探讨阿尔茨海默病与胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能的相关性
阿尔茨海默病与胰岛素抵抗的研究进展
阿尔茨海默病与胰岛素抵抗的研究进展王沙;周小杰;潘伟【期刊名称】《现代实用医学》【年(卷),期】2018(030)012【总页数】4页(P1689-1692)【作者】王沙;周小杰;潘伟【作者单位】321017浙江省金华,金华市中医院;浙江中医药大学;浙江省医学科学院【正文语种】中文【中图分类】R749.1阿尔茨海默病（AD）是一种中枢神经系统退行性疾病，临床主要表现为记忆和认知功能障碍、行为及人格异常改变。
病理表现为神经元萎缩和丢失、神经胶质细胞过多、细胞外A蛋白沉积形成淀粉样沉淀和细胞内由TAU蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结（NFT）。
AD是痴呆最主要的发病类型，约占所有痴呆患者的70%，65岁后发病率每5年增加1倍，超过85岁的老人一半以上患不同程度 AD。
AD的病因至今未完全清楚，一般认为其是复杂的异质性疾病，遗传因素、免疫因素和环境因素等可能参与致病。
临床试验和流行病学均研究表明，AD与代谢性疾病密切相关，患者脑内的胰岛素信号通路及糖代谢发生了功能紊乱，因此又被称为3型糖尿病[1]。
1 AD与脑内胰岛素抵抗（IR）脑内胰岛素可由胰腺细胞分泌入血液穿透血脑屏障进入中枢神经系统，也可在脑中自发合成，脑内胰岛素在代谢、神经营养、神经调节、神经内分泌以及学习和记忆中都发挥着重要作用。
脑中胰岛素含量远高于血浆，脑内胰岛素受体（InsR）广泛分布于大脑皮层、海马、下丘脑及杏仁核中，且在神经元和突触后分布浓度更高[2]。
InsR及脑脊液胰岛素水平与认知能力密切相关，降低胰岛素信号通路中相关酶的活性或胰岛素受体底物（IRS）的表达都将加速痴呆进程。
破坏中枢胰岛素信号通路会使中枢神经元更易受代谢应激损伤，加速神经系统紊乱，从而降低认知能力，渐而发展为痴呆[3]。
因此，脑中胰岛素通路受损在AD患者认知功能减退中具有重要的影响。
IR是指胰岛素信号通路对胰岛素不敏感，导致胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。
胰岛素及其信号转导通路与阿尔茨海默病
２ ０ １ ３年 第 三 十卷 第 二
在阿尔茨海默病 （ Ａ ｔ ｚ ｈ ｅ ｉ ｍｅ ｒ ’ ｓ ｄ ｉ ｅ ａ ｓ ｅ ，Ａ Ｄ ）发病早期 ，发现患者体 内葡萄糖利用受损 、线粒 体功能紊乱、Ａ Ｔ Ｐ产量和能量储存减少，这些病理变化可以与神经元胰岛素受体脱敏有关 。Ａ Ｄ患 者中存在异常代谢和一些经典组织病理学上的变化可能是由于胰岛素水平和胰岛素受体减少有关。 我们的研究发现：ＯＴ ２ Ｄ Ｍ 可导致中老年人群认知功能损害 ，记忆、执行功能和视空间结构功能损 害更加明显；②教育程度低下、血糖控制不佳、胰岛素抵抗及血脂代谢紊乱与 ２ 型糖尿病认知障碍 密切相关；③血清 Ｉ Ｇ Ｆ － １ 水平下降是 ２ 型糖尿病患者认知功能下降的一个危险因素。
２ ０ １ ３年 第 三 十 卷 第 二
各种痴呆神经递质 变பைடு நூலகம்研究探讨
彭 丹 涛 卫 生部 北京 医院
ｆ
Ａ Ｄ诊 断标 准 （ ２ ０ １ １ 版 ）的临床应用
张新 卿
首都 医科 大 学宣 武 医院
２ ０ １ １ 年美国国立老龄研究院一 阿尔茨海默病会工作组 （ Ｎ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ Ｉ ｎ ｓ ｔ ｉ ｔ ｕ ｔ ｅ ｏ ｎ Ａ ｇ ｉ ｎ ｇ － Ａ １ ｚ ｈ ｅ ｉ ｍ ｅ ｒ ’ Ｓ Ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ Ａ ｓ ｓ ｏ ｃ ｉ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ Ｗｏ ｒ ｋ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ ）推荐了新的阿尔茨海默病 （ Ａ ｌ ｚ ｈ ｅ ｉ ｍ ｅ ｒ ’ Ｓ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ，Ａ Ｄ ）诊断指南。 新诊断指南将 Ａ Ｄ分为三个 阶段 ： （ １ ）痴呆 阶段 ； （ ２ ）轻度认 知功 能损 害 （ ｍ ｉ ｌ ｄ ｃ ｏ ｇ ｎ ｉ ｔ ｉ ｖ ｅ ｉ ｍ ｐ ａ ｉ ｒ ｍｅ ｎ ｔ ，ＭＣ Ｉ ）阶段；（ ３ ）临床前阶段。新标准通过三个 阶段 的划分把 Ａ Ｄ疾病的整体框架勾
阿尔茨海默病与血糖、胰岛素及胰岛素抵抗的相关性研究
（ ｅ ｘ ｐ ｅ ｒ ｉ ｍ ｅ ｎ ｔ ａ ｌ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ ）ｗ ｅ ｒ ｅ ｓ ｅ ｌ ｅ ｃ ｔ ｅ ｄ ，ａ ｎｄ ｔ ｈ ｅ ｙ ｗ ｅ ｌ ＇ ｅ ｉ ｄ ｖ ｉ ｄ ｅ ｄ ｉ ｎ ｔ ｏ ｓ ｌ ｉ ｇ ｈ ｔ ， ｍ ｄｅ ｏ ｒ ａ ｔ ｅ ｎｄ ａ ｓ ｅ ｖ ｅ ｒ ｅ ｃ ｓｅ ａ ｓ ｉ ｎ ａ ｃ ｃ ｏ ｒ ｄ ａ ｎ ｃ ｅ ｗ ｉ ｈ ｔ Ｇ Ｄ Ｓ ａ ｎ ｄ ｃ ｏ ｍ—
计算胰 岛素抵抗指数 。胰 岛素抵抗指数采用 Ｈ Ｏ ＭＡ ２ ． Ｉ Ｒ公式。结果
素抵抗均高于对照组 。观察组 Ｌ ＯＡ Ｄ 空腹胰 岛素（ ９ ７ ． １ ８ ±１ ０ ． ３ １ ） ｐ ｍｏ ｌ ／ Ｌ ， 轻度组 （ １ ０ ６ ． ６ ７ ±１ ０ ． ５ １ ） ｐ ｍ ｏ ｌ ／ Ｌ ， 中度组 （ ９ ２ ． ０ ３
系， 为早期诊 断及治疗 Ｌ ＯＡ Ｄ提供理论 依据 。方法
选择 ５ ５例 Ｌ ＯＡ Ｄ 患者 为观察 组 ， 按照 Ｇ Ｄ Ｓ分 为轻 、 中、 重 度组 分 与对照组 比较 ， 观察组空腹 胰岛素均 上升 ， 胰 岛
别与 ３ Ｏ例 同龄正 常老年人 （ 对照组 ） 进行 比较 。采用葡萄糖氧化酶法 和化 学发光法 分别检测其 血糖和胰 岛素水平并
ｓ ｌ ｕ ｉ ｎ ｌ ｅ ｖ ｅ ｌ ｓ ｉｔ ｗ ｈ ｔ ｈ ｅ ｍ ｅ ｈ ｔ ｏ ｄ ｏ ｆ ｌ ｇ ｕ ｃ ｏ ｓ ｅ ｏ ｘ ｉ ｄ ａ ｓ ｅ ｎｄ ａ ｃ ｈ ｅ ｍ ｏ ｌ ｕ ｍｉ ｎ ｅ ｓ ｃ ｅ ｎ ｃ ｅ ｒ ｅ ｓ ｐ ｅ ｃ ｉ ｔ ｖ ｅ ｌ ｙ ｎｄ ａ ｃ ａ ｌ ｃ ｕ ｌ ａ ｔ ｅ ｄ ｉ ｎ ｓ ｌ ｕ ｉ ｎ ｅｓ ｒ ｉ ｓ ｔ ｎｃ ａ ｅ ｉ ｎ ｄ ｅ ｘ ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ ｏ ｆ ｒ ｍ
胰岛素信号通路对糖尿病认知功能障碍与阿尔茨海默病影响的研究进展
·121·现代医学与健康研究Modern Medicine and Health Research□综述/Review2021年第5卷第1期2021 V ol.5 No.1胰岛素信号通路对糖尿病认知功能障碍 与阿尔茨海默病影响的研究进展刘雪齐1，梁芙茹2，王宝军2（1.包头医学院研究生学院，内蒙古 包头 014040；2.包头市中心医院神经内科，内蒙古 包头 014040）摘要：胰岛素信号通路是胰岛素信号转导的主要通路，胰岛素通过激活磷酸肌醇3激酶（PI3K ），促使丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（AKT ）磷酸化，并抑制糖原合酶激酶 -3β（GSK-3β）磷酸化，发挥其对神经系统和认知功能的保护作用。
胰岛素信号通路失调会造成糖尿病患者认知障碍，而糖尿病属于痴呆发生的独立危险因素，中枢胰岛素抵抗亦可诱发阿尔兹海默病。
基于此，现通过对胰岛素相关信号通路及其与糖尿病认知功能障碍和阿尔兹海默病之间的联系与机制进行综述，以期寻找新的治疗糖尿病认知功能障碍和阿尔茨海默病的有效途径。
关键词：糖尿病 ; 认知功能障碍 ; 胰岛素信号通路 ; 阿尔茨海默病中图分类号：R587.1文献标识码：A文章编号：2096-3718.2021.03.0121.03作者简介：刘雪齐，2018级在读硕士生，研究方向：神经病学。
通信作者：梁芙茹，博士研究生，主任医师，研究方向：神经内科常见病的诊断。
随着当今人口老龄化的发展与民众生活工作方式的改变，糖尿病的患病率亦逐年升高，糖尿病是临床较为常见、多发的疾病之一，目前在全球范围内，糖尿病的患病率和发病率急剧攀升[1]。
糖尿病的病理特征表现为胰岛素抵抗、高胰岛素血症及胰岛素样生长因子抵抗等，并逐渐出现中枢神经系统病变，其中以糖尿病认知功能障碍为主，严重影响患者的生活质量，对其造成沉重的精神和经济压力，且与后续发展的阿尔茨海默病相关，发生风险是非糖尿病患者的1.2~1.5倍[2]。
阿尔茨海默病和糖尿病的关联:揭示一种新的治疗策略
阿尔茨海默病和糖尿病的关联：揭示一种新的治疗策略王冰洁;张研【摘要】阿尔茨海默病(AD)是2型糖尿病(T2D)的危险因素,反之亦然.越来越多的证据表明这些疾病在流行病学、临床和分子水平上都有关联.最近的研究揭示了AD 和2型糖尿病具有共同的致病机制.在AD的动物模型中发现神经元胰岛素信号传导受损和内质网(ER)应激,类似于在T2D外周组织中的观察结果.这些研究揭示了一些新的糖尿病相关机制,这些机制能够引起AD脑功能障碍.在这里,我们回顾了这两种疾病之间共同出现的机制的文献,并讨论如何从这些机制中探索AD新的可能治疗靶点.%Alzheimer's disease(AD) is a risk factor for type 2 diabetes(T2D) and vice versa.A growing body of evidence indicates that these diseases are related both at epidemiological, clinical and molecular levels. Recent studies have begun to reveal common pathogenic mechanisms shared by AD and type 2 diabetes. Impaired neuronal insulin signaling and endoplasmic reticulum(ER) stress are found in animal models of AD,similar to observations in peripheral tissue in T2D. These findings shed light into mechanisms leading to brain dysfunction of AD in T2D patients. Here,we review the literatures on selected mechanisms shared between these diseases and discuss how the identification of such mechanisms may lead to novel therapeutic targets in AD.【期刊名称】《基础医学与临床》【年(卷),期】2018(038)003【总页数】5页(P294-298)【关键词】阿尔茨海默病;糖尿病;胰岛素抵抗;炎性反应;神经节苷脂;雷帕霉素靶蛋白(mTOR)【作者】王冰洁;张研【作者单位】北京大学生命科学学院膜生物学国家重点实验室;北京大学麦戈文脑科研究所,北京100871【正文语种】中文【中图分类】Q189代谢紊乱疾病——2型糖尿病(type 2 diabetes, T2D)和肥胖症是全球范围内的重要的健康问题，很大程度上是由于现代社会不健康的生活方式所引起。
阿尔茨海默病与脑内胰岛素信号转导通路的关系
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综述 与讲 座 ・
阿尔 茨海 默病 与 脑 内胰 岛素 信号 转 导 通 路 的关 系
赵 纲 戎 ， 凯 邓 艳秋 ，
（ １天津 医科 大学肿 瘤 医院 ， 津 ３０ ６ ； 天 ００ ０２天津 医科 大学基础 医学院 ）
关键词 ： 阿尔茨海 默病 ； 胰岛素信号 ；ａ 蛋 白； Ｔｕ 糖基化 中图分 类号： ７ ２ Ｒ４ 文献标志码 ： Ａ 文章编号 ：０ ２２６ ２ １ ）９０ ９ －３ １０ －６ Ｘ（０ ２ ２ － ６０ ０
触部位 。胰岛素与其 受体结合 后通过血脑屏 障 ］
脑内 Ｉ Ｒ表达部位 与多 种外 周 胰 岛 素信 号 相 关分 子 如 ＩＳ蛋 白、Ｉ Ｋ和 Ｇ Ｋ３的表 达 重叠 ， 示 脑 内 Ｒ Ｐ－ ３ Ｓ－ 提
转 导通 路是 一系列 由酪氨酸激 酶催 化 的 自我磷 酸化
