硫酸氢氯吡格雷片溶出度的研究

硫酸氢氯吡格雷预防血栓药物研究

抗血小板聚集药
03
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作用机制
通过抑制血小板聚集，防止血栓形成
临床应用
主要用于预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其
他动脉的循环障碍疾病
血栓形成机制及危害
形成机制
血栓形成是指在一定条件下，血液中的有形成分在血管内形成栓子，造成血管部分或完全堵塞
危害
血栓可导致心肌梗死、脑卒中、深静脉血栓形成等严重疾病，威胁患者生命健康
处方筛选与优化
针对不同适应症和用药人群，筛选和优化处方组成，以达到最佳治疗效果和安全性。
质量控制标准制定依据
国内外药典标准
参照国内外药典对硫酸氢氯吡格雷的质量控制要求，制定符合国
际标准的质量控制标准。
临床研究数据
结合临床研究数据，对药物的有效性、安全性等指标进行综合评价，为质量控制标准的制定提供依据。
医患沟通技巧培训
了解患者需求
培训医生了解患者的心理和需求，以便更好地与患者沟通。
清晰传达信息
培训医生用简洁明了的语言向患者传达硫酸氢氯吡格雷的疗效、用法和注意事项等信息。
建立信任关系
通过良好的医患沟通，建立信任关系，提高患者满意度和依从性。
持续改进方向和目标
提高产品质量
持续改进生产工艺和质量控制体系，确保产品质量稳定可靠。
影响血小板活化
抑制血小板活化过程中释放的多种物质，如血栓烷 A2等，进一步抑制血小板的聚集和血栓形成。
药理作用及效果评价
抗凝作用
降低血液凝固性，减少血栓形成的风险。
抗血小板作用
有效抑制血小板聚集，防止血栓形成和扩大。
血管保护作用
通过抑制炎症反应和氧化应激反应，保护血管内皮细胞，减少动脉粥样硬化的发生和发展。

硫酸氢氯吡格雷片处方工艺研究

硫酸氢氯吡格雷片处方工艺研究作者：姜翠红来源：《科技创新与应用》2015年第19期摘要：为筛选硫酸氢氯吡格雷片的最佳处方和制备工艺，用相容性试验筛选不同辅料；并用正交试验法，考察不同辅料和制备工艺对硫酸氢氯吡格雷片质量的影响。

结果表明，研究出的处方制备的硫酸氢氯吡格雷片溶出度曲线与市售（原研）的一致，且处方合理，工艺简单，适用于工业化生产。

关键词：氯吡格雷；正交试验；处方工艺硫酸氢氯吡格雷片是由法国赛诺菲公司研制的血小板聚集抑制剂，用于预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其它循环系统的疾病，适用于急性冠状动脉综合征、早期卒中、血栓患者的治疗，并且该药物也可以一定程度上减少动脉粥样硬化事件的发生。

本产品处方组成、制备工艺是以赛诺菲公司生产的硫酸氢氯吡格雷片（波立维）75mg规格为对照药，通过大量的文献检索和处方、工艺研究确定的，本实验以溶出度为主要指标，筛选出与对照药各项检测指标一致的最佳工艺处方。

具体过程如下：1 处方设计根据雷贝拉唑水溶性极差，药物体外溶出度差，导致其生物利用度低的特性，参照原研处方选取与雷贝拉唑相溶性好，并利于药物溶出的几种辅料进行试验。

2 试验方法与结果2.1 相容性试验：雷贝拉唑分别与淀粉、磷酸氢钙、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、聚维酮K30按比例为1：20，与硬脂酸镁、葡甲胺、泊洛沙姆按比例为5：1混合均匀。

在在高温（40℃）与高湿（75%±5%）条件下静置10天后，检查溶液性状、有关物质、含量、吸湿增重的变化。

注：肉眼观察原料药性质、外观性状，本品为白色或类白色粉末。

结果显示，在高温（40℃）与高湿（75%±5%）的条件下放置10天，取样检查，发现上述九种辅料基本不影响雷贝拉唑的稳定性，与雷贝拉唑相容性较好。

2.2 处方筛选2.2.1 利用正交试验，对本品处方进行筛选，以片剂的硬度、溶出度作为选择依据。

具体试验见表1。

表1 处方筛选正交试验2.2.2 制备方法：分别称取上述处方量的雷贝拉唑、微晶纤维素、葡甲胺、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠（2/3）及淀粉加入湿法制粒机，启动搅拌30秒，混合均匀。

硫酸氢氯吡格雷片溶出度的研究

硫酸氢氯吡格雷片溶出度的研究为筛选硫酸氢氯吡格雷片的最佳处方，考察不同辅料和制备工艺对硫酸氢氯吡格雷片质量的影响。

标签：氯吡格雷；研究分析；重要性处方开发过程：以原研产品的溶出度为主要指标，进行如下处方工艺筛选。

1 处方筛选依据市售硫酸氢氯吡格雷片（波立维）溶出度的考察市售硫酸氢氯吡格雷片规格：75mg对比项目：溶出度照2011年中国药典征求意见稿中硫酸氢氯吡格雷片溶出度检查项下的规定，考察市售品在不同溶出介质中的溶出度。

以水、pH1.0盐酸溶液、pH2.0盐酸缓冲液、pH4.5醋酸盐缓冲液、为溶出介质（体积1000ml），转速为每分钟50转，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录XC第二法），依法操作，测定市售品在不同溶出介质中的溶出度，结果见表1、表2、表3、表4。

表1 市售品溶出介质：pH1.0盐酸溶液图1 市售品在pH1.0介质中释放曲线表2 市售品溶出介质：pH2.0盐酸缓冲液图2 市售品在pH2.0介质中释放曲线表3 市售品溶出介质：pH4.5醋酸盐缓冲液图3 市售品在pH4.5介质中释放曲线表4 市售品溶出介质：水图4 市售品在水中释放曲线由试验可知，市售品在pH1.0盐酸溶液、pH2.0盐酸缓冲液中的溶出度良好；pH4.5醋酸缓冲液中溶出较少；在水中溶出一般。

硫酸氢氯吡格雷是碱性药物，其溶解具有pH依赖性，随pH值增加，溶解度降低，药物溶出度减少。

2 处方筛选的过程根据原料药考察和市售硫酸氢氯吡格雷片考察结果，对本品处方进行筛选，以片剂的硬度、溶出度及有关物质作为选择依据。

表5 处方一：（单位：g）工艺：将原料药、辅料分别过80目筛，称取处方量辅料及原料药过筛混合均匀，将上述粉末在12号冲上压大片，将大片打碎后过40目与80目筛制颗粒，取40目与80目之间的颗粒，加入处方比例的外加辅料，混合均匀，8.5号冲压片（片重250mg），即得。

