H HO H 2NO HAsn β241N H H Ala β69N H C O OCH 3Ser β1HO H 3N O H Asn β241N H Ala β69N C CH 3OH Ser β1H2O O H O H Asn β241O N H Ala β69N C H Ser β1H NH O H O H RN H Asn β241O N H H Ala β69HN C Ser β1H NH 3O H O H NHR Asn β241ON H Ala β69NHO C ONHR Ser β1H HO H 2NO H HO图1.2酶法合成阿莫西林反应机理参考文献[1]Influence of 6-aminopenicillanic acid on amoxicillin synthesis and p-hydroxyphenylglycine methyl ester hydrolysis Biocatalysis and Biotransformation 2005,23(2)[2]A Kinetic Study of Synthesis of Amoxicillin Using Penicillin G Acylase Immobilized on Agarose[3]Mathematical modeling of batch and semibatch reactors for the enzymic synthesis of amoxicillin[4]Use of neural networks in the mathematical modelling of the enzymic synthesis of amoxicillin catalysed by penicillin G acylase immobilized in chitosan ,WorldJourrnal of Microbiology &Biotechnology,24(9),1761-1767;2008[5]Process for preparation of β-lactams at constantly high concentration of reactants US6048708[6]酶法阿莫西林质量研究，河北化工，2008，31（4）7/8工艺路线简述：将水、侧链活性酯（或酯的盐酸盐）和6-APA 加入反应罐，在固定化酶的作用下，反应生成阿莫西林。