过程 ， 主要有两种信号通路 ： 磷脂 酰肌醇－ 白激 ３蛋 酶（ Ｉ Ｋ） 号 通 路 和 丝 裂 原 激 活 蛋 白 激 酶 Ｐ． ３ 信 （ Ａ Ｋ 信号通路， 中 Ｐ． Ｍ Ｐ） 其 Ｉ Ｋ是 主要 的信号转导 ３ 通路 。胰岛素 和胰岛素受 体（Ｒ） Ｉ 导致 酪氨酸激酶 的激 活 和 自磷 酸化 ， 一 步磷 酸 化 胰 岛 素受 体 的底 进 物 （Ｒ ）暴 露其 下游底 物 的结 合位 点 。Ｐ－Ｋ就是 ＩＳ ， Ｉ ３
个位 点磷 酸化 ¨ 。此外 ， Ｉ 因敲 除小 鼠（ Ｉ — 在 Ｒ基 Ｎ Ｒ Ｋ 模 型 ， ｋ 和 Ｇ Ｋ３ 的磷 酸化 减 少 ， Ｏ） Ａｔ Ｓ ．Ｇ 同时 伴 有 Ｔ ｕ蛋 白磷 酸化 的显 著 增 加 。 当给 予 Ｎ Ｒ Ｏ小 鼠 ａ ＩＫ
的蛋 白质糖 基化 修饰 ： ．ｌＮ ｃ糖 基化 。胰 岛素信 Ｏ Ｇｃ Ａ
关于胰岛素在脑内作用的研究进展
关于胰岛素在脑内作用的研究进展胰岛素作为一种重要的调节能量代谢的肽类激素，其在外周的作用被广泛深入地研究，但胰岛素在脑内的来源和生理意义一直不为人透彻了解。
近些年研究发现在脑内，胰岛素不仅可以通过调节下丘脑神经元分泌摄食相关的激素，引起机体食欲减退，体重下降。
胰岛素通过抑制神经元凋亡，调节离子型谷氨酸受体。
胰岛素还可抑制tau样蛋白过磷酸化、淀粉样蛋白沉积，从而促进神经元的生存、调节突触重塑，改善认知功能。
此外，胰岛素可介导脑血管的舒张与收缩功能，并调节血脑屏障对某些物质的选择透过。
探讨胰岛素在脑内的作用，研究胰岛素影响认知功能的机制，将为神经退行性疾病提供治疗新思路。
标签：脑；胰岛素；认知功能Research progress on the role of insulin in the brainWANG Shu（Cadet brigade of the fourth military medical university，Shanxi Xian 710032，China）胰岛素是机体内调节能量代谢的重要激素，由于血脑屏障的存在，人们一直认为胰岛素不可进入中枢神经系统。
因此，胰岛素在脑内的作用曾一度不被关注。
自从1978年Harankova报道用放射免疫法在脑提取液中检测到了胰岛素[1]，胰岛素在中枢神经系统中的作用才开始被人认识。
随着研究的深入，人们发现在中枢神经系统中胰岛素具有不同于外周作用的独特作用。
这些作用包括调节摄食、认知功能、脑血管功能和血脑屏障对物质的选择透过。
本文将综述近期脑内胰岛素作用的研究进展。
1 对摄食、机体能量代谢的调节作用脑内胰岛素对摄食的影响与外周不同，可以引起机体食欲减退，造成体重下降。
抑制脑内胰岛素信号通路可以增强食欲，从而使体重增加并造成外周胰岛素抵抗。
而外周营养的摄入也会相应触发脑内一系列的神经化学反应，弱化摄食刺激物，活化包括胰岛素在内的可以引起食欲减退的因子，从而减少食物摄取。
胰岛素抵抗与阿尔茨海默病的相关性研究进展
胰岛素抵抗与阿尔茨海默病的相关性研究进展阿尔茨海默病（Alzheimer ‘s disease，AD）是老年人最常见的痴呆类型，其发病机制的研究一直是近年来的热点。
通过对大量国内外相关文献进行研究，发现胰岛素及胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）与阿尔茨海默病的发病机制起有着密切的相关性，甚至有些学者将其称为脑内的“3型糖尿病”。
本文将对这一研究热点进行探讨，进一步理解AD的发病机制，早期发现可能发展成AD的隐匿性患者，并有望对AD的预防和治疗提供新思路和新方法。
[Abstrac t] Alzheimer’s disease（AD）is the most common type of the dementia in elderly. The pathogenesis of Alzheimer’s disease has been a hot topic in recent years. Through a large number of literature search studies，we find that the insulin and insulin resistance（IR）have a close connection with Alzheimer’s disease.Some scholars regard it as the“type 3 diabetes”in brain. This article will elaborate on this research，to further understand the pathogenesis of AD，to early detect the occult patients who may develop into AD，and to provide a new idea about the prevention and treatment to AD.[Key words] Alzheimer’s disease（AD）；Insulin；Insulin resistance（IR）；Insulin-like growth factor（IGF）胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是指各种原因引起的机体内的胰岛素敏感性降低，导致胰岛素以及胰岛素样生长因子（IGF）等相关信号传导通路发生障碍，使得机体各项靶器官（肝脏、肌肉、颅脑等）葡萄糖的利用发生障碍，出现一系列的病理生理变化的代谢性临床综合征。
阿尔茨海默病与胰岛素信号传导通路
然后胰岛素经过血脑屏障进入到中枢神经系统中，接着 通路，加强 茁 联蛋白位点 S33/S37/T41 的磷酸化，促进
它会和大脑中的胰岛素受体相结合并发挥作用。大脑中 细胞的凋亡[5]。
主要含有:磷酯酰肌醇-3 蛋白激酶通道以及丝裂原激活
GSK-3茁 也是 IGF-1 的下游信号分子，GSK-3茁 的
【 关键词 】 阿尔茨海默病 胰岛素信号通路 胰岛素 综述
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是以神经 酶（多酶复合物）与 茁 型分泌酶（天冬氨酸蛋白酶）。胰
元纤维缠结，老年斑（senile plague，SP）及神经元损伤为 岛素的正常分泌能够促进 琢 型分泌酶的释放，促使
主要病理特征的一种致死性神经退行性疾病[1]。根据流 APP 转变成可溶性的 APP（sAPP），从而降低 A茁 的生
行病学研究发现，1990—2010 年我国 AD 患病人数从 成。当胰岛素的信号效能减小时，APP 将会更多的被 茁
最初的 193 万人增加到 569 万人，可见 AD 的发病人数 以及 酌 分泌酶分解掉，生成 茁 淀粉样蛋白，形成 SP。
doi：10.12056/j.issn.1006-2785.2017.40.11.2017-2231 基金项目：国家自然科学基金资助项目（81573896）；浙江省 自然科学基金资助项目（LY15H270016） 作者单位：325027 温州医科大学附属第二医院中医科（杨 文育、李燕、林坚炜、胡海燕）；温州医科大学第二临床学院（胡海 燕）；湖北中医药大学中医临床学院（杨希茜）
因家族一共有 12 个不同基因产物组成而且是调节细胞 凋亡的必要因子。其中包括 Bcl-XL 和处在线粒体膜外 层的抗凋亡基因 Bcl-2、BAD 以及细胞质的促凋亡基因 Bax。BAD 能够和 Bcl-XL 或者是 Bcl-2 产生复合物并 且具有促凋亡功能。BAD 基因的功能由它的 Ser112 和 Ser136 位点磷酸化所调节。磷酸化 BAD 能与伴侣蛋白
胰岛素抵抗与阿尔茨海默病研究综述
㊀收稿日期:２０１９－０７－１１基金项目:辽宁省自然科学基金指导计划(２０１８０５５１１８０)作者简介:王丹(１９８１－)ꎬ女ꎬ汉族ꎬ辽宁大连人ꎬ高级实验师ꎬ研究方向:分子药理学ꎬＥ￣ｍａｉｌ:ｗａｎｇｄａｎ＠ｌｎｕ.ｅｄｕ.ｃｎ.㊀∗通讯作者:陈长兰ꎬ教授ꎬＥ￣ｍａｉｌ:ｃｈｅｎｃｈａｎｇｌａｎｂｉｏ＠ａｌｉｙｕｎ.ｃｏｍ.㊀㊀辽宁大学学报㊀㊀㊀自然科学版第４６卷㊀第４期㊀２０１９年ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＬＩＡＯＮＩＮＧＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅｓＥｄｉｔｉｏｎＶｏｌ.４６㊀Ｎｏ.４㊀２０１９胰岛素抵抗与阿尔茨海默病研究综述王㊀丹ꎬ孙婷婷ꎬ孟雪莲ꎬ陈长兰∗(辽宁大学药学院ꎬ辽宁沈阳１１００３６)摘㊀要:阿尔茨海默病(ＡｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓｅａｓｅꎬＡＤ)ꎬ是一种中枢神经系统变性病ꎬ起病隐袭ꎬ疾病呈慢性进行性ꎬ是老年期痴呆最常见的类型.海马神经受损是ＡＤ早期病理的重要组成部分.海马神经对葡萄糖的需求和胰岛素的敏感性较高ꎬ容易发生一些与胰岛素抵抗有关的疾病.研究系统性的胰岛素抵抗(ＩＲ)㊁脑特异性的胰岛素受体和ＡＤ之间的联系是当前的热点.文章综述了ＡＤ与ＩＲ联系的分子机制及几类治疗ＡＤ的代表性药物.关键词:阿尔茨海默病ꎻ胰岛素抵抗ꎻ阿尔茨海默病的分子机制中图分类号:Ｒ４５８＋.５㊀㊀㊀文献标志码:Ａ㊀㊀㊀文章编号:１０００￣５８４６(２０１９)０４￣０３２０￣０７ＩｎｓｕｌｉｎＲｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄＡｌｚｈｅｉｍｅｒ ｓＤｉｓｅａｓｅＷＡＮＧＤａｎꎬＳＵＮＴｉｎｇ￣ｔｉｎｇꎬＭＥＮＧＸｕｅ￣ｌｉａｎꎬＣＨＥＮＣｈａｎｇ￣ｌａｎ∗(１ ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙꎬＬｉａｏｎｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＳｈｅｎｙａｎｇ１１００３６ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:㊀ＴｈｅｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍｄｅｎａｔｕｒａｌｉｚａｔｉｏｎｄｉｓｅａｓｅｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ ｓｄｉｓｅａｓｅ(ＡＤ)ｉｓａｃｏｍｍｏｎｓｅｎｉｌｅｄｅｍｅｎｔｉａꎬｗｈｉｃｈｈａｓａｎｏｎｓｅｔｈｉｄｄｅｎꎬｃｈｒｏｎｉｃｐｒｏｇｒｅｓｓ.ＴｈｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｏｆｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｎｅｕｒｏｎｓｉｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｐａｒｔｏｆＡＤ ｓｅａｒｌｙｐａｔｈｏｌｏｇｙ.Ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｎｅｕｒｏｎｓａｒｅｍｏｒｅｓｅｎｓｉｔｉｖｅｔｏｇｌｕｃｏｓｅａｎｄｉｎｓｕｌｉｎꎬａｎｄａｒｅｐｒｏｎｅｔｏｓｏｍｅｄｉｓｅａｓｅｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ.Ｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｏｆｓｙｓｔｅｍｉｃｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ(ＩＲ)ꎬｔｈｅｂｒａｉｎｓｐｅｃｉｆｉｃｉｎｓｕｌｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｄＡＤｈａｓｂｅｅｎａｐｏｐｕｌａｒｔｏｐｉｃｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ.ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｈａｖｅｒｅｖｉｅｗｅｄｔｈｅｌｉｎｋａｇｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｂｅｔｗｅｅｎＩＲａｎｄＡＤꎬａｎｄｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓｅｖｅｒａｌｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｖｅｄｒｕｇｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＡＤ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:㊀ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｓｄｉｓｅａｓｅ(ＡＤ)ꎻｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ(ＩＲ)ꎻｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ ｓｄｉｓｅａｓｅ㊀㊀０㊀引言阿尔茨海默病(ＡｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓｅａｓｅꎬＡＤ)是一种在临床上以进行性的记忆缺失㊁人格改变和认知损害为特征的十分常见的神经系统退行性疾病[１].