该处方压大片及压片过程中粘冲严重，甘露醇、甘露醇与乳糖或微晶纤维素的组合使用，会增强氯吡格雷盐的内在粘附趋势，导致粘冲现象的产生。

硫酸氢氯吡格雷含量

硫酸氢氯吡格雷含量一、背景介绍硫酸氢氯吡格雷是一种常用的抗血小板药物，用于预防和治疗心血管疾病。

其含量是评估药物质量的重要指标之一，因此对硫酸氢氯吡格雷含量的准确测定十分关键。

二、硫酸氢氯吡格雷的含量测定方法2.1 高效液相色谱法2.1.1 原理高效液相色谱法是一种常用的药物含量测定方法。

通过将样品溶解于适当溶剂中，经过柱前处理后进入色谱柱进行分离，再通过检测器检测目标物质的峰面积或峰高，从而计算出硫酸氢氯吡格雷的含量。

2.1.2 操作步骤1.准备样品溶液：将硫酸氢氯吡格雷粉末称取适量，溶解于适当的溶剂中，经过适当稀释得到合适的浓度。

2.进样：将样品溶液注入进样器中，通过进样器控制样品的注入量。

3.分离：将样品溶液经过柱前处理后，进入色谱柱进行分离。

4.检测：通过检测器检测目标物质的峰面积或峰高。

5.计算含量：根据峰面积或峰高与标准曲线的关系，计算出硫酸氢氯吡格雷的含量。

2.2 紫外分光光度法2.2.1 原理紫外分光光度法是一种常用的药物含量测定方法。

硫酸氢氯吡格雷在一定波长范围内具有特定的吸光度，通过测定其在特定波长下的吸光度，可以计算出其含量。

2.2.2 操作步骤1.准备样品溶液：将硫酸氢氯吡格雷粉末称取适量，溶解于适当的溶剂中，经过适当稀释得到合适的浓度。

2.设置波长：根据硫酸氢氯吡格雷的吸光度特性，选择合适的波长进行测定。

3.测定吸光度：将样品溶液注入紫外分光光度计中，设置好波长后测定其吸光度。

4.计算含量：根据吸光度与标准曲线的关系，计算出硫酸氢氯吡格雷的含量。

三、硫酸氢氯吡格雷含量的影响因素3.1 药物质量药物质量的好坏直接影响着硫酸氢氯吡格雷的含量测定结果。

如果药物质量不纯，其中可能存在杂质，会导致含量测定结果不准确。

3.2 样品制备样品制备的不当也会对硫酸氢氯吡格雷的含量测定结果产生影响。

如果样品溶解不彻底或者稀释不准确，都会导致含量测定结果的偏差。

3.3 仪器设备仪器设备的性能也会对硫酸氢氯吡格雷的含量测定结果产生影响。

紫外分光光度法测定硫酸氯吡格雷片溶出度的方法研究

紫外分光光度法测定硫酸氯吡格雷片溶出度的方法研究
高春花;李洪波;钟志强
【期刊名称】《广东药学院学报》
【年(卷),期】2002(018)001
【摘要】建立测定硫酸氯吡格雷片的溶出度的方法.采用紫外分光光度法,测定波长270 nm,溶剂选用(0.9→1000)盐酸溶液,转速75 r/min,溶出时间30 min.结果该方法的回收率为100.3%,RSD为0.5%(n=6).该法准确可靠,操作简便,能够控制产品的质量.
【总页数】2页(P40-41)
【作者】高春花;李洪波;钟志强
【作者单位】深圳信立泰药业有限公司,广东,深圳,518102;深圳信立泰药业有限公司,广东,深圳,518102;深圳信立泰药业有限公司,广东,深圳,518102
【正文语种】中文
【中图分类】R927.11
【相关文献】
1.紫外分光光度法测定盐酸头孢替安酯片溶出度的方法 [J], 杜昌群;杜昌勇
2.紫外分光光度法测定氟胞嘧啶片的溶出度 [J], 王小兵;刘艳;郑静;徐玉文
3.高效液相色谱法和紫外分光光度法测定LE101片的溶出度 [J], 赵娜;夏锦辉;蒋庆峰
4.紫外-可见分光光度法测定阿莫西林片的溶出度 [J], 杨梅;李金花
5.紫外分光光度法测定氯沙坦钾片溶出度的研究 [J], 贺玲;温海成;贾微
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硫酸氢氯吡格雷肠溶片的研究

究2023-11-03•硫酸氢氯吡格雷肠溶片的概述•硫酸氢氯吡格雷肠溶片的制备工艺•硫酸氢氯吡格雷肠溶片的药效学研究•硫酸氢氯吡格雷肠溶片的安全性研究•硫酸氢氯吡格雷肠溶片的临床应用及效果目•硫酸氢氯吡格雷肠溶片的研发动态与前景展望录01硫酸氢氯吡格雷肠溶片的概述药物简介药物名称：硫酸氢氯吡格雷品牌/生产商：赛诺菲剂型：片剂规格：75mg药效及作用机制药效抑制血小板聚集，预防血栓形成作用机制通过选择性不可逆地抑制血小板二磷酸腺苷（ADP）受体而阻断ADP依赖激活的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa复合物，有效地减少ADP介导的血小板激活和聚集，从而降低血小板对纤维蛋白受体的亲和力，抑制血小板聚集适应症与用途适应症用于预防和治疗因血小板聚集引起的心、脑及其他动脉循环障碍疾病，如冠心病、心肌梗死、脑卒中、外周动脉疾病等用途口服，每日一次，每次一片，与食物同服或单独服用均可，不受食物影响02硫酸氢氯吡格雷肠溶片的制备工艺氯吡格雷，十八甲基硅烷，十八甲基硅烷共聚物，偏重亚硫酸钠，无水乙醇，磷酸氢二钠，磷酸，乙基纤维素，聚乙二醇，硬脂酸镁，滑石粉等。

试剂甲醇，氨水，盐原料原料及试剂VS将氯吡格雷、十八甲基硅烷、十八甲基硅烷共聚物、偏重亚硫酸钠、无水乙醇、磷酸氢二钠、磷酸、乙基纤维素、聚乙二醇、硬脂酸镁、滑石粉等按比例混合，搅拌至溶解，用氢氧化钠调节pH值至规定范围，经干燥、制粒、压片得到硫酸氢氯吡格雷肠溶片。

将氯吡格雷与十八甲基硅烷共聚物混合，加入无水乙醇溶解，加入偏重亚硫酸钠、磷酸氢二钠、磷酸调节pH值至规定范围，经干燥、制粒、压片得到硫酸氢氯吡格雷肠溶片。

方法一方法二制备方法流程一将原料及试剂按比例混合→搅拌至溶解→用氢氧化钠调节pH值→干燥→制粒→压片→得到硫酸氢氯吡格雷肠溶片。

流程二将原料及试剂按比例混合→搅拌至溶解→加入偏重亚硫酸钠、磷酸氢二钠、磷酸调节pH值→干燥→制粒→压片→得到硫酸氢氯吡格雷肠溶片。

工艺流程03硫酸氢氯吡格雷肠溶片的药效学研究抗血小板聚集作用血栓形成是导致心肌梗死、脑梗死等心血管事件的重要原因，而硫酸氢氯吡格雷能够抑制血栓形成。

HPLC法测定硫酸氢氯吡格雷片的含量解读

HPLC法测定硫酸氢氯吡格雷片的含量郑子栋(河南省食品药品检验所,河南郑州450003摘要:目的建立硫酸氢氯吡格雷片含量测定方法。

方法选用ULTRON ES－OVM手性色谱柱(15cmˑ4mm,5μm,流动相:0．03mol·L－1乙酸铵溶液－乙腈(78ʒ22,流速:0．8mL·min－1,检测波长:230nm。

