解热镇痛药和非甾体抗炎药

COOH
NH2
NH2
HO
HO
N
N
H
H
5-羟色胺
色氨酸
H3CO
OH
O CH3 N
O 吲哚美辛 lndomethacin
Cl
临床上用于治疗风湿性和类风湿性关节炎。 毒副作用尤其胃肠道副作用较大。
衍生物
吲哚美辛具有较强的酸性，对胃肠道的刺激较大，且对肝功 能和造血系统也有影响。在对其进行结构改造得到了舒林酸， 其抗炎效果是吲哚美辛的1/2，镇痛效果略强。
白三烯等
第一节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics
解热镇痛药的分类
水杨酸类 苯胺类 吡唑酮类
一、水杨酸类---阿司匹林
1，阿司匹林的发现
O
O
OH
OH
OH
O
水杨酸
O
阿司匹林
2，作用机制及临床应用
本品是中枢及外周环氧合酶抑制剂，抑制PG合成。 具有解热镇痛作用和抗炎、抗风湿作用。 临床上用于感冒发热、头痛、风湿性关节炎等。
炎症的病理
发炎是机体对感染的一种防御体制，主要表现为红 肿，疼痛等。
早期广泛使用糖皮质激素类抗炎药，副作用大。
20世纪50-60年代，非甾体抗炎药(NSAIDs)的出现, 是此类药物的一大突破。
炎症的发生机理
细胞膜
刺激磷脂酶
COOH 花生四烯酸
甾体抗炎药
环氧合酶
脂氧合酶
前列腺素PGs, TX
N CH3 H
N CH3
N-acetylimidoquinone "reactive metabolite"
glutathione
HO O
glutathine
N CH3 H
rena le xcretion as mercapturic acido r cysteine conjuga tes
hepatic proteins
N N O
γ-酮基保泰松
抗炎作用与酸性
HO R
NH
N
O
H
O R

NH
N
O
H
OH R
NH
N
O
H
酸性是本类药物抗炎活性的必要条件。 酸性增强，抗炎活性减弱，排尿酸作用增强。
HOOC
O
H3C
COH2C
N N
O
O
琥布宗
H3C H3C
ON NOFra bibliotek非普拉宗
CH3
O
H3C
N
N
O
N
阿杂丙宗
为了降低3,5-吡唑二酮类化合物的酸性，将４-位氢用琥珀酸酯类 结构取代得到琥布宗，对胃肠道的刺激作用仅为保泰松的1/10。 异戊烯基引入到保泰松的结构中得到非普拉宗，可明显减少对胃 肠道的刺激及其它副作用。
HO O
hepatic proteins
N CH3 H
hepatic necrosis renal failure
作用机制及临床应用
本品是中枢环氧合酶抑制剂，抑制PG合成。 具有解热镇痛。 临床上用于感冒发热、头痛、还是多种感冒药复方
制剂的活性成分。
第二节 非甾类抗炎药
（Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs）
本品的作用机制比较特别，能抑制环氧合酶，减少前列腺 素的生物合成和血小板的生成。
抑制脂氧合酶，减少白三烯的生成，这种双重的抑制作用 可以避免由于单纯抑制环氧合酶而导致脂氧合酶活性突增 而引起的不良反应。
此外，本品还能抑制花生四烯酸的释放并刺激花生四烯酸 的再摄取。
2，芳基丙酸类
20世纪60年代在研究某些植物生长激素时，发现萘乙酸、 吲哚乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。
3,5-吡唑烷二酮类 芳基烷酸类 苯并噻唑类 选择性COX-2抑制剂
一，3,5-吡唑烷二酮类
R
N
N
O
R
H
安替比林
N
氨基比林
SO3Na
安乃近
代表性药物
O
N O
保泰松
1949年发现，为非甾体抗炎药的一大突破。 抗炎作用强，镇痛作用弱，酸性强。
代表性药物
O N
N O
OH
羟布宗
O O
引入芳杂环得到阿杂丙宗，其消炎镇痛作用比保泰松强，且毒性 降低，用于治疗各种风湿性疾病。
二，芳基烷酸类
芳基烷酸是一大类药物，已 有数十种上市。根据结构特 点，通常分成芳基乙酸类和 芳基丙酸类，后者通常是前 者羧基的α碳上接一个甲基 。联结在乙酸或α甲基乙酸 的芳基也可以是芳杂环基， 环上可有各种取代基。
在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。4-异丁基苯 乙酸具有较好的消炎镇痛作用，对胃肠道刺激性较小。
舒林酸是一个前体药物，需要在体内经肝代谢为甲硫基衍生
物后才能产生生物活性。甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰
期长。因此，舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用
小。
OH
F
O
OS
OH
OGlu
F
O F
O
CH3
CH3
O SO
H3C
砜代谢物
O SO
H3C
OH OH
F
O
CH3
F
O
CH3
O S CH3
舒林酸
F
O S CH3
OH O
CH2OH OH
H3CS F
活性代谢物
OGlu O
CH2OH OH
O S CH3
舒 林 酸 的 代 谢
双氯芬酸钠
Cl H N
O ONa
Cl
本品的抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性为吲哚美 辛的6倍，阿司匹林的40倍。解热作用为吲哚美辛的2倍， 阿司匹林的35倍。本品药效强，不良反应少，剂量小，个 体差异小。是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。
3，阿司匹林的衍生物
O NH2
O O
水杨酰胺
O O
O O
H N
O
F
F
O OH
OH
贝诺酯
二氟尼柳
二、苯胺类---对乙酰氨基酚
H N
O
乙酰苯胺
H N
O O
非那西丁
P450
H N
O OH
对乙酰氨基酚
对乙酰胺基酚的体内代谢
O
N CH3 H Acetanilide
H3C O
O
N CH3 H phenacetin
R
Ar
COOH
1，芳基乙酸类
在20世纪50年代，考虑到5-羟色胺是炎症反应中的一个化 学致痛物质，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究 者希望在5-羟色胺衍生物中寻找抗炎药物。
后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的350个吲哚类衍 生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛。
吲哚美辛的抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强25倍。吲 哚美辛的抗炎作用和其它大多数抗炎药物一样，作用于环 氧合酶，抑制前列腺素的合成。
H3C O
NH2 methmoglobinemia, hemolytic anemia
HO O
N CH3 H
HO O
N CH3 OH hepatotoxic
Glu O
O
N CH3 H Glucuronide
HO O S
OO
O
N H
sulfate
CH3
HO O
HO
S
HN O
CH3
O O
N-acetylcystein O