早期研究发现ＡＤ与海马神经的功能和结构的损伤有关[２ꎬ３]ꎬ进一步研究认为海马神经受损是ＡＤ早期病理的重要组成部分[４].海马神经对葡萄糖的需求和胰岛素的敏感性较高ꎬ容易发生一些例如ＡＤ的与胰岛素抵抗相关的疾病[５].胰岛素是由胰岛β细胞㊁肠促胰腺素㊁胰高血糖素样多肽－１(ＧＬＰ－１)和胃抑制多肽细胞分泌产生的[６].胰岛素与胰岛素相关的葡萄糖转运体(ＧＬＵＴ)结合后易位到细胞膜上ꎬ提高肌肉细胞和脂肪组织对葡萄糖的摄取[７].ＧＬＵＴ有许多类型ꎬ与大脑代谢有关的是ＧＬＵＴ１ꎬＧＬＵＴ４和ＧＬＵＴ３[８].胰岛素受体的数量会随外周高胰岛素血症的发生和年龄的增长而减少[９].老龄化和外周胰岛素抵抗(ＩＲ)的综合作用可能导致大脑的胰岛素㊁胰岛素受体以及胰岛素依赖性葡萄糖转运体的减少.葡萄糖转运的胰岛素信号的减少也可能对大脑不同区域的ＧＬＵＴ的表达产生不同的影响[１０].在ＩＲ状态下ꎬ胰岛素刺激葡萄糖摄取的能力受损ꎬ需要更高的细胞外胰岛素浓度才能维持正常的葡萄糖循环水平[１１].临床实验和动物实验结果均表明ꎬＡＤ病变的脑部显示出了ＩＲ的特征.同时ꎬ多项研究报道大脑中产生的胰岛素㊁ＩＧＦ及与其相关的信号转导通路与ＡＤ的进程有密切的联系[１２].１㊀胰岛素与胰岛素样生长因子(ＩＧＦ)在中枢神经系统中的活动胰岛素穿过血脑屏障(ＢＢＢ)与血管组织中胰岛素受体(ＩＲ)相结合.外周胰岛素通过ＢＢＢ转运ꎬ对大脑的胰岛素信号转导起关键重要作用[１３].现有文献已证实ꎬ在包括人类的很多物种的大脑中存在胰岛素活动[１４].胰岛素和ＩＧＦ在大脑的结构和功能中发挥着重要的作用[１５].它们与认知功能的调节和保持有关ꎬ同时ꎬ还参与神经元和神经胶质细胞中诸如细胞生长㊁新陈代谢㊁细胞生存㊁基因表达㊁蛋白质合成㊁细胞骨架组装㊁神经递质的功能改变㊁突触形成和可塑性等过程[１６].胰岛素㊁胰岛素样生长因子－１(ＩＧＦ－１)和胰岛素样生长因子－２(ＩＧＦ－２)的受体基因在神经细胞和神经胶质细胞中表达ꎬ是神经退行性疾病主要进攻的靶标[１７].胰岛素可以刺激ＧＬＵＴ４基因的表达ꎬ控制蛋白质从细胞质膜到血浆膜的转运ꎬ同时调节葡萄糖的吸收和利用.神经代谢㊁认知和记忆的生成所需能量的调控与胰岛素刺激的ＧＬＵＴ４的基因表达密不可分[１８].ＧＬＵＴ４在内侧颞叶结构中胰岛素受体的表达受ＡＤ病理的影响[１９].当ＧＬＵＴ４在细胞溶胶和浆膜之间的转运受损时ꎬ会导致大脑葡萄糖利用率和能量代谢的下降ꎬ以及大脑胰岛素/ＩＧＦ的胰岛素抵抗能力的减弱.胰岛素和ＩＧＦ与它们的受体结合ꎬ导致受体磷酸化及酪氨酸激酶激活.磷酸化的受体和胰岛素受体分子相互作用ꎬ促进下游信号的转导ꎬ如刺激细胞生长㊁生存㊁新陈代谢㊁可塑性和抑制细胞凋亡等.２㊀阿尔茨海默病(ＡＤ)病理学特征和胰岛素抵抗(ＩＲ)之间的关系目前ꎬＡＤ的发病机制尚未明确.但是ꎬ有相关研究表明ＡＤ伴随着一系列的组织病理学㊁生物化学㊁分子以及细胞信号通路的异常变化ꎬ这些变化包括神经原纤维缠结㊁神经细胞死亡㊁β淀粉样蛋１２３㊀第４期㊀㊀㊀㊀㊀㊀王㊀丹ꎬ等:胰岛素抵抗与阿尔茨海默病研究综述㊀㊀白及其前体的聚集和促凋亡基因的表达和信号通路的增加㊁线粒体功能受损㊁细胞能量代谢改变以及慢性氧化应激等[２０].这些现象之间存在着一些微妙的联系ꎬ并由此产生了很多学说ꎬ例如β淀粉样蛋白学说㊁氧化应激学说㊁胆固醇致病学说㊁铝中毒学说㊁中枢胆碱能损伤学说㊁Ｔａｕ蛋白学说等等.这些学说都部分地解释了ＡＤ的发生和发展机制ꎬ这几种学说之间并不是孤立存在的ꎬ而是彼此之间有所联系的.近年来ꎬ进一步的研究表明ＡＤ与糖尿病之间也存在着千丝万缕的联系[１９ꎬ２１].表１总结了连接大脑胰岛素/ＩＧＦ抵抗与ＡＤ病理变化的主要机制[２２].表１㊀大脑胰岛素/ＩＧＦ抵抗与ＡＤ病理的机制总结机制结果ＧＬＵＴ４功能受损能量缺陷:记忆和认知障碍神经细胞骨架和突触连接的中断胰岛素受体功能的改变增加Ｇｓｋ－３和磷酸酶的激活:Ｔａｕ蛋白磷酸化ꎬ氧化应激ꎬ神经炎症ꎬ细胞凋亡信号减少ＩＲ基质ꎬＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ活性:减少神经元和少突胶质细胞存活ꎬ神经元可塑性ꎬ髓鞘维护减少胰岛素反应基因表达:乙酰胆碱和葡萄糖代谢的缺陷Ｔａｕ蛋白表达的损伤:Ｔａｕ蛋白的过度磷酸化导致Ｔａｕ蛋白折叠和纤维聚集ꎬＮＦＴｓ能量赤字和代谢减退增加氧化和内质网应激ꎬ以及ＲＯＳ和ＲＮＳ生成的线粒体功能障碍增加氧化应激ꎬＲＯＳ和ＲＮＳ受损ＲＮＡ㊁ＤＮＡ㊁蛋白质和脂质过氧化反应㊁能量赤字ꎬ细胞死亡ꎬ增加Ａβ４２沉积和纤维沉积高血糖症提高生产年龄ꎬ导致微血管疾病ꎬ脑灌注不足ꎬ炎症反应ꎬ导致Ａβ４２的沉积㊀㊀ＡＤ:阿尔茨海默病ꎻＩＧＦ:胰岛素样生长因子ꎻＧＬＵＴ４:葡萄糖转运蛋白４ꎻＩＲ:胰岛素受体ꎻＰＩ３Ｋ:磷酸肌醇－３－激酶ꎻＮＦＴｓ:神经纤维缠结ꎻＲＯＳ:活性氧ꎻＲＮＳ:活性氮ꎻΒ淀粉样前体蛋白:β淀粉样蛋白前体蛋白ꎻＡβ４２:β淀粉样蛋白４２ꎻＡＧＥ:高级糖化终产物ꎻＲＡＧＥ:高级糖化终端产品的受体２ １㊀大脑胰岛素/胰岛素样生长因子(ＩＧＦ)抵抗和Ａβ病理学Β淀粉样前体蛋白基因的表达增加会导致Ａβ多肽的４０到４２个氨基酸长度的累积ꎬ这可以作为ＡＤ的主要病理特征之一.Β淀粉样前体蛋白基因的异常表达能导致Β淀粉样前体蛋白－Ａβ低聚纤维的累积或者不溶性神经毒性的纤维以斑块的形式聚集.最近ꎬ关于胰岛素信号受损导致Β淀粉样前体蛋白－Ａβ异常表达的说法与日俱增[２３].受损的胰岛素信号可以扰乱Β淀粉样前体蛋白的基因表达过程和降低Β淀粉样前体蛋白－Ａβ的清除率[２４].与此同时ꎬΒ淀粉样前体蛋白会通过与胰岛素的竞争来影响胰岛素信号ꎬ或者降低胰岛素与自身受体的结合概率[２５].Β淀粉样前体蛋白－Ａβ低聚物可以使胰岛素在胰岛素受体表面上表达减少ꎬ从而抑制神经的胰岛素信号的表达.此外ꎬ细胞内Β淀粉样前体蛋白－Ａβ低聚物干扰ＰＩ３ｋ激活Ａｋｔꎬ导致ＧＳＫ－３β活性的增加和Ｔａｕ蛋白的过度磷酸化.ＧＳＫ－３β水平的增加又会促进Β淀粉样前体蛋白的基因表达过程和导致Β淀粉样前体蛋白－Ａβ低聚物的累积[２６].２ ２㊀大脑胰岛素/胰岛素样生长因子(ＩＧＦ)抵抗和Ｔａｕ蛋白病理学在ＡＤ中ꎬ主要神经元细胞骨架的病变与老年痴呆的严重程度有关[２７].Ｔａｕ蛋白基因的表达和磷酸化的过程可以通过胰岛素/ＩＧＦ的刺激来进行调节[２８].胰岛素/ＩＧＦ信号的减少会损害Ｔａｕ蛋白基因的表达ꎬ并导致Ｔａｕ蛋白病理学上的改变[２９].大脑胰岛素/ＩＧＦ抵抗导致ＰＩ３Ｋ信号ꎬＡｋｔ和Ｗｎｔ/β－连环蛋白表达的减少ꎬ同时导致ＧＳＫ－３β活性的增加[３０].Ｔａｕ蛋白的过度磷酸化在一定程度上可以归因于ＧＳＫ－３β的过度活化ꎬ这种现象同时还会导致Ｔａｕ蛋白在ＡＤ病理上的错误折叠和呈纤维状的聚合[３１].Ｔａｕ蛋白的过度磷酸化是通过激活细胞周期蛋白依赖性激酶５(ｃｄｋ－５)㊁ｃＡｂｌ激酶㊁抑制蛋白磷酸酶１和２Ａ来完成的[３２].Ｔａｕ蛋白的错误折叠和自聚集成不溶性的纤维结构导致了神经纤维的缠结ꎬ神经细胞的营养不良和神经纤维网的损伤的结果[３３].高度磷酸化的不溶性Ｔａｕ蛋白的产生和积累会导致细胞骨架的塌陷㊁神经突出的缩回和突触分离的加剧等后果[３４].２２３㊀㊀㊀辽宁大学学报㊀㊀自然科学版２０１９年㊀㊀㊀㊀２ ３㊀大脑胰岛素/胰岛素样生长因子(ＩＧＦ)抵抗和氧化应激病理学ＩＲ在ＡＤ的发病过程中能产生促进氧化应激的作用[３５]. 氧化应激 一词指的是细胞产生氧的活性比其抗氧化活性更强的一种不平衡的生理状态[３６].由于大脑的高氧需求量ꎬ随着年龄的增长ꎬ它的抗氧化性水平会降低ꎬ因此大脑特别容易受到氧化应激的影响[３７].许多研究者认为氧化应激是Ａβ病理学和Ｔａｕ蛋白病理学上游的一个致病因素[３８].胰岛素抵抗(ＩＲ)和氧化应激等具有明显的代谢功能紊乱的病理特征是ＡＤ的主要进展原因.当胰岛素信号中断时ꎬ神经元容易受到氧化应激的影响ꎬ而氧化应激则会进一步导致ＩＲ[３９].胰岛素抵抗(ＩＲ)和氧化应激均能独立地导致Ａβ的累积和Ｔａｕ蛋白的磷酸化[４０].氧化应激也是代谢综合征和肥胖的结果.这意味着胰岛素抵抗(ＩＲ)ꎬ氧化应激和ＡＤ之间存在着不可分割的联系[４１].３㊀以胰岛素抵抗(ＩＲ)为靶标治疗阿尔茨海默病(ＡＤ)的几类代表性的药物３ １㊀胰岛素增敏剂类药物３ １ １㊀噻唑烷二酮(ＴＺＤｓ/Ｇｌｉｔａｚｏｎｅｓ)噻唑烷二酮是一组改善全身胰岛素敏感性的糖尿病药物.能使胰岛素在全身各个组织中被激活ꎬ最终增加ＧＬＵＴ４的表达ꎬ抑制神经炎症ꎬ增加Ａβ的清除率[４２].３ １ ２㊀罗格列酮罗格列酮可增强胰岛素对神经元的保护作用ꎬ抑制小鼠体内Ａβ４２的产生[４３].此外ꎬ罗格列酮已被证明具有消炎和降低ＮＦκΒ的水平的作用[４４].３ １ ３㊀吡格列酮吡格列酮能改善小鼠的学习能力ꎬ减少海马中Ｔａｕ蛋白累积和Ａβ的沉积物ꎬ改善神经元的可塑性[４５].在人体实验中ꎬ使用吡格列酮可以降低痴呆的发病率[４６].３ ２㊀ＧＬＰ－１受体激动剂ＧＬＰ－１是一种主要由肠道上皮细胞分泌产生的由３０种氨基酸组成的多肽ꎬ可刺激胰腺中的胰岛素的释放.外围产生的ＧＬＰ－１可以穿过血脑屏障(ＢＢＢ)ꎬ同时它也可以在大脑中直接产生[４７].ＧＬＰ－１受体激动剂在治疗ＡＤ方面涉及到以下多个靶点(提供神经保护㊁减少Ａβ和Ｔａｕ蛋白水平和沉积物ꎬ减少Ｔａｕ蛋白的过度磷酸化)[４８].３ ２ １㊀艾塞那肽艾塞那肽可以减轻ＡＤ的脑内胰岛素抵抗(ＩＲ)和神经退行性疾病对大脑的损伤[４９].且艾塞那肽已被证明具有帕金森病的临床疗效[５０].３ ２ ２㊀ＧＬＰ－１受体激动剂类药物利拉鲁肽和度拉鲁肽是人ＧＬＰ－１类似物ꎬ和人ＧＬＰ－１具有更高的同源性ꎬ因此可能具有类似疗效.３ ３㊀胰岛素中枢神经系统内的胰岛素通过阻止或减少血液㊁脑脊液中Ａβ的异常沉淀和纤维化来发挥缓解ＡＤ的作用.３２３㊀第４期㊀㊀㊀㊀㊀㊀王㊀丹ꎬ等:胰岛素抵抗与阿尔茨海默病研究综述㊀㊀３ ３ １㊀大脑注射胰岛素直接给大脑注射胰岛素ꎬ可以增加胰岛素局部的可用性ꎬ同时还能避免系统的胰岛素效应和低血糖的现象[５１].３ ３ ２㊀鼻内注射胰岛素对人体进行鼻内胰岛素注射后ꎬ大约６０分钟后ꎬ脑脊液的胰岛素水平会增加[５２].长期鼻内注射胰岛素的结果显示ꎬ患者在语言㊁视觉空间和工作记忆等方面都得到了改善[５３].４㊀结论胰岛素是一种多功能激素ꎬ而脑组织是胰岛素重要的靶器官之一.在脑组织中ꎬ胰岛素受体较多的位置分布在海马㊁内嗅区和大脑皮层等区域.可以发现ꎬ这些区域的功能都于认知有关ꎬ所以认知功能的紊乱也是糖尿病患者的一个普遍症状ꎬ也就存在着产生阿尔茨海默病(ＡＤ)的可能.本文综述了大脑特异性的胰岛素抵抗(ＩＲ)的相关机制ꎬ以及它与ＡＤ致病机理的关联ꎬ并指出以ＩＲ为靶标的治疗ＡＤ的几类代表性药物ꎬ为以后治疗和预防ＡＤ提供了新思路.同时ꎬ深入的致病机制研究也可以为疾病的治疗提供全新的视角和方案ꎬ鉴于目前ＡＤ的治病机理并不完全清楚ꎬ相关机理研究仍然是一个重要方向.参考文献:[１]㊀ＭｏｒｅｉｒａＰＩꎬＺｈｕＸꎬＬｉｕＱꎬｅｔａｌ.ＣｏｍｐｅｎｓａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｉｎＡｌ￣ｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＢｉｏｌＲｅｓꎬ２００６ꎬ３９(１):７－１３.[２]㊀ＢｏｅｖｅＢＦ.Ｍｉｌｄｃｏｇｎｉｔｉｖｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｓｄｉｓｅａｓｅｖｅｒｓｕｓｌｅｗｙｂｏｄｙｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＰａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍＲｅｌａｔＤꎬ２０１２ꎬ１８:Ｓ４１－Ｓ４４.[３]㊀ＣａｖａｌｌｕｃｃｉＶꎬＭａｒｃｅｌｌｏＤＡꎬＣｅｃｃｏｎｉＦ.ＡβＴｏｘｉｃｉｔｙｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ ｓＤｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＭｏｌＮｅｕｒｏｂｉｏｌꎬ２０１２ꎬ４５:３６６－３７８.[４]㊀ＫｅｌｌｙＴＤｉｎｅｌｅｙꎬＪｏｒｄａｎＢＪａｈｒｌｉｎｇａｎｄＬａｒｒｙＤｅｎｎｅｒ.ＩｎｓｕｌｉｎＲｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ ｓＤｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｂｉｏｌＤｉＤｅｃｅｍｂｅｒꎬ２０１４ꎬ７２:９２－１０３.