结果硫酸氢氯吡格雷线性范围40．8 142．9μg·mL－1(r=0．9998,平均回收率97．5%。

结论本方法专属性强,可用于该制剂的含量测定。

关键词:硫酸氢氯吡格雷;含量测定;高效液相色谱法中图分类号:R927.2文献标识码:A文章编号:1672－7738(201107－0385－02Determination of Clopidogrel Bisulfate Tablets by HPLCZHENG Zi-dong(Henan Institute for Food and Drug Control,Zhengzhou450003,ChinaAbstract:Objective To establish an HPLC method for the determination of Clopidogrel Bisulfate Tablets．Methods The separation was performed on the Ultron ES －OVM Chiral column(15cmˑ4mm,5μm,and the mobile phase was0．03mol·L－1ammonium acetate solution－acetonitrile(78ʒ22at the flow rate of0．8mL·min－1．The detection wavelength was230nm．Results The linear range of clopidogrel bisulfate was40．8 142．9μg·mL－1(r=0．9998and the average recovery was 97．5%．Conclusion The method was specific and can be used for the determination of the preparation．Key words:Clopidogrel bisulfate;Determination;HPLC硫酸氢氯吡格雷为血小板聚集抑制剂,用于预防动脉粥样硬化血栓的形成,由法国Sanofi－Aventis原研,1998年美国上市,2001年在我国批准上市,商品名波立维(Plavix。