[５]㊀ＴｈｏｍａｓＤꎬＲｏｇｅｒＭꎬＤｉｍｉｔｒｉｏｓＫ.ＩｎｓｕｌｉｎＲｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ ｓＤｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＥｌｓｅｖｉｅｒＩｎｃＤｅｃｅｍｂｅｒꎬ２０１６:１－１５.[６]㊀ＬｅｎｅｙＳＥꎬＴａｖａｒｅＪＭ.Ｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｂａｓｉｓｏｆｉｎｓｕｌｉｎ￣ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄｇｌｕｃｏｓｅｕｐｔａｋｅ:ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇꎬｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇａｎｄｐｏｔｅｎｔｉａｌｄｒｕｇｔａｒｇｅｔｓ[Ｊ].Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌꎬ２００９ꎬ２０３:１－１８.[７]㊀ＤｒａｚｎｉｎＢ.Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ:ｓｅｒｉｎｅｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｏｆｉｎｓｕｌｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｓｔｒａｔｅ￣１ａｎｄｉｎｃｒｅａｓｅｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｐ８５ａｌｐｈａ:ｔｈｅｔｗｏｓｉｄｅｓｏｆａｃｏｉｎ[Ｊ].Ｄｉａｂｅｔｅｓꎬ２００６ꎬ５５:２３９２－２３９７.[８]㊀ＤｕｅｌｌｉＲꎬＫｕｓｃｈｉｎｓｋｙＷ.Ｂｒａｉｎｇｌｕｃｏｓｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ:ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｔｏｌｏｃａｌｅｎｅｒｇｙｄｅｍａｎｄ[Ｊ].ＮｅｗｓＰｈｙｓｉｏｌＳｃｉꎬ２００１ꎬ１６:７１－７６.[９]㊀ＬｅｙｂａｅｒｔＬꎬＤｅＢｏｃｋＭꎬＶａｎＭｏｏｒｈｅｍＭꎬｅｔａｌ.Ｎｅｕｒｏｂａｒｒｉｅｒｃｏｕｐｌｉｎｇｉｎｔｈｅｂｒａｉｎ:ａｄｊｕｓｔｉｎｇｇｌｕｃｏｓｅｅｎｔｒｙｗｉｔｈｄｅｍａｎｄ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｓｃｉＲｅｓꎬ２００７ꎬ８５:３２１３－３２２０.[１０]㊀ＡｐｅｌｔＪꎬＭｅｈｌｈｏｒｎＧꎬＳｃｈｌｉｅｂｓＲ.Ｉｎｓｕｌｉｎ￣ｓｅｎｓｉｔｉｖｅＧＬＵＴ４ｇｌｕｃｏｓｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓａｒｅｃｏｌｏｃａｌｉｚｅｄｗｉｔｈＧＬＵＴ３￣ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇｃｅｌｌｓａｎｄｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅａｃｈｅｍｉｃａｌｌｙｄｉｓｔｉｎｃｔｎｅｕｒｏｎ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｉｎｒａｔｂｒａｉｎ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｓｃｉＲｅｓꎬ１９９９ꎬ５７:６９３－７０５.[１１]㊀ＬｅｂｏｖｉｔｚＨＥ.Ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ:ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎａｎｄｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ[Ｊ].ＥｘｐＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＤｉａｂｅｔｅｓꎬ２００１ꎬ１０９:Ｓ１３５－１４８.４２３㊀㊀㊀辽宁大学学报㊀㊀自然科学版２０１９年㊀㊀㊀㊀[１２]㊀ＬｅａｈｙＪＬ.Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ[Ｊ].ＡｒｃｈＭｅｄＲｅｓꎬ２００５ꎬ３６:１９７－２０９.[１３]㊀ＡｒａｂＬꎬＳａｄｅｇｈｉＲꎬＷａｌｋｅｒＤＧꎬｅｔａｌ.ＣｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＡｂｅｒｒａｎｔＩｎｓｕｌｉｎＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｉｎｔｈｅＢｒａｉｎ:ＣａｎＴｒｅａｔｉｎｇＤｉａｂｅｔｅｓｂｅＥｆｆｅｃｔｉｖｅｆｏｒＡｌｚｈｅｉｍｅｒ ｓＤｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＣｕｒｒＮｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１１ꎬ９:６９３－７０５.[１４]㊀ＲｏｔｈＲＡꎬＭｏｒｇａｎＤＯꎬＢｅａｕｄｏｉｎＪꎬｅｔａｌ.Ｐｕｒｉｆｃａｔｉｏｎａｎｄｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｈｕｍａｎｂｒａｉｎｉｎｓｕｌｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ[Ｊ].ＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ１９８６ꎬ２６１:３７５３－３７５７.[１５]㊀ｄｅｌａＭｏｎｔｅＳＭꎬＴｏｎｇＭ.ＢｒａｉｎｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｔｔｈｅｃｏｒｅｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ ｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１４ꎬ８８:５４８－５５９.[１６]㊀Ｄ ＥｒｃｏｌｅＡＪꎬＹｅＰ.Ｅｘｐａｎｄｉｎｇｔｈｅｍｉｎｄ:ｉｎｓｕｌｉｎ￣ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒＩａｎｄｂｒａｉｎｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ[Ｊ].Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙꎬ２００８ꎬ１４９:５９５８－５９６２.[１７]㊀ＺｅｇｅｒＭꎬＰｏｐｋｅｎＧꎬＺｈａｎｇＪꎬｅｔａｌ.Ｂｌｕｎｔｉｎｇｔｙｐｅ１ｉｎｓｕｌｉｎ￣ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｅｘａｃｅｒｂａｔｅｓｎｅｕｒｏｎａｌａｐｏｐｔｏｓｉｓｆｏｌｌｏｗｉｎｇｈｙｐｏｘｉｃ/ｉｓｃｈｅｍｉｃｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].Ｉｎｓｕｌｉｎ￣ｌｉｋｅＧｌｉａꎬ２００７ꎬ５５:４００－４１１.[１８]㊀ｄｅｌａＭｏｎｔｅＳＭ(ｂ).ＢｒａｉｎＩｎｓｕｌｉｎＲｅｓｉｓｔｅｎｃｅａｎｄＤｅｆｃｉｅｎｃｙａｓＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＴａｒｇｅｔｓｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ ｓＤｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＣｕｒｒＡｌｚｈｅｉｍｅｒＲｅｓꎬ２０１２ꎬ９:３５－６６.[１９]㊀ＳｔｅｅｎＥꎬＴｅｒｒｙＢＭꎬＲｉｖｅｒａＥＪꎬｅｔａｌ.Ｉｍｐａｉｒｅｄｉｎｓｕｌｉｎａｎｄｉｎｓｕｌｉｎ￣ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｓｉｇｎａｌｉｎｇｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ ｓｄｉｓｅａｓｅ￣ｉｓｔｈｉｓｔｙｐｅ３ｄｉａｂｅｔｅｓ[Ｊ].ＡｌｚｈｅｉｍｅｒｓＤｉｓꎬ２００５ꎬ７:６３－８０.[２０]㊀ＰａｒｉｈａｒＭＳꎬＨｅｍｎａｎｉＴ.Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｓｄｉｓｅａｓｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２００４ꎬ１１:４５６－４６７.[２１]㊀ＯｈａｒａＴ.Ｇｌｕｃｏｓｅｔｏｌｅｒａｎｃｅｓｔａｔｕｓａｎｄｒｉｓｋｏｆｄｅｍｅｎｔｉａｉｎｔｈｅｃｏｍｍｕｎｉｔｙ:ｔｈｅＨｉｓａｙａｍａｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＳｅｉｓｈｉｎＳｈｉｎｋｅｉｇａｋｕＺａｓｓｈｉꎬ２０１３ꎬ１１５:９０－９７.[２２]㊀ＭａｔｉｏｌｉＮＰＳꎬＲｉｃａｒｄｏＮ.ＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｌｉｎｋｉｎｇｂｒａｉｎｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏＡｌｚｈｅｉｍｅｒ ｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＤｅｍｅｎｔＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉａꎬ２０１５ꎬ９:９６－１０２.[２３]㊀ｄｅｌａＭｏｎｔｅＳＭ(ｂ).ＢｒａｉｎＩｎｓｕｌｉｎＲｅｓｉｓｔｅｎｃｅａｎｄＤｅｆｃｉｅｎｃｙａｓＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＴａｒｇｅｔｓｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ ｓＤｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＣｕｒｒＡｌｚｈｅｉｍｅｒＲｅｓꎬ２０１２ꎬ９:３５－６６.[２４]㊀ＭｅｓｓｉｅｒＣꎬＴｅｕｔｅｎｂｅｒｇＫ.Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｉｎｓｕｌｉｎꎬｉｎｓｕｌｉｎｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎬａｎｄｉｎｓｕｌｉｎ￣ｄｅｇｒａｄｉｎｇｅｎｚｙｍｅｉｎｂｒａｉｎａｇｉｎｇａｎｄＡｌｚｈｅｉｍｅｒ ｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＮｅｕｒａｌＰｌａｓｔꎬ２００５ꎬ１２:３１１－３２８.[２５]㊀ＸｉｅＬꎬＨｅｌｍｅｒｈｏｒｓｔＥꎬＴａｄｄｅｉＫꎬｅｔａｌ.Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｓｂｅｔａ￣ａｍｙｌｏｉｄｐｅｐｔｉｄｅｓｃｏｍｐｅｔｅｆｏｒｉｎｓｕｌｉｎｂｉｎｄｉｎｇｔｏｔｈｅｉｎｓｕｌｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｓｃｉꎬ２００２ꎬ２２:ＲＣ２２１.[２６]㊀ＰｈｉｅｌＣＪꎬＷｉｌｓｏｎＣＡꎬＬｅｅＶＭꎬｅｔａｌ.ＧＳＫ￣３ａｌｐｈａｒｅｇｕｌａｔｅｓｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ ｓｄｉｓｅａｓｅａｍｙｌｏｉｄ￣ｂｅｔａｐｅｐｔｉｄｅｓ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２００３ꎬ４２３:４３５－４３９.[２７]㊀ＴａｋａｓｈｉｍａＡ.Ａｍｙｌｏｉｄ￣ｂｅｔａꎬｔａｕꎬａｎｄｄｅｍｅｎｔｉａ[Ｊ].ＡｌｚｈｅｉｍｅｒｓＤｉｓꎬ２００９ꎬ１７:７２９－７３６.[２８]㊀ＳｃｈｕｂｅｒｔＭꎬＢｒａｚｉｌＤＰꎬＢｕｒｋｓＤＪꎬｅｔａｌ.Ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｓｔｒａｔｅ￣２ｄｅｆｃｉｅｎｃｙｉｍｐａｉｒｓｂｒａｉｎｇｒｏｗｔｈａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｓｔａｕｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｓｃｉꎬ２００３ꎬ２３:７０８４－７０９２.[２９]㊀ｄｅｌａＭｏｎｔｅＳＭꎬＣｈｅｎＧＪꎬＲｉｖｅｒａＥꎬｅｔａｌ.Ｎｅｕｒｏｎａｌｔｈｒｅａｄｐｒｏｔｅｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｗｉｔｈｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎＳＨ￣Ｓｙ５ｙｎｅｕｒｏｎａｌｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＭｏｌＬｉｆｅＳｃｉꎬ２００３ꎬ６０:２６７９－２６９１.[３０]㊀ＧｒｉｌｌｉＭꎬＦｅｒｒａｒｉＴｏｎｉｎｅｌｌｉＧꎬＵｂｅｒｔｉＤꎬｅｔａｌ.Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｓｄｉｓｅａｓｅｌｉｎｋｉｎｇｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｗｉｔｈｎｅｕｒｏｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ[Ｊ].ＦｕｎｃｔＮｅｕｒｏｌꎬ２００３ꎬ１８:１４５－１４８.[３１]㊀ＢｈａｔＲꎬＸｕｅＹꎬＢｅｒｇＳꎬｅｔａｌ.Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｉｎｓｉｇｈｔｓａｎｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｅｆｆｅｃｔｓｏｆｇｌｙｃｏｇｅｎｓｙｎｔｈａｓｅｋｉｎａｓｅ３￣ｓｐｅｃｉｆｃｉｎｈｉｂｉｔｏｒＡＲ￣Ａ０１４４１８[Ｊ].ＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２００３ꎬ２７８:４５９３７－４５９４５.[３２]㊀ＭｏｒａｌｅｓＩꎬＦａｒｉａｓＧꎬＭａｃｃｉｏｎｉＲＢ.ＮｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ ｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎꎬ２０１０ꎬ１７:２０２－２０４.[３３]㊀ＩｑｂａｌＫꎬＬｉｕＦꎬＧｏｎｇＣＸꎬｅｔａｌ.Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｔａｕ￣ｉｎｄｕｃｅｄｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ[Ｊ].ＡｃｔａＮｅｕｒｏｐａｔｈｏｌꎬ２００９ꎬ１１８:５２３㊀第４期㊀㊀㊀㊀㊀㊀王㊀丹ꎬ等:胰岛素抵抗与阿尔茨海默病研究综述㊀㊀５３－６９.[３４]㊀ＬｅｂｏｕｖｉｅｒＴꎬＳｃａｌｅｓＴＭꎬＷｉｌｌｉａｍｓｏｎＲꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｔａｕｉｓａｌｓｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄｏｎｔｙｒｏｓｉｎｅ[Ｊ].ＡｌｚｈｅｉｍｅｒｓＤｉｓꎬ２００９ꎬ１８:１－９.[３５]㊀ｄｅｌａＭｏｎｔｅＳＭꎬＲｅＥꎬＬｏｎｇａｔｏＬꎬｅｔａｌ.ＤｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｐｒｏｃｅｒａｍｉｄｅꎬＥＲｓｔｒｅｓｓꎬａｎｄｉｎｓｕｌｉｎ/ＩＧＦｓｉｇｎａｌｉｎｇｎｅｔｗｏｒｋｓｗｉｔｈｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ ｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＡｌｚｈｅｉｍｅｒｓＤｉｓꎬ２０１２ꎬ３０:Ｓ２１７－２２９.[３６]㊀ＢｅｔｔｅｒｉｄｇｅＤＪ.Ｗｈａｔｉｓｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ?[Ｊ].Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍꎬ２０００ꎬ４９:３－８.[３７]㊀ＭａｔｔｓｏｎＭＰꎬＣｈａｎＳＬꎬＤｕａｎＷ.Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｂｒａｉｎａｇｉｎｇａｎｄｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒｓｂｙｇｅｎｅｓꎬｄｉｅｔꎬａｎｄｂｅｈａｖｉｏｒ[Ｊ].ＰｈｙｓｉｏｌＲｅｖꎬ２００２ꎬ８２:６３７－６７２.[３８]㊀ＧｕＦꎬＺｈｕＭꎬＳｈｉＪꎬｅｔａｌ.ＥｎｈａｎｃｅｄｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｉｓａｎｅａｒｌｙｅｖｅｎｔｄｕｒｉｎｇｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ￣ｌｉｋｅｐａｔｈｏｌｏｇｉｅｓｉｎｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌｋｎｏｃｋ￣ｏｕｔｍｉｃｅ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｓｃｉＬｅｔｔꎬ２００８ꎬ４４０:４４－４８.[３９]㊀ＤｕａｒｔｅＡＩꎬＳａｎｔｏｓＭＳꎬＯｌｉｖｅｉｒａＣＲꎬｅｔａｌ.Ｉｎｓｕｌｉｎｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎａｇａｉｎｓｔｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｉｎｃｏｒｔｉｃａｌｎｅｕｒｏｎｓ￣ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆｕｒｉｃａｃｉｄａｎｄｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｄｅｆｅｎｓｅｓ[Ｊ].ＦｒｅｅＲａｄｉｃＢｉｏｌＭｅｄꎬ２００５ꎬ３９:８７６－８８９.[４０]㊀ＧｒｕｎｂｌａｔｔＥꎬＳａｌｋｏｖｉｃ￣ＰｅｔｒｉｓｉｃＭꎬＯｓｍａｎｏｖｉｃＪꎬｅｔａｌ.Ｂｒａｉｎｉｎｓｕｌｉｎｓｙｓｔｅｍｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｌｙｔｒｅａｔｅｄｒａｔｓｇｅｎｅｒａｔｅｓｈｙｐｅｒｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄｔａｕｐｒｏｔｅｉｎ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍꎬ２００７ꎬ１０１:７５７－７７０.[４１]㊀ＭａｔｔｓｏｎＭＰꎬＤｕａｎＷꎬＧｕｏＺ.Ｍｅａｌｓｉｚｅａｎｄｆｒｅｑｕｅｎｃｙａｆｆｅｃｔｎｅｕｒｏｎａｌｐｌａｓｔｉｃｉｔｙａｎｄｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｙｔｏｄｉｓｅａｓｅ:ｃｅｌｌｕｌａｒａｎｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍꎬ２００３ꎬ８４:４１７－４３１.[４２]㊀ＨａｕｎｅｒＨ.Ｔｈｅｍｏｄｅｏｆａｃｔｉｏｎｏｆｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅｓ[Ｊ].ＤｉａｂｅｔｅｓＭｅｔａｂＲｅｓＲｅｖꎬ２００２ꎬ１８(Ｓｕｐｐｌ２):Ｓ１０－１５.[４３]㊀ＤｅＦｅｌｉｃｅＦＧꎬＶｉｅｉｒａＭＮꎬＢｏｍｆｉｍＴＲꎬｅｔａｌ.ＰｒｏｔｅｃｔｉｏｎｏｆｓｙｎａｐｓｅｓａｇａｉｎｓｔＡｌｚｈｅｉｍｅｒ ｓ￣ｌｉｎｋｅｄｔｏｘｉｎｓ:ｉｎｓｕｌｉｎｓｉｇｎａｌｉｎｇｐｒｅｖｅｎｔｓｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｂｉｎｄｉｎｇｏｆＡｂｅｔａｏｌｉｇｏｍｅｒｓ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ２００９ꎬ１０６:１９７１－１９７６.[４４]㊀ＲｅｍｅｌｓＡＨꎬＬａｎｇｅｎＲＣꎬＧｏｓｋｅｒＨＲꎬｅｔａｌ.ＰＰＡＲｇａｍｍａｉｎｈｉｂｉｔｓＮＦ￣ｋａｐｐａＢ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅ[Ｊ].ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂꎬ２００９ꎬ２９７:Ｅ１７４－１８３.[４５]㊀ＳｅａｒｃｙＪＬꎬＰｈｅｌｐｓＪＴꎬＰａｎｃａｎｉＴꎬｅｔａｌ.Ｌｏｎｇ￣ｔｅｒｍｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｍｐｒｏｖｅｓｌｅａｒｎｉｎｇａｎｄａｔｔｅｎｕａｔｅｓｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｍａｒｋｅｒｓｉｎａｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ ｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＡｌｚｈｅｉｍｅｒｓＤｉｓꎬ２０１２ꎬ３０:９４３－６１.[４６]㊀ＨｅｎｅｋａＭＴꎬＦｉｎｋＡꎬＤｏｂｌｈａｍｍｅｒＧ.Ｅｆｆｅｃｔｏｆｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｏｎｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｄｅｍｅｎｔｉａ[Ｊ].ＡｎｎＮｅｕｒｏｌꎬ２０１５ꎬ７８:２８４－２９４.[４７]㊀ＣａｍｐｂｅｌｌＪＥꎬＤｒｕｃｋｅｒＤＪ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙꎬａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｉｎｃｒｅｔｉｎｈｏｒｍｏｎｅａｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＣｅｌｌＭｅｔａｂꎬ２０１３ꎬ１７:８１９－８３７.[４８]㊀ＰｅｒｒｙＴꎬＨａｕｇｈｅｙＮＪꎬＭａｔｔｓｏｎＭＰꎬｅｔａｌ.Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎａｎｄｒｅｖｅｒｓａｌｏｆｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｎｅｕｒｏｎａｌｄａｍａｇｅｂｙｇｌｕｃａｇｏｎｌｉｋｅｐｅｐｔｉｄｅ￣１ａｎｄｅｘｅｎｄｉｎ￣４[Ｊ].ＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒꎬ２００２ꎬ３０２:８８１－８８８.[４９]㊀ＭａｌｈｏｔｒａＲꎬＳｉｎｇｈＬꎬＥｎｇＪꎬｅｔａｌ.Ｅｘｅｎｄｉｎ￣４ꎬａｎｅｗｐｅｐｔｉｄｅｆｒｏｍＨｅｌｏｄｅｒｍａｓｕｓｐｅｃｔｕｍｖｅｎｏｍꎬｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ￣ｉｎｄｕｃｅｄａｍｙｌａｓｅｒｅｌｅａｓｅｆｒｏｍｒａｔｐａｎｃｒｅａｔｉｃａｃｉｎｉ[Ｊ].ＲｅｇｕｌＰｅｐｔꎬ１９９２ꎬ４１:１４９－１５６.[５０]㊀Ａｖｉｌｅｓ￣ＯｌｍｏｓＩꎬＤｉｃｋｓｏｎＪꎬＫｅｆａｌｏｐｏｕｌｏｕＺꎬｅｔａｌ.ＥｘｅｎａｔｉｄｅａｎｄｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＰａｒｋｉｎｓｏｎ ｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２０１３ꎬ１２３:２７３０－２７３６.[５１]㊀ＣｏｐｐｓＫＤꎬＨａｎｃｅｒＮＪꎬＯｐａｒｅ￣ＡｄｏＬꎬｅｔａｌ.Ｉｒｓ１ｓｅｒｉｎｅ３０７ｐｒｏｍｏｔｅｓｉｎｓｕｌｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].ＣｅｌｌＭｅｔａｂꎬ２０１０ꎬ１１:８４－９２.[５２]㊀ＢｏｒｎＪꎬＬａｎｇｅＴꎬＫｅｒｎＷꎬｅｔａｌ.Ｓｎｉｆｆｉｎｇｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ:ａｔｒａｎｓｎａｓａｌａｐｐｒｏａｃｈｔｏｔｈｅｈｕｍａｎｂｒａｉｎ[Ｊ].ＮａｔＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２００２ꎬ５:５１４－５１６.[５３]㊀ＣｌａｘｔｏｎＡꎬＢａｋｅｒＬＤꎬＨａｎｓｏｎＡꎬｅｔａｌ.Ｌｏｎｇ￣ａｃｔｉｎｇｉｎｔｒａｎａｓａｌｉｎｓｕｌｉｎｄｅｔｅｍｉｒｉｍｐｒｏｖｅｓｃｏｇｎｉｔｉｏｎｆｏｒａｄｕｌｔｓｗｉｔｈｍｉｌｄｃｏｇｎｉｔｉｖｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｏｒｅａｒｌｙ￣ｓｔａｇｅＡｌｚｈｅｉｍｅｒ ｓｄｉｓｅａｓｅｄｅｍｅｎｔｉａ[Ｊ].ＡｌｚｈｅｉｍｅｒｓＤｉｓꎬ２０１５ꎬ４４:８９７－９０６.(责任编辑㊀李㊀超)６２３㊀㊀㊀辽宁大学学报㊀㊀自然科学版２０１９年㊀㊀。