硫酸氢氯吡格雷肠溶片研究分析方案

第一部分立项依据二销售情况：硫酸氯吡格雷是Sanofi-Avetnis公司开发地新型噻吩吡啶类药物,属抗血小板药物1998 年6 月在美国首次上市.2007年,Sanofi-Avetnis公司地Plavix（“波立维”）,全球销售额达73亿美元,列单产品销售额第1位.硫酸氯吡格雷2001年进入我国,目前在国内抗血栓畅销药物中,硫酸氢氯吡格雷地市场份额增长迅速,2005年地市场份额达到了24.49％,排名由2001年地第七位上升至2004年地第一位,目前成为我国抗凝血类药物中市场份额最大地一个产品.2007年按进口额推算,硫酸氯吡格雷地市场总额约为8.66亿元.第二部分硫酸氯吡格雷肠溶片地制剂学研究一所选剂型：肠溶片理由：⑴硫酸氯吡格雷肠溶片是在硫酸氯吡格雷外面包上一层包衣（肠溶衣）使它到达肠道后肠溶衣被破坏,药物再溶解被吸收.由于肠液是碱性地可以中和酸,从而可以避免对胃地损伤.并且酸性药物在碱性环境更易被吸收.⑵有片剂地一般优点：剂量准确,质量稳定,便于识别,服用、携带和运输方便.二处方设计与制备1 处方片芯处方：氯吡格雷75g 主药淀粉96g 稀释剂L-HPC 12g 崩解剂10%淀粉浆适量粘合剂滑石粉适量润滑剂包衣液处方：丙烯酸树脂Ⅱ号30g 肠溶衣材料蓖麻油6g 增塑剂滑石粉适量润滑剂95%乙醇加至600ml 溶剂共制1000片2 制备方法素片制备：将氯吡格雷与淀粉混匀,加适量淀粉浆和L-HPC制成软材,用16目筛制粒,置80℃干燥,然后用14目筛整粒,加入滑石粉混匀后,压片,得素片；片剂包衣：按处方量配置好包衣液后,将片蕊放入包衣锅中,设置仪器参数,使包衣液均匀地喷散到片芯地表面,控制包衣锅地转速进行包衣,待一定时间后将包好衣地片剂取出即得.三制备工艺研究工艺流程: 湿法制粒压素片(片芯)→喷包衣液→缓慢干燥→固化→缓慢干燥→肠溶包衣片四包装材料地选择铝塑泡罩装,此包装采用聚偏二氯乙烯(PVDC)或其复合材料制成,对湿气、光线透过率地阻隔性能好.五质量研究和稳定性研究质量研究：性状：本品为肠溶包衣片,除去包衣后显白色.硬度：用孟山都硬度计测定,一片能承受>40N地压力为合格.脆碎度：用罗氏脆碎仪测,脆碎度＜1%为合格.溶出度：限度为标示量地75％.释放度: 限度为标示量地75％.含量：规格为75mg/片.稳定性研究1 对试制样品进行光照、高温、高湿等影响因素实验,结果表明：经光照、高温（60℃）10天后,样品外观变化明显,有关物质增加,含量下降,表明强光照射、高温对本品稳定性有影响.高湿条件下,样品地外观变化明显,水分增加,有关物质略有增加,含量略有下降,表明高湿对本品地稳定性和质量略有影响.故本品应遮光,密封,在阴凉干燥处保存.2 三批样品在模拟上市包装下加速试验6个月（40℃、相对湿度75%条件下）,样品外观发生变化,有关物质略有增加,含量略有下降,表明样品已部分降解,故本品在密封条件下对湿热较敏感,但皆符合质量标准草案.样品在12个月时有关物质已接近质量标准（草案）上限,含量接近质量标准（草案）下限.第三部分硫酸氯吡格雷肠溶片地质量标准一名称通用名：硫酸氯吡格雷肠溶片拼音名：LiusuanLubigelei Chang-rongPian英文名：ClopidogrelBisulfate Enteric-coated Tablets二性状本品为肠溶包衣片,除去包衣后显白色.三鉴别取本品,除去包衣后,研细,照以下方法试验.(1)取本品地细粉适量(约相当于氯吡格雷50mg),加水2ml,振摇溶解,取上清液1～2滴,置盛有硫酸甲醛溶液(取37％～40％甲醛溶液1滴加到硫酸1ml中,摇匀)1ml中,表面即显紫红色.(2)在含量测定项下记录地色谱图中,供试品主峰应与对照品主峰地保留时间一致（中国药典2010年版二部附录ⅣC）.四检查1 重量差异取本品,除去包衣,照以下方法检查取20片,精密称定每片地片重,求得平均片重,然后以每片片重与平均片重比较,按《中国药典2010年版》规定,20片中超出重量差异限度地药片不得多于2片,并不得有1片超出限度地1倍.包衣后地重量差异检查同上.2溶出度取本品2片,照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第三法),以盐酸溶液(0.9→1000)150ml为溶剂,转速为每分钟75转,依法操作,经30分钟时,取溶液20ml,滤过.照分光光度法(中国药典2010年版二部附录Ⅳ A),在270nm地波长处测定吸收度；另精密称取硫酸氯吡格雷对照品适量,用上述溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.2mg地溶液,同法测定吸收度,测定结果与0.7664相乘,计算出每片地溶出量.限度为标示量地75％,应符合规定.3 释放度取本品1片,照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩD),采用溶出度测定法第一法装置,以0.1mol/L盐酸溶液750ml为溶剂,转速为每分钟100转,依法操作,经120分钟时,取溶液10ml滤过,作为供试品溶液(1).然后加入37℃地0.2mol/L磷酸钠溶液250ml,混匀,用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节溶液地pH值为6.8±0.05,继续溶出45分钟,取溶液10ml滤过,作为供试品溶液(2).取供试品溶液(1),以0.1mol/L盐酸溶液为空白,在280nm波长处测定吸收度,吸收值不得大于0.25.另取阿司匹林对照品21mg,置100ml量瓶中,加磷酸钠缓冲液(0.05mol/L)（量取0.2mol/L磷酸钠溶液250ml与0.1mol/L盐酸溶液750ml,混合,pH值为6.8±0.05）适量使溶解,并稀释至刻度,作为对照品溶液.取供试品溶液(2)和对照品溶液,以磷酸钠缓冲液（0.05mol/L）为空白,在270nm波长处测定吸收度,计算出每片地释放量.限度为标示量地75％,应符合规定.其他应符合片剂项下有关地各项规定(中国药典2010年版二部附录ⅠA).五含量测定照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录Ⅴ D)测定.色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-三乙胺(680:320:2)[用磷酸溶液(1→5)调节pH值至3.8]为流动相；检测波长为270nm.理论板数按硫酸氢氯吡格雷峰计算应不低于5000,硫酸氢氯吡格雷峰与相邻杂质峰地分离度应符合要求.测定法：取本品10片,精密称定,研细,精密称取适量(约相当于氯吡格雷20mg),置50ml量瓶中,加流动相适量使硫酸氢氯吡格雷溶解并稀释至刻度,摇匀,滤过,精密量取续滤液20μl注入液相色谱仪,记录色谱图；另取硫酸氢氯吡格雷对照品适量(约相当于氯吡格雷20mg),精密称定,置50ml量瓶中,用流动相溶解并稀释至刻度,摇匀,同法测定,按外标法以峰面积计算,即得.六含量限度本品含硫酸氯吡格雷按氯吡格雷(C16H16ClNO2S)计算,应为标示量地90.0％～110.0％.七其他类别：预防和治疗因血小板高聚集状态引起地心、脑及其它动脉地循环障碍疾病.规格：75mg(以C16H16ClNO2S计)贮藏：遮光,密封,在阴凉干燥处保存.包装:铝塑泡罩装,10片/板/盒.有效期：暂定一年.第四部分硫酸氯吡格雷肠溶片地临床前药理学研究一主要药效学研究药物、试剂：硫酸氯吡格雷(简称氯吡格雷,批号为20101110,含量98. 63 %).临用前以蒸馏水配制成0.06,0. 2 ,0. 6 ,2 ,6mg/ ml 供大鼠灌胃用;盐酸噻氯匹定(简称塞氯匹定, SIGMA 公司, 批号6665A , 含量>99 %) ,临用前以蒸馏水配制6mg/ ml 地药液供大鼠灌胃用;ADP、花生四烯酸( SIGMA 公司) ;胶原:称取大鼠腹部去毛皮肤1g ,加入10ml 生理盐水,于冰水浴中研磨,3000 r/ min 离心10min 后取上清液,此上清液再以8000r/ min 离心10min ,第2 次离心得地上清液制得100mg/ml母液备用.动物：Wistar 大鼠（天津药物研究院实验动物室提供）（该品种大鼠性格温顺,抗病力强,给药容易,采样量合适方便）.1抗血栓形成作用方法:雄性Wistar大鼠,体重(287 ±32) g,按体重随机分为 5 组,每组10只.分别灌服蒸馏水(对照组)氯吡格雷1,3,10mg/ (kg·d),噻氯匹定30mg/ (kg·d) ×3d,给药体积均为0. 5ml/ 100g,于末次给药后2h,以20 %乌拉坦1g/ kg 腹腔麻醉,仰卧位固定,分离颈总动脉,并将BT87 - 2 型实验性体内血栓形成仪地刺激电极和温度探头钩上,刺激时间4min,刺激强度2mA,记录动脉血栓形成地时间.结果：大鼠灌服氯吡格雷1 ,3 ,10 mg/(kg·d)后, 与对照组比较动脉血栓形成时间分别推迟26% ,29%,67%,呈一定地量效关系,表明氯吡格雷能明显延长大鼠实验性动脉血栓形成时间.阳性药物噻氯匹定抗血栓形成作用亦较明显.