阿尔茨海默病和2型糖尿病相互关联的机制研究
阿尔茨海默病和2型糖尿病相互关联的机制研究阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种原发性中枢神经系统退行性疾病，晚期将会出现严重痴呆。
随着人口老龄化加剧，我国AD的发病率和患者总数将会发生逐年增加。
因此，弄清AD发病机制，寻找高效低毒的抗AD特异性药物，成为目前医药界的研究热点重点。
现已有淀粉样β蛋白（amylod β protein，Aβ）假说、Tau蛋白假说和炎症假说等多种有关AD发病机制的假说，最近，又有资料显示，AD与另外一种退行性疾病即2型糖尿病（T2DM）有很多相似之处，表现在发病过程、病理变化、临床表现和预后等方面。
本文就目前研究背景下AD与T2DM相互关联的机制作一扼要综述。
标签：阿尔茨海默病（AD）；2型糖尿病（T2DM）；淀粉样蛋白（Aβ）；胰岛素阿尔茨海默病（AD）是一种慢性、原发性、神经退行性疾病，以进行性学习、记忆能力的丧失和认知功能障碍为主要表现，晚期将出现严重痴呆。
AD不仅给患者带来痛苦，也给家庭和社会带来巨大负担，已成为威胁人类健康和寿命的“第四大杀手”。
据2018年“World Alzheimer Report”报道，目前世界上约5000万AD患者。
自1998年以来，已有100多次尝试开发一种有效的药物来治疗这一疾病，只有4种获得批准[1]，现在由于AD的发病机制仍不十分清楚，针对AD的预防和治疗的特效药也就十分缺乏。
AD患者病理学特征主要表现为：高密度老年斑（SPs）[2]由淀粉样β蛋白（Aβ）在脑内聚集而成和细胞内过度磷酸化tau蛋白形成的神经原纤维缠结（NFTs），而引起大量神经元和突触的丢失以至出现脑结构和功能萎缩[3]。
此外，2型糖尿病[4]也与AD的发病密切相关。
2型糖尿病（T2DM）是最常见的一种多因素引起的代谢紊乱性疾病，其主要病理表现为胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗引起的高血糖，其发病率随年龄增加而增加。
目前大量流行病學研究报道，2型糖尿病使患者患AD的风险提高[5]。
2型糖尿病与阿尔茨海默病相关性的研究进展
2型糖尿病与阿尔茨海默病相关性的研究进展随着生活水平的提高、人口老龄化及生活方式的改变，2型糖尿病并发症逐年增加。
近年来认知功能障碍作为糖尿病新并发症的出现，其患病率较高。
流行病学研究显示，2型糖尿病与阿尔茨海默病之间存在相关性，2型糖尿病增加发生阿尔茨海默病的风险，但两者之间的机制尚不明确。
2型糖尿病代谢过程复杂，其对认知功能的影响存在多种因素，本文对2型糖尿病认知功能障碍的发病机制、筛查手段、治疗方案进行综述。
标签：2型糖尿病；阿尔茨海默病；认知功能障碍The research progress of correlation between Type 2 Diabetes and Alzheimer diseaseZHAO Yan-ping，YANG Yan，LUO Hui，HU Xue-jian，REN Jian-gong*（Department Two of Endocrinology，Lanzhou University Second Hospital，Gansu Lanzhou 730030，China）【Abstract】With the improvement of living standards，aged tendency of population，and the changes of lifestyle，complications of type 2 diabetes has increased year by year. In recent years，there is a higher prevalence of cognitive dysfunction as it appears as a new complications of diabetes. Epidemiological studies have demonstrated that there exist correlation between type 2 diabetes mellitus and alzheimer’s disease，type 2 diabetes increases the risk of alzheimer’s disease，but the mechanism is not clear between the two. Type 2 diabetes mellitus has a complex metabolic process，which has a variety of factors affecting the cognitive function.Here is to make a review of the pathogenesis，screening and treatment of type 2 diabetes mellitus cognitive dysfunctione.【Key words】Type 2 diabetes mellitus；Alzheimer’s disease；Cognitive dysfunction2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一种全身代谢性疾病，慢性进展，最终导致多血管病变及脏器损害。
阿尔茨海默病与血糖、胰岛素及胰岛素抵抗的相关性研究
阿尔茨海默病与血糖、胰岛素及胰岛素抵抗的相关性研究目的探讨晚发性阿尔茨海默病（late_onsetAlzheimer’sdisease，LOAD）与血糖、胰岛素及胰岛素抵抗的关系，为早期诊断及治疗LOAD提供理论依据。
方法选择55例LOAD患者为观察组，按照GDS分为轻、中、重度组分别与3O 例同龄正常老年人（对照组）进行比较。
采用葡萄糖氧化酶法和化学发光法分别检测其血糖和胰岛素水平并计算胰岛素抵抗指数。
胰岛素抵抗指数采用HOMA2_IR公式。
结果与对照组比较，观察组空腹胰岛素均上升，胰岛素抵抗均高于对照组。
观察组LOAD空腹胰岛素（97.18±10.31）pmol/L，轻度组（106.67±10.51）pmol/L，中度组（92.03±5.36）pmol/L，重度组（93.24±7.48）pmol/L与对照组（67.93±14.75）pmol/L比较差异有统计学意义（P＜0.05）。
HOMA2_IR：LOAD观察组（3.21±0.12），轻度组（3.31±0.02），中度组（3.13±0.12），重度组（3.21±0.11）与对照组（2.83±0.24）比较有统计学意义（P＜0.05），空腹血糖及餐后血糖各组间比较无统计学意义。
结论LOAD患者体内对胰岛素及胰岛素抵抗的调节可能出现障碍，对65岁以上人群常规检查空腹胰岛素及胰岛素抵抗指数，有利于早期诊断及治疗LOAD。
标签：晚发性阿尔茨海默病；胰岛素；胰岛素抵抗阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）是一种老年神经系统退行性疾病。
临床上可分为早发性（0.05），见表1。
1.2.1 神经心理学检查：所有受试者均采用简明精神状态量表（MMSE），及老年抑郁量表（geriatricdepressionscale，GDS）[6]，进行评定。
探讨阿尔茨海默病与胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能的相关性
探讨阿尔茨海默病与胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能的相关性摘要】目的探讨阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)与胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能的相关性，以提高对AD患者的治疗疗效。
方法：以60例AD患者作为实验观察对象,并且严格按照GDS将患者分为轻、中、重度三种不同程度的患者，再选40个同龄正常的人作为对照比较。
然后用化学发光法和葡萄糖氧化酶法对两组人群进行血糖和胰岛素水平的检测。
并且计算出他们体内胰岛素抵抗指数。
结果：与正常人相比,AD患者空腹状态下体内胰岛素均是上升的,并且胰岛素抵抗指数都高于正常组。
AD患者空腹胰岛素平均含量为98.16±10.28pmol/L,其中轻度组为108.47±10.39pmol/L；中度组为94.03±6.06pmol/L；重度组为93.68±6.38pmol/L而对照组平均含量仅为68.89±13.89pmol/L两组相比较得出的差异具有统计学意义即P<0.05。
HOMA2-IR:LOAD观察组为3.14±0.16,其中轻度组为3.28±0.08,中度为3.18±0.22,重度组为3.26±0.09与对照组的2.48±0.94相比较同样具有统计学意义P<0.05。
结论：阿尔茨海默病与胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能的相关性。
【关键词】阿尔茨海默病认知功能胰岛素抵抗胰岛素抵抗指数胰岛β细胞功能胰岛β细胞功能指数【中图分类号】R45 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）20-0037-02【Abstract】Objective : To investigate Alzheimer's disease (Alzheimer's disease,AD) and insulin resistanc e and pancreatic β -cell function correlated to improve therapy for patients with AD . Methods : 60 patients with AD as experimentally observed object, and in strict accordance with GDS patients were divided into mild, moderate and severe levels of three different patients , age 40 re-election as a comparison of normal people . Then chemiluminescence and glucose oxidase on the two populations to detect glucose and insulin levels . And calculate their insulin resistance index . Results: Compared with normal subjects, AD patients under insulin fasting state are rising , and the insulin resistance index were higher than the normal group . The average fasting insulin levels in AD patients was 98.16 ± 10.28pmol / L, where mild group 108.47 ± 10.39pmol / L; moderate group was 94.03 ± 6.06pmol / L; severe group was 93.68 ± 6.38pmol / L in the control group, the average content of only 68.89 ± difference 13.89pmol / L compared with the results of the two groups was significant that P <0.05. HOMA2-IR: LOAD observation group was 3.14 ± 0.16, where the mild group was 3.28 ± 0.08, moderate to 3.18 ± 0.22, severe group was 3.26 ± 0.09 and 2.48 ± 0.94 in the control group was statistically significant compared to the same P < 0.05 . Conclusions: Alzheimer's disease and related insulin resistance and pancreatic β -cell function .【Key words】Alzheimer's disease cognitive function insulinresistance insulin resistance index islet β -cell function islet β -cell function index 阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)俗称老年痴呆症，是一种老年神经系统退行性疾病，通常表现症状为记忆力明显下降到影响正常生活。
阿尔茨海默病与胰岛素及胰岛素抵抗指数的关系研究
阿尔茨海默病与胰岛素及胰岛素抵抗指数的关系研究陈桂青;王石林;陈树丹;丘向艳【期刊名称】《广西医学》【年(卷),期】2015(000)012【摘要】目的：探讨阿尔茨海默病（AD）与胰岛素及胰岛素抵抗（HOMA2-IR）指数的关系。
方法95例AD患者作为病例组，其中轻度34例，中度37例，重度24例，80例健康体检者作为对照组，检测血糖、血脂、空腹胰岛素（ FINS）、2h胰岛素（2hINS）、胰岛素抵抗（ HOMA2-IR）指数等指标，并分析各指标与患者认知功能的相关性。
结果病例组与对照组间、不同严重程度AD组间的空腹血糖（FBG）、餐后2h血糖（2hPBG）、2hINS、血脂水平比较，差异均无统计学意义（P＞0．05）；病例组FINS、HOMA2-IR指数高于对照组（P ＜0．05），简明精神状态量表（MMSE）评分低于对照组（P ＜0．05）；轻度组FINS、HOMA2-IR指数低于重度组（P＜0．05），MMSE评分高于中度、重度组（P＜0．05）；FINS、HOMA2-IR指数与 MMSE评分呈负相关（P＜0．05）。
结论AD患者FINS、HOMA2-IR指数明显升高，且与 MMSE评分呈负相关，可作为疾病早期诊断的重要观察指标。
%Objective To investigate the relationship of Alzheimer′s disease ( AD) with insulin and homeostasis model assess-ment 2-insulin resistance(HOMA2-IR) index.Methods A total of 95 patients with AD were enrolled as case group ,including 34 with mild AD,37 with moderate AD and 24 with severe AD.A total of 80 healthy individuals were enrolled as control group .Blood glucose, blood lipids,fastinginsulin(FINS),2-hour postprandial insulin (2hINS),HOMA2-IR index weredetected in both groups .The correlation between the indices and the cognitive function of patients was analyzed .Results There were no significant differences in the levels of fasting blood glucose(FBG),2-hour postprandial blood glucose (2hPBG),2hINS or blood lipids between case group and control group ,or among different severity ADgroups(P>0.05).FINS and HOMA2-IR index in the case group were significantly higher than those in the control group(P<0.05),while Mini-Mental State Examination(MMSE) score in the case group was significantly lower than that in the control group(P<0.05).FINS and HOMA2-IR index in the mild AD group were significantly lower than those in the severe AD group (P<0.05),and MMSE score in the mild AD group was significantly higher than that in the moderate or severe AD group (P<0.05). MMSE score negatively correlated with FINS or HOMA2-IRindex(P<0.05).Conclusion FINS and HOMA2-IR index significantly increasein patients with AD and negatively correlate with MMSE score ,which canbe used as an important index for the early diagnosis of the diseases .【总页数】3页(P1779-1781)【作者】陈桂青;王石林;陈树丹;丘向艳【作者单位】广东省惠州市中心人民医院老年病科，惠州市 516001;广东省惠州市中心人民医院老年病科，惠州市516001;广东省惠州市中心人民医院老年病科，惠州市 516001;广东省惠州市中心人民医院老年病科，惠州市 516001【正文语种】中文【中图分类】R741【相关文献】1.严重烧伤患者血浆TNFα与乳酸含量、胰岛素抵抗指数和胰岛素分泌指数变化的相关性研究 [J], 黄毅;曹宗妹;周华;熊俊林;陈星光;邹隆耘;李军2.体质量指数正常的多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗患者的临床特征及胰岛素抵抗影响因素分析 [J], 高金金;侯丽辉;李妍;王颖;孟小钰;张春兰;徐芳3.不同血清PCT水平的创伤MODS患者胰岛素抵抗指数和胰岛素分泌指数的变化[J], 熊晓平;王占科;周媛;郭靓;汪仕良;李光伟4.脂肪肝患者体重指数与胰岛素抵抗及肝酶关系研究 [J], 俞小忠;夏燕;董敏;张曙云5.炎性因子和胰岛素抵抗指数与脑卒中合并H型高血压患者的关系研究 [J], 周函; 黄文胜; 冷利华; 赵喜鹏; 晏晶晶因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
胰岛素抵抗与阿尔茨海默病
胰岛素抵抗与阿尔茨海默病
武月萍;田金洲
【期刊名称】《中国老年学杂志》
【年(卷),期】2005(25)3
【摘要】胰岛素抵抗(IR)是指各种原因使体内胰岛素水平高于正常而其有效浓度及生物效能减低，导致胰岛素相对不足。
IR发生的原因有增龄因素、膳食因素、妊娠、肥胖、运动减少、应激状态、应用某些抗胰岛素作用的药物、种族差异、遗传因素等，其中增龄、膳食、应激状态、肥胖为IR与阿尔茨海默病(AD)的共同病因。
IR发生的机制包括胰岛素拮抗剂的作用以及胰岛素与其受体结合到作用于靶分子
过程中的任何一环节发生障碍。
【总页数】3页(P348-350)
【作者】武月萍;田金洲
【作者单位】北京中医药大学,北京,100029;北京中医药大学,北京,100029
【正文语种】中文
【中图分类】R743
【相关文献】
1.阿尔茨海默病与胰岛素及胰岛素抵抗的相关性研究 [J], 宋哲;胡毅
2.胰岛素抵抗与阿尔茨海默病的相关性研究进展 [J], 赵婵;张如富;张淑青
3.胰岛素抵抗与阿尔茨海默病研究综述 [J], 王丹; 孙婷婷; 孟雪莲; 陈长兰
4.阿尔茨海默病患者炎症因子、氧化应激与胰岛素抵抗的相关性分析 [J], 伏彩霞;
尚天明; 马宝山
5.2型糖尿病胰岛素抵抗与阿尔茨海默病 [J], 王莹;付羽鸿;高昕媛
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阿尔茨海默病和2型糖尿病共同发病机制和干预措施的研究进展
阿尔茨海默病和2型糖尿病共同发病机制和干预措施的研究进展曾龙海，卜路芳，熊 艳综述，曹飞审校摘要：阿尔茨海默病（AD）和2型糖尿病（T2DM）是两大困扰全球的慢性疾病问题，二者在氧化应激、糖脂代谢和胰岛素抵抗等方面有着很强的相关性。
本文综述了AD和T2DM在发病机制和干预措施的相关研究成果，发现两者不仅在海马体萎缩，淀粉样蛋白沉积中有相似的过程，在氧化应激，糖脂代谢和胰岛素抵抗等方面也有共同交叉的分子机制。
进一步对二者的干预措施进行比较，旨在为揭示相关机制和研发相关药物提供线索。
关键词：阿尔茨海默病；2型糖尿病；发病机制中图分类号：R749.1+6 文献标识码：AResearch advances in the pathogenesis and intervention of Alzheimer disease and diabetes mellitus type 2ZENG Longhai，BU Lufang，XIONG Yan，et al.（Department of Physiology， Fuzhou Medical College， Nanchang University， Fu⁃zhou 344000， China）Abstract：Alzheimer disease （AD）and diabetes mellitus type 2 （T2DM）are two major global chronic health is⁃sues， with strong association in oxidative stress， glucose and lipid metabolism， and insulin resistance. This article reviews the research advances in the pathogenesis and intervention of AD and T2DM. It has been found that the two diseases not only share similar processes in hippocampal atrophy and amyloid deposition， but also have common molecular mechanisms in oxidative stress， glucose and lipid metabolism， and insulin resistance. The intervention strategies for both conditions were compared to provide clues for revealing related mechanisms and developing related drugs.Key words：Alzheimer disease；Diabetes mellitus type 2 ；Pathogenesis阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是老年痴呆中最常见的类型，随着我国社会步入老龄化，这一疾病问题日愈严峻。
胰岛素抵抗与阿尔茨海默病的相关性研究进展
胰岛素抵抗与阿尔茨海默病的相关性研究进展
赵婵;张如富;张淑青
【期刊名称】《中国现代医生》
【年(卷),期】2018(056)004
【摘要】阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是老年人最常见的痴呆类型,其发病机制的研究一直是近年来的热点.通过对大量国内外相关文献进行研究,发现胰岛素及胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)与阿尔茨海默病的发病机制起有着密切的相关性,甚至有些学者将其称为脑内的“3型糖尿病”.本文将对这一研究热点进行探讨,进一步理解AD的发病机制,早期发现可能发展成AD的隐匿性患者,并有望对AD的预防和治疗提供新思路和新方法.