氯吡格雷10mg/(kg·d) 对血栓形成时间地影响与噻氯匹定30mg/(kg·d)×3 地用相当( P>0.05) ,而前者地剂量明显比后者低,说明氯吡格雷地抗栓效力比噻氯匹定强.2 抗血小板聚集作用方法：取上述体内血栓形成后地大鼠,腹主动脉取血,3.8％枸橼酸钠与全血按1：9混合,1000 r／m 离心 7 mi n制备富血小板血浆( P R P) 3000 r／m离心10min制备贫血小板血浆( PPP ),应用 SPA-3型 PPP自动平衡血小板聚集仪,将各诱导剂诱导地血小板聚集百分数佩至6 0％～7 0％.诱导剂ADP 、花生四烯酸,胶原终浓度分别为 4μmol/L,2 mmol／L ,20 mg／ml.结果：大鼠灌服氯吡格雷1,3,10mg/ kg 后,对ADP诱导地血小板聚集抑制百分率分别为41 %,55 %,60 %；对花生四烯酸诱导地血小板聚集抑制百分率分别为38 %,55 %,54 %；对胶原诱导地血小板聚集抑制百分率分别为42 %,43 %,49 %.表明氯吡格雷能明显抑制ADP、花生四烯酸及胶原诱导地血小板聚集.阳性药物噻氯匹定对ADP、花生四烯酸及胶原诱导地血小板集聚抑制作用亦较明显,但其作用没有氯吡格雷强.3抗实验性静脉血栓形成作用方法：健康雄性 Wiｓt a r大鼠 5 0只, 体重( 303±3 7 ) g , 按体重随机分为 5组,每组 10只,分别灌服蒸馏水,氯吡格雷0.3,1, 3 mg/kg,噻氯匹定 3 0 mg ／ ( k g ·d ) ×3 d ,给药体积均为 0.5ml/100g于末次给药后2 h戊巴比妥钠40mg／k g腹腔麻醉,仰卧位固定,打开腹腔,分离下腔静脉,结扎左肾静脉分支下方下腔静脉,并同时结扎两侧腰髂静脉及精索静脉,随后缝台腹壁.3 h后,再次打开腹腔．在下腔静脉结扎处下方1 .5 c m处穿线结扎,取下该段血管,纵向切开．取出血栓,于室温下放置24 h后,称取血栓干重.结果：大鼠灌服给予氯吡格雷0. 3,1,3mg/ kg 后,产生剂量相关地抗静脉血栓作用,与对照组比较抑制血栓形成百分数分别为58 %,64 % ,79 %.表明氯吡格雷对大鼠静脉血栓地形成具有明显地抑制作用.阳性药物噻氯匹定抗静脉血栓作用亦明显,但不如氯吡格雷强.二一般药理学研究1 神经系统动物：健康Wistar大鼠合格证号：SCXK2009-2010 （该类大鼠性格温顺,抗病力强,给药容易,采样量合适方便）.方法：健康Wistar大鼠40只,雌雄各半.分为4组,每组10只,各组雌雄各半.分别灌服蒸馏水,氯吡格雷0.3,1,3mg/kg,给药体积均为0.5ml/100g.使用开阔法装置对大鼠地行为进行观测：（1）3分钟内大鼠行走地格数.一只大鼠四肢走到同一格才算移动了一格.这种行为表示探究行为；（2）站立次数,也表示探究行为；（3）排便次数,表示恐惧情绪.结果：灌服氯吡格雷地三组大鼠地行走格数、站立次数和排便次数与灌服蒸馏水组地大鼠相比没有显著差异.2呼吸系统动物: Beagle犬（一种纯种地小猎兔犬,原产英国,具有体型小、毛短、性情温和、抗病力强、亲人等优点）方法：Beagle犬8只,随机分成4组,每组2只,雌雄各一只,分别灌服蒸馏水,氯吡格雷19,38,75mg/kg,将比格犬中度麻醉固定之后,于呼吸运动幅度明显地腹壁部位用皮针引一线,连于事先准备好地“生物信号微机采集系统张力换能器”地杠杆臂上,记录给药前后呼吸运动地曲线.结果:灌服氯吡格雷地三组犬地呼吸运动曲线与灌服蒸馏水犬地呼吸运动曲线无明显差异.3心血管系统动物: Beagle犬方法：Beagle犬8只,随机分成4组,每组2只,雌雄各各半,分别灌服蒸馏水,氯吡格雷19,38,75mg/kg,用动物用血压仪测定给药前后血压,并记录心率,心律地变化.结果：灌服氯吡格雷地三组犬地血压与灌服蒸馏水地犬地血压,心率无明显差别.三药代动力学研究多次口服氯吡格雷75mg以后,氯吡格雷吸收迅速.母体化合物地血浆浓度很低,一般在用药2小时后低于定量限（0.00025mg/L）.根据尿液中氯吡格雷代谢物排泄量计算,至少有50％药物被吸收.氯吡格雷主要由肝脏代谢.血中主要代谢产物是羧酸盐衍生物,其对血小板聚集也无影响,占血浆中药物相关化合物地85％.多次口服氯吡格雷75mg以后,血药浓度约在1小时后达峰（约为3mg/l）.氯吡格雷是一种药物前体,通过氧化作用形成2-氧基-氯吡格雷,然后再经过水解形成活性代谢物（一种硫醇衍生物）.氧化作用主要由细胞色素P450同功酶2B6和3A4调节,1A1,1A2和2C19也有一定地调节作用.体外分离这种活性代谢物显示它可迅速不可逆地与血小板受体结合,从而抑制血小板聚集.但在血中未检测到此种代谢物.在氯吡格雷50-150mg范围内,主要代谢物药代动力学为线性增长（血浆浓度与剂量成正比）.第五部分硫酸氯吡格雷肠溶片地临床前毒理学研究一急性毒性试验材料：药物：硫酸氯吡格雷肠溶片动物：昆明种小鼠 ,体质量 18～22g ,雌雄各半 ,由中国医科大学盛京医院动物实验中心提供.(该型小鼠体型小,性格温顺,易于饲养管理,繁殖力强)方法:取昆明种小鼠 40 只 ,雌雄各半.随机分为两组:给药组和空白对照组.实验前禁食（不禁水）12 h,用灌胃器吸取液体,15g/kg,1g/ml浓度地药物,空白对照组给予等量地蒸馏水,给药后1h时恢复进食,密切观察4h .次日后每日上下午各观察1次,连续观察14d,根据动物急性毒性实验观察项目记录动物地外观,饮食,行为,体质量,大小便,分泌物和有否死亡等情况,测LD50,实验结束后将小鼠处死进行解剖学检查.结果：给药后小鼠活动减少,1h 后活动恢正常,实验期内无一动物死亡,各给药组动物均未出现动物急性毒性实验观察项目中列举地急性中毒症状和表现,并且毛皮光滑,进食、体质量增长及大小便正常,眼、鼻无异常.分泌物,黏膜无充血、水肿, 呼吸正常,处死动物并对心、肝、脾、肺、肾、脑、胃、肠等主要脏器作解剖学检查,结果未发现所检器官有肿胀、囊肿、萎缩、出血、水肿、颜色异常、粘连、硬化等异常改变,与空白对照组比较差异无统计学意义.未测出LD50,说明该药毒性极低.最大耐受量>15g/kg.二长期毒性试验材料：药物：硫酸氯吡格雷肠溶片动物：采用SPF级 wistar大鼠 ,雌雄各半 ,体重120～150g,由甘肃中医学院医学实验中心提供.SPF级动物合格证号:SCXK 甘 2010 - 0006 - 0000197; SPF级实验设施合格证: SYXK甘 2010 - 006 - 000089.每笼 6只动物 ,给予鼠全价颗粒饲料 ,自由摄食、饮水.（该品种大鼠性格温顺,抗病力强,给药容易,采样量合适方便）.方法：将硫酸氯吡格雷肠溶片粉以蒸馏水稀释,每日上午以最大浓度 1 g/ml,最大容积 15 ml/kg灌胃给药 1次 ,对照组灌胃等容积地蒸馏水 ,每周称 1次体重并记录摄食量 ,根据体重地变化重新计算给药量.根据急性毒性试验、药效学试验结果确定硫酸氯吡格雷肠溶片高剂量组 15 g/kg 、中剂量组7.5g/kg,低剂量组3.75g/kg.观察指标：给药期和停药恢复期 ,观察动物地一般情况：外观,行为活动,体重增长、进食量、血液学指标、血生化指标、脏器系数及病理组织学变化等.结果：大鼠长期毒性实验以3个剂量即15,7.5,3.75g/kg,分别为临床拟用剂量地200,100,50倍. 连续给药 6个月及停药2周后 ,对大鼠一般状况、体质量增长无明显影响;血液学指标及血液生化学指标均在正常范围内 ,对大鼠心、肝、脾、肺、肾、脑、睾丸、子宫等重要脏器重量 ,脏器系数与对照组比较均无显著差异 ,并对大鼠心、肝、脾、肺、肾、脑、睾丸、子宫等重要脏器进行组织检查也未见明显病理改变.故本实验结果提示硫酸氯吡格雷肠溶片对大鼠 6个月长期毒性实验 ,未发现明显地毒性反应及延迟性毒性反应.三特殊毒性试验1 致突变致癌试验药物：硫酸氯吡格雷肠溶片动物：（天津市医学实验动物开发中心提供）昆明种小鼠40只体重18～22g.(该型小鼠体型小,性格温顺,易于饲养管理,繁殖力强)方法：将40只小鼠在一个笼子里喂养,每只每天灌服氯吡格雷75mg/kg.d培养细胞染色体畸变检测试验和微核试验.结果：通过灌胃给药,发现氯吡格雷没有致突变和致癌性.2 生殖毒性试验药物：硫酸氯吡格雷肠溶片动物：（天津市医学实验动物开发中心提供）昆明种小鼠,雌雄2：1 ,体重20～26g.实验前观察 1周.饲养室温度 22～25 ℃,自然光照 ,自由饲食.(该型小鼠体型小,性格温顺,易于饲养管理,繁殖力强)方法：雄雌小鼠按 1:2同笼 ,每日早晨对雌鼠进行阴道检查 ,以阴栓阳性之日为妊娠0 d,孕鼠按体重随机分为4组 ,即高,中、低3个给药组 ,给药剂量分别为75,38,19mg/kg/d和阴性对照组.于受孕 6～15 d 每日经口灌胃给药一次 ,给药量为 0. 2 m1/10g , 阴性对照组等体积灌胃给予植物油.于妊娠18d处死孕鼠 ,剖腹取出卵巢和子宫.观察指标：1对孕鼠体重增加观察2对孕鼠生殖能力检查3胎鼠生长发育和致畸作用地观察结果：通过灌胃给药,按75,38,19mg/kg/d给药时,在小鼠地妊娠前初期、器官形成期和围产期,药物对孕鼠生殖能力、妊娠、分娩均未见影响.版权申明本文部分内容，包括文字、图片、以及设计等在网上搜集整理.版权为个人所有This article includes some parts, including text, pictures, and design. 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24硫酸氢氯吡格雷片原研处方工艺分析