【总页数】4页(P165-168)
【作者】赵婵;张如富;张淑青
【作者单位】浙江中医药大学第三临床医学院,浙江杭州310053;杭州市中医院老年病科,浙江杭州310007;浙江中医药大学附属第三医院,浙江杭州310005
【正文语种】中文
【中图分类】R749.1+6
【相关文献】
1.阿尔茨海默病与2型糖尿病患者胰岛素抵抗的相关性 [J], 母海艳;吕继辉;李沫;郝智慧;李文杰
2.阿尔茨海默病与胰岛素及胰岛素抵抗的相关性研究 [J], 宋哲;胡毅
3.阿尔茨海默病患者动脉粥样硬化与胰岛素抵抗的相关性研究 [J], 张治华;高晓峰
4.阿尔茨海默病患者炎症因子、氧化应激与胰岛素抵抗的相关性分析 [J], 伏彩霞; 尚天明; 马宝山
5.阿尔茨海默病与胰岛素抵抗及动脉粥样硬化的相关性研究 [J], 岳红梅;孙平霞;张素兰;张学军;徐扬;韩玮;田锋
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胰岛素及胰岛素抵抗与阿尔茨海默病
胰岛素及胰岛素抵抗与阿尔茨海默病
姚玉蕙;程琦
【期刊名称】《国际神经病学神经外科学杂志》
【年(卷),期】2008(35)3
【摘要】胰岛素在中枢神经系统的代谢、调节作用与阿尔茨海默病(AD)发病的关系日益受到重视,胰岛素抵抗(IR)对阿尔茨海默病发病的影响成为研究的热点。
其主要机制为胰岛素抵抗促进tau蛋白磷酸化和加重Aβ的神经毒性作用,此过程与脑部胰岛素、胰岛素样生长因子所介导的信号系统紊乱有关,胰岛素信号转导在调节和控制神经细胞能量代谢中起着关键作用。
随着对胰岛素及胰岛素抵抗与阿尔茨海默病关系的研究深入,希望能对阿尔茨海默病提供更好的预防和治疗措施。
【总页数】4页(P285-288)
【关键词】胰岛素;阿尔茨海默病;胰岛素抵抗
【作者】姚玉蕙;程琦
【作者单位】上海交通大学附属瑞金医院神经内科
【正文语种】中文
【中图分类】R749.16;R587.1
【相关文献】
1.阿尔茨海默病与血糖、胰岛素及胰岛素抵抗的相关性研究 [J], 李金庚
2.阿尔茨海默病与胰岛素及胰岛素抵抗指数的关系研究 [J], 陈桂青;王石林;陈树丹;丘向艳
3.阿尔茨海默病与胰岛素及胰岛素抵抗的相关性研究 [J], 宋哲;胡毅
4.什么叫胰岛素抵抗/胰岛素抵抗是怎样形成的/怎样防治胰岛素抵抗/慢性肾衰做血透时机/牙掉了为什么要镶假牙/镶牙前为什么要拔除坏牙/请问镶哪种假牙好/镶全口牙好吗/孕妇贫血 [J],
5.探讨胰岛素及胰岛素抵抗在不同ApoE基因型轻中度阿尔茨海默病中的作用 [J], 李晓佳;杨丽莉;肖军;何霞;王蓉;叶芳
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探讨阿尔茨海默病与胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能的相关性发表时间：2014-08-20T11:19:48.250Z 来源：《医药前沿》2014年第20期供稿作者：刘羲圣[导读] 阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)俗称老年痴呆症，是一种老年神经系统退行性疾病。
刘羲圣（广东省惠州市惠城区三栋镇卫生院 516025）【摘要】目的探讨阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)与胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能的相关性，以提高对AD患者的治疗疗效。
方法：以60例AD患者作为实验观察对象,并且严格按照GDS将患者分为轻、中、重度三种不同程度的患者，再选40个同龄正常的人作为对照比较。
然后用化学发光法和葡萄糖氧化酶法对两组人群进行血糖和胰岛素水平的检测。
并且计算出他们体内胰岛素抵抗指数。
结果：与正常人相比,AD患者空腹状态下体内胰岛素均是上升的,并且胰岛素抵抗指数都高于正常组。
AD患者空腹胰岛素平均含量为98.16±10.28pmol/L,其中轻度组为108.47±10.39pmol/L；中度组为94.03±6.06pmol/L；重度组为93.68±6.38pmol/L而对照组平均含量仅为68.89±13.89pmol/L两组相比较得出的差异具有统计学意义即P<0.05。
HOMA2-IR:LOAD观察组为3.14±0.16,其中轻度组为3.28±0.08,中度为3.18±0.22,重度组为3.26±0.09与对照组的2.48±0.94相比较同样具有统计学意义P<0.05。
结论：阿尔茨海默病与胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能的相关性。
【关键词】阿尔茨海默病认知功能胰岛素抵抗胰岛素抵抗指数胰岛β细胞功能胰岛β细胞功能指数【中图分类号】R45 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）20-0037-02 【Abstract】Objective : To investigate Alzheimer's disease (Alzheimer's disease, AD) and insulin resistance and pancreatic β -cell function correlated to improve therapy for patients with AD . Methods : 60 patients with AD as experimentally observed object, and in strict accordance with GDS patients were divided into mild, moderate and severe levels of three different patients , age 40 re-election as a comparison of normal people . Then chemiluminescence and glucose oxidase on the two populations to detect glucose and insulin levels . And calculate their insulin resistance index . Results: Compared with normal subjects, AD patients under insulin fasting state are rising , and the insulin resistance index were higher than the normal group . The average fasting insulin levels in AD patients was 98.16 ±10.28pmol / L, where mild group 108.47 ± 10.39pmol / L; moderate group was 94.03 ± 6.06pmol / L; severe group was 93.68 ± 6.38pmol / L in the control group, the average content of only 68.89 ± difference 13.89pmol / L compared with the results of the two groups was significant that P <0.05. HOMA2-IR: LOAD observation group was 3.14 ± 0.16, where the mild group was 3.28 ± 0.08, moderate to 3.18 ±0.22, severe group was 3.26 ± 0.09 and 2.48 ± 0.94 in the control group was statistically significant compared to the same P < 0.05 . Conclusions: Alzheimer's disease and related insulin resistance and pancreatic β -cell function . 【Key words】Alzheimer's disease cognitive function insulin resistance insulin resistance index islet β -cell function islet β-cell function index 阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)俗称老年痴呆症，是一种老年神经系统退行性疾病，通常表现症状为记忆力明显下降到影响正常生活。
据有关部门的调查数据显示，在我们中国AD患者不管在人数还是增长速率方面在全世界都是排第一位的。
跟据2012年我国进行的流行病学调查数据显示,AD患者发病率为4.6%,其中女性6.8%，男性2.6%。
并且随着年龄增长而患者数量会不断增加。
如今我国的痴呆人数将近有800万之多。
其患者数量快速增长的同时，也大大加重了我国的医疗负担，这也影响到我国社会经济的发展。
据研究，AD素致病因素是复杂多样的。
科学研究者认为糖代谢紊乱导致的胰岛素抵抗(IR)与AD发病机制具有相关性,所以有AD是3型糖尿病的学说,并且认为糖代谢紊乱是AD的始动因子。
AD主要神经病理改变是神经炎性斑和淀粉样血管病,β淀粉样蛋白是其主要成分。
当IR发生时会有胰岛素大量产生并且与胰岛素降解酶相结合，从而导致IDE的活性明显下降以及脑组织中Aβ的降解和清除速率也下降,这样就会促进AD的发展[1]。
本文通过对无糖尿病史的AD患者与同年龄正常人群的空腹及餐后2小时血糖和胰岛素、胰岛素抵抗指数进行检测并比较,探讨阿尔AD与IR及胰岛β细胞功能的相关性。
1、资料与方法：1.1 临床资料: 选择60例阿尔茨海默病患者作为实验比较的观察组,和30例同年龄的正常人群作为实验比较的对照组。
并且保证那60例AD患者，都要达到相关疾病学会工作组的AD诊断标准,且经CT检测都显示为脑萎缩症状。
在60例观察组要按他们患病程度再进行分组:通过与总体衰退量表(Global Deterioration Scale,GDS)作比对,在GDS评分3、4分的分为轻度患者组,评分为5分的为中度患者组,评分达6、7的分的为重度患者组。
为了确保实验的控制变量要求，从而提高实验的排除实验的其它可能性，所有入组人群中不能患有其它病，如糖尿病、心肺功能衰竭、继发性高血压、糖耐量受损(IGT)、自身免疫系统疾病、恶性肿瘤等疾病。
并且经检查发现有肝肾功能异常、中重度贫血、甲状腺功能异常、严重营养不良等躯体疾病者不能作为实验的对照组或者观察者。
在AD患者的观察组中不能有抑郁性假性痴呆、血管性痴呆或混合型痴呆的患者[2]。
选择对照组人群时:要通过简明精神状态量表(mini mental state,MMSE)的评分并且显示在正常评分范围内；同时未达到控制变量在性别、年龄、教育程度方面都要尽可能与观察组相匹配。
在对入组选手做神经心理学检查时，所有接受测试人群都要采用MMSE,及GDS进行评定。
其中，GDS主要是针对有抑郁的患者进行检测，以鉴别AD患者是真性或者假性痴呆。
同时还要对入选的观察组进行缺血指数检测,以鉴别是真正AD患者还是血管性痴呆。
1.2 方法检测方法为:受测人员在接受OGTT试验前3天,保持正常的饮食,每天饮食中碳水化合物的含量不能低于150g但也不能超过300g,并且维持正常生活活动。
按照胰岛素释放试验要求患者先口服75g无水葡萄糖,待空腹及服糖2小时之后，再对其进行血糖和胰岛素的检测。
其中空腹及餐后2小时的血糖含量的检测方法是运用葡萄糖氧化酶法,所要用到的仪器是日立7180生化仪。
而对患者进行的胰岛素检测方法是化学发光法,其步骤是首先对患者进行静脉采血3ml放置于干燥试管，并且在试管标注时间,再冷藏条件下送到医学检验中心检测。
在对胰岛素抵抗进行评估方面:首先，IR的定义是指机体对胰岛素的不敏感是由多种因素造成的。
稳态模型评估(HOMA)是指测定B细胞功能及IR的公式。
研究者把许多非线性公式进行综合化，即HOMA2-IR,并且认为原来的线性公式只能定性,只能说明有没有IR,而不能对IR进行精确的定量[3]。
1.3 统计学分析在进行统计学处理时，我们将要应用到一个统计学软件对数据进行精确的统计和分析,所有计量资料都以(-x±s)表示,都进行正态性和方差齐性两方面的检验,在不符合正态分布的变量时,就要进行自然对数转换使之成为正态分布。
每组在时间比较时，两组数据间采用独立样本t检验进行比较,当三组及三组以上组数进行比较时就要采用方差分析,组内的时间比较采用LSD的方法进行分析。
2、结果：经过对血糖、胰岛素及胰岛素抵抗指数的相关性研究:分别对观察组及对照组的空腹血糖及餐后2h血糖、空腹胰岛素及餐后2h胰岛素、HOMA2-IR进行科学性的分析。
结果发现空腹血糖及餐后2h血糖观察组轻中重度各组跟对照组相比较都没有统计学的意义，即P>0.05。
而AD各组的空腹胰岛素都高于对照组并且都具有统计学的意义，即0.05,但对餐后胰岛素的比较就没有统计学的意义了，即P>0.05。