1.概述硫酸氢氯吡格雷片（ClopidogrelBisulfate Tablets），本品由赛诺菲开发，商品名为波立维（Plavix?）。

同时本品是世界卫生组织指定的基本药物之一。

氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂。

1997年11月17日，美国食品药物监督管理局（FDA）批准赛诺菲-安万特公司的Plavix（“波利维”）用于心梗后、卒中后和确诊的外周动脉疾病（PAD）。

1999年美国心脏学院及美国心脏协会关于AMI的指导总则中提出由于氯吡格雷的安全范围大，应取代噻氯匹啶，推荐用于阿司匹林过敏或耐药性差的患者。

2002年10月，美国心脏病学会和美国心脏协会（ACC／AHA）在Circulation上公布了联合应用氯吡格雷和阿司匹林治疗不稳定心绞痛或者非Q 波心肌梗塞的修订指南。

?它能选择性地抑制ADP与血小板受体的结合，随后抑制激活ADP与糖蛋白GPIIb/IIIa复合物，从而抑制血小板的聚集。

也可抑制非ADP引起的血小板聚集，不影响磷酸二酯酶的活性。

氯吡格雷通过不可逆地改变血小板ADP受体，使血小板的寿命受到影响。

作为噻氯匹定的乙酸衍生物，氯吡格雷具有疗效强、费用低、副作用小等优点，主要用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。

氯吡格雷是氯苄吡啶的下一代产品，毒副作用较轻，对于阿司匹林不能耐受病人较为适合。

据报道其疗效优于同类产品，且安全性高，耐受性佳。

●成人和老年人：通常推荐成人75mg1日1次口服给药，但根据年龄、体重、症状可50mg1日1次口服给药，与或不与食物同服。

对于急性冠脉综合征的患者：-非ST段抬高性急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死）患者，应以单次负荷量氯吡格雷300mg开始，然后以75mg每日1次连续服药（合用阿司匹林75mg-325mg/日）。

由于服用较高剂量的阿司匹林有较高的出血危险性，故推荐阿司匹林的剂量不应超过100mg。

氯吡格雷

硫酸氢氯吡格雷的分析调研报告报告小组组员：陈静后期处理赵云整理、制作饶品鸿查阅药典张超检索文献金鑫检索文献吴海明检索文献主要目录一．硫酸氢氯吡格雷的基本结构和主要性质二．鉴别试验三．特殊杂质检查四．含量测定五．参考文献一、硫酸氢氯吡格雷的基本结构和主要性质（一）基本结构硫酸氢氯吡格雷（Clopidogrel Bisulfate ）S（+）-2-（2-氯苯基）-2-（4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5）乙酸甲酯硫酸氢盐。

原料药质量标准[1]：按干燥品计算含C16H16ClNO2S·H2SO4应为98.5～101.5％。

片剂质量标准[2]：按C16H16ClNO2S计算，应为标示量的90.0%-110.0%。

【规格】25mg。

硫酸氢氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，临床上用于预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心脑及其他动脉的循环障碍疾病,抑制动脉粥样硬化的形成。

氯吡格雷的基本结构可分为两个部分，一部分为四氢噻吩并吡啶环，另一部分为邻氯苯乙酸甲酯.（二）主要性质1、原料药物理性质本品为白色或类白色的结晶性粉末；无臭。

溶解度本品在醋酸乙酷中几乎不溶；在丙酮或氯仿中极微溶解；在0.1mo1/L盐酸溶液中溶解；在水、甲醇、乙醇或冰醋酸中溶解。

比旋度取本品，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每lml中含10mg的溶液，依法测定(中国药典2000年版二部附录VI E )，比旋度为+52°～+56°。

2、片剂性质本品为白色或类白色片。

二、鉴别试验原料药【鉴别】[1]1、颜色反应取本品30mg，加水1ml溶解，取溶液1～2滴，置有硫酸甲醛溶液（取37～40％甲醛水溶液1滴加到硫酸1ml中，摇匀）1ml的试管中，表面即显紫红色。

2、分光光度法取本品适量，加盐酸溶液（0.9 → 1000）制成每1ml含0.5mg的溶液，照分光光度法（中国药典2000年版二部附录ⅥA）测定，在270与278nm的波长处有最大吸收，在259和275nm的波长处有最小吸收。

高效液相色谱法测定硫酸氢氯吡格雷片有关物质

高效液相色谱法测定硫酸氢氯吡格雷片有关物质作者：李飞张黎娟孟祥松等来源：《中国医药导报》2012年第08期硫酸氢氯吡格雷是一种新型血小板聚集抑制剂，临床上用于治疗中风、心肌梗死、外周动脉疾病等[1]，市场需求量较大，但国内对其制剂有关物质检测报道较少，为了更有效地控制本品质量，本文参照美国药典[2]建立测定硫酸氢氯吡格雷片有关物质的HPLC法，方法专属、灵敏、可靠，有效地控制了本品的质量。

1 仪器与试药1.1 仪器岛津高效液相色谱仪，紫外检测器（型号：SPD-20AD），泵（型号：LC-20AD），色谱工作站（LC Solution色谱工作站），电子天平（METTLER TOLOD XS105电子天平），紫外-可见分光光度仪（型号：Agilent 8453）。

1.2 试药硫酸氢氯吡格雷片（合肥医工医药有限公司，规格：75 mg/片，批号：20081226），波立维（法国赛诺菲，规格：75 mg/片，批号：2613），泰嘉（深圳信立泰，规格25 mg/片，批号：20090312），硫酸氢氯吡格雷对照品（中国药品生物制品检定所，批号：100819-200601），氯吡格雷杂质A对照品（USP，批号：G0H250），氯吡格雷杂质B对照品（USP，批号：G1H047），氯吡格雷杂质C对照品（USP，批号：F2H215），起始原料、中间体及空白辅料（合肥医工医药有限公司提供）。

1.3 试剂乙腈（色谱纯），磷酸二氢钾（国药集团化学试剂有限公司），甲醇（分析纯），水（纯化水）。

2 方法与结果2.1 色谱条件色谱柱为ULTRON ES-OVM（4.6 mm×150.0 mm，5 μm），流动相为0.01 mol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈（75∶25），流速为1.0 mL/min，检测波长为220 nm，柱温为25℃，进样量为20 μL。

2.2 溶液的配制2.2.1 供试品溶液配制本品细粉适量（约相当于硫酸氢氯吡格雷25 mg），精密称定，置100 mL量瓶中，加甲醇适量使溶解，再加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，作为供试品溶液。

硫酸氢氯吡格雷片在多种溶出介质中溶出曲线的比较研究

硫酸氢氯吡格雷片在多种溶出介质中溶出曲线的比较研究文章对硫酸氯吡格雷片溶出度测定方法进行验证，硫酸氯吡格雷片溶出度测定方法参照2010版中国药典二部附录XC第二法溶出测定法分别以pH2.0盐酸缓冲液、pH1.0盐酸溶液、pH4.5磷酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液和水为溶出介质测定2种硫酸氢氯吡格雷片的体外溶出曲线，同时采用f2相似因子法考察两者的相似性，以评价自制硫酸氢氯吡格雷片的质量。

标签：硫酸氢氯吡格雷片；溶出曲线；f2相似因子硫酸氢氯吡格雷是新一代血小板聚集抑制剂，其选择性地抑制二磷酸腺苷（ADP）与其血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，从而抑制血小板的聚集[1]。

市售进口硫酸氢氯吡格雷片（Plavix），由法国赛诺菲公司于1986年研制成功，原料药为Ⅱ晶型。

考虑到专利保护及原料药热力学稳定性和溶解度的关系，文章选用Ⅰ晶型硫酸氢氯吡格雷为原料药，以市售片Plavix为参比制剂，制备出与Plavix有相同释药速率和稳定性的硫酸氢氯吡格雷片。

1 材料ZRS-8G型智能溶出仪（天津大学无线电厂）；ZRS-8G智能溶出仪；PHS-3C 酸度计（上海雷磁仪器厂）；Adventurer电子分析天平AR1140（上海奧豪斯国际贸易有限公司）；硫酸氢氯吡格雷片（规格：75mg以氯吡格雷计）自制；波立维（规格：75mg以氯吡格雷计），硫酸氢氯吡格雷对照品（中国药品生物制品检定所），试剂均为分析纯。

2 方法2.1 标准曲线的绘制分别精密移取 1.0mg/ml的储备液 1.25ml、2.5ml、5.0ml、10.0ml、20.0ml 置于200ml容量瓶中，溶出介质定容，得到浓度分别是7.25μg/ml、12.5μg/ml、25μg/ml、50μg/ml、100μg/ml的系列标准溶液，分别测定吸光度。

以硫酸氢氯吡格雷浓度C为横坐标，以吸光度A为纵坐标，进行线性回归，回归方程为：A=0.0192C-0.0314R=0.9998。

硫酸氢氯吡格雷肠溶片研究分析方案

第一部分立项依据二销售情况：硫酸氯吡格雷是Sanofi-Avetnis公司开发地新型噻吩吡啶类药物,属抗血小板药物1998 年6 月在美国首次上市.2007年,Sanofi-Avetnis公司地Plavix（“波立维”）,全球销售额达73亿美元,列单产品销售额第1位.硫酸氯吡格雷2001年进入我国,目前在国内抗血栓畅销药物中,硫酸氢氯吡格雷地市场份额增长迅速,2005年地市场份额达到了24.49％,排名由2001年地第七位上升至2004年地第一位,目前成为我国抗凝血类药物中市场份额最大地一个产品.2007年按进口额推算,硫酸氯吡格雷地市场总额约为8.66亿元.第二部分硫酸氯吡格雷肠溶片地制剂学研究一所选剂型：肠溶片理由：⑴硫酸氯吡格雷肠溶片是在硫酸氯吡格雷外面包上一层包衣（肠溶衣）使它到达肠道后肠溶衣被破坏,药物再溶解被吸收.由于肠液是碱性地可以中和酸,从而可以避免对胃地损伤.并且酸性药物在碱性环境更易被吸收.⑵有片剂地一般优点：剂量准确,质量稳定,便于识别,服用、携带和运输方便.二处方设计与制备1 处方片芯处方：氯吡格雷75g 主药淀粉96g 稀释剂L-HPC 12g 崩解剂10%淀粉浆适量粘合剂滑石粉适量润滑剂包衣液处方：丙烯酸树脂Ⅱ号30g 肠溶衣材料蓖麻油6g 增塑剂滑石粉适量润滑剂95%乙醇加至600ml 溶剂共制1000片2 制备方法素片制备：将氯吡格雷与淀粉混匀,加适量淀粉浆和L-HPC制成软材,用16目筛制粒,置80℃干燥,然后用14目筛整粒,加入滑石粉混匀后,压片,得素片；片剂包衣：按处方量配置好包衣液后,将片蕊放入包衣锅中,设置仪器参数,使包衣液均匀地喷散到片芯地表面,控制包衣锅地转速进行包衣,待一定时间后将包好衣地片剂取出即得.三制备工艺研究工艺流程: 湿法制粒压素片(片芯)→喷包衣液→缓慢干燥→固化→缓慢干燥→肠溶包衣片四包装材料地选择铝塑泡罩装,此包装采用聚偏二氯乙烯(PVDC)或其复合材料制成,对湿气、光线透过率地阻隔性能好.五质量研究和稳定性研究质量研究：性状：本品为肠溶包衣片,除去包衣后显白色.硬度：用孟山都硬度计测定,一片能承受>40N地压力为合格.脆碎度：用罗氏脆碎仪测,脆碎度＜1%为合格.溶出度：限度为标示量地75％.释放度: 限度为标示量地75％.含量：规格为75mg/片.稳定性研究1 对试制样品进行光照、高温、高湿等影响因素实验,结果表明：经光照、高温（60℃）10天后,样品外观变化明显,有关物质增加,含量下降,表明强光照射、高温对本品稳定性有影响.高湿条件下,样品地外观变化明显,水分增加,有关物质略有增加,含量略有下降,表明高湿对本品地稳定性和质量略有影响.故本品应遮光,密封,在阴凉干燥处保存.2 三批样品在模拟上市包装下加速试验6个月（40℃、相对湿度75%条件下）,样品外观发生变化,有关物质略有增加,含量略有下降,表明样品已部分降解,故本品在密封条件下对湿热较敏感,但皆符合质量标准草案.样品在12个月时有关物质已接近质量标准（草案）上限,含量接近质量标准（草案）下限.第三部分硫酸氯吡格雷肠溶片地质量标准一名称通用名：硫酸氯吡格雷肠溶片拼音名：LiusuanLubigelei Chang-rongPian英文名：ClopidogrelBisulfate Enteric-coated Tablets二性状本品为肠溶包衣片,除去包衣后显白色.三鉴别取本品,除去包衣后,研细,照以下方法试验.(1)取本品地细粉适量(约相当于氯吡格雷50mg),加水2ml,振摇溶解,取上清液1～2滴,置盛有硫酸甲醛溶液(取37％～40％甲醛溶液1滴加到硫酸1ml中,摇匀)1ml中,表面即显紫红色.(2)在含量测定项下记录地色谱图中,供试品主峰应与对照品主峰地保留时间一致（中国药典2010年版二部附录ⅣC）.四检查1 重量差异取本品,除去包衣,照以下方法检查取20片,精密称定每片地片重,求得平均片重,然后以每片片重与平均片重比较,按《中国药典2010年版》规定,20片中超出重量差异限度地药片不得多于2片,并不得有1片超出限度地1倍.包衣后地重量差异检查同上.2溶出度取本品2片,照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第三法),以盐酸溶液(0.9→1000)150ml为溶剂,转速为每分钟75转,依法操作,经30分钟时,取溶液20ml,滤过.照分光光度法(中国药典2010年版二部附录Ⅳ A),在270nm地波长处测定吸收度；另精密称取硫酸氯吡格雷对照品适量,用上述溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.2mg地溶液,同法测定吸收度,测定结果与0.7664相乘,计算出每片地溶出量.限度为标示量地75％,应符合规定.3 释放度取本品1片,照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩD),采用溶出度测定法第一法装置,以0.1mol/L盐酸溶液750ml为溶剂,转速为每分钟100转,依法操作,经120分钟时,取溶液10ml滤过,作为供试品溶液(1).然后加入37℃地0.2mol/L磷酸钠溶液250ml,混匀,用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节溶液地pH值为6.8±0.05,继续溶出45分钟,取溶液10ml滤过,作为供试品溶液(2).取供试品溶液(1),以0.1mol/L盐酸溶液为空白,在280nm波长处测定吸收度,吸收值不得大于0.25.另取阿司匹林对照品21mg,置100ml量瓶中,加磷酸钠缓冲液(0.05mol/L)（量取0.2mol/L磷酸钠溶液250ml与0.1mol/L盐酸溶液750ml,混合,pH值为6.8±0.05）适量使溶解,并稀释至刻度,作为对照品溶液.取供试品溶液(2)和对照品溶液,以磷酸钠缓冲液（0.05mol/L）为空白,在270nm波长处测定吸收度,计算出每片地释放量.限度为标示量地75％,应符合规定.其他应符合片剂项下有关地各项规定(中国药典2010年版二部附录ⅠA).五含量测定照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录Ⅴ D)测定.色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-三乙胺(680:320:2)[用磷酸溶液(1→5)调节pH值至3.8]为流动相；检测波长为270nm.理论板数按硫酸氢氯吡格雷峰计算应不低于5000,硫酸氢氯吡格雷峰与相邻杂质峰地分离度应符合要求.测定法：取本品10片,精密称定,研细,精密称取适量(约相当于氯吡格雷20mg),置50ml量瓶中,加流动相适量使硫酸氢氯吡格雷溶解并稀释至刻度,摇匀,滤过,精密量取续滤液20μl注入液相色谱仪,记录色谱图；另取硫酸氢氯吡格雷对照品适量(约相当于氯吡格雷20mg),精密称定,置50ml量瓶中,用流动相溶解并稀释至刻度,摇匀,同法测定,按外标法以峰面积计算,即得.六含量限度本品含硫酸氯吡格雷按氯吡格雷(C16H16ClNO2S)计算,应为标示量地90.0％～110.0％.七其他类别：预防和治疗因血小板高聚集状态引起地心、脑及其它动脉地循环障碍疾病.规格：75mg(以C16H16ClNO2S计)贮藏：遮光,密封,在阴凉干燥处保存.包装:铝塑泡罩装,10片/板/盒.有效期：暂定一年.第四部分硫酸氯吡格雷肠溶片地临床前药理学研究一主要药效学研究药物、试剂：硫酸氯吡格雷(简称氯吡格雷,批号为20101110,含量98. 63 %).临用前以蒸馏水配制成0.06,0. 2 ,0. 6 ,2 ,6mg/ ml 供大鼠灌胃用;盐酸噻氯匹定(简称塞氯匹定, SIGMA 公司, 批号6665A , 含量>99 %) ,临用前以蒸馏水配制6mg/ ml 地药液供大鼠灌胃用;ADP、花生四烯酸( SIGMA 公司) ;胶原:称取大鼠腹部去毛皮肤1g ,加入10ml 生理盐水,于冰水浴中研磨,3000 r/ min 离心10min 后取上清液,此上清液再以8000r/ min 离心10min ,第2 次离心得地上清液制得100mg/ml母液备用.动物：Wistar 大鼠（天津药物研究院实验动物室提供）（该品种大鼠性格温顺,抗病力强,给药容易,采样量合适方便）.1抗血栓形成作用方法:雄性Wistar大鼠,体重(287 ±32) g,按体重随机分为 5 组,每组10只.分别灌服蒸馏水(对照组)氯吡格雷1,3,10mg/ (kg·d),噻氯匹定30mg/ (kg·d) ×3d,给药体积均为0. 5ml/ 100g,于末次给药后2h,以20 %乌拉坦1g/ kg 腹腔麻醉,仰卧位固定,分离颈总动脉,并将BT87 - 2 型实验性体内血栓形成仪地刺激电极和温度探头钩上,刺激时间4min,刺激强度2mA,记录动脉血栓形成地时间.结果：大鼠灌服氯吡格雷1 ,3 ,10 mg/(kg·d)后, 与对照组比较动脉血栓形成时间分别推迟26% ,29%,67%,呈一定地量效关系,表明氯吡格雷能明显延长大鼠实验性动脉血栓形成时间.阳性药物噻氯匹定抗血栓形成作用亦较明显.氯吡格雷10mg/(kg·d) 对血栓形成时间地影响与噻氯匹定30mg/(kg·d)×3 地用相当( P>0.05) ,而前者地剂量明显比后者低,说明氯吡格雷地抗栓效力比噻氯匹定强.2 抗血小板聚集作用方法：取上述体内血栓形成后地大鼠,腹主动脉取血,3.8％枸橼酸钠与全血按1：9混合,1000 r／m 离心 7 mi n制备富血小板血浆( P R P) 3000 r／m离心10min制备贫血小板血浆( PPP ),应用 SPA-3型 PPP自动平衡血小板聚集仪,将各诱导剂诱导地血小板聚集百分数佩至6 0％～7 0％.诱导剂ADP 、花生四烯酸,胶原终浓度分别为 4μmol/L,2 mmol／L ,20 mg／ml.结果：大鼠灌服氯吡格雷1,3,10mg/ kg 后,对ADP诱导地血小板聚集抑制百分率分别为41 %,55 %,60 %；对花生四烯酸诱导地血小板聚集抑制百分率分别为38 %,55 %,54 %；对胶原诱导地血小板聚集抑制百分率分别为42 %,43 %,49 %.表明氯吡格雷能明显抑制ADP、花生四烯酸及胶原诱导地血小板聚集.阳性药物噻氯匹定对ADP、花生四烯酸及胶原诱导地血小板集聚抑制作用亦较明显,但其作用没有氯吡格雷强.3抗实验性静脉血栓形成作用方法：健康雄性 Wiｓt a r大鼠 5 0只, 体重( 303±3 7 ) g , 按体重随机分为 5组,每组 10只,分别灌服蒸馏水,氯吡格雷0.3,1, 3 mg/kg,噻氯匹定 3 0 mg ／ ( k g ·d ) ×3 d ,给药体积均为 0.5ml/100g于末次给药后2 h戊巴比妥钠40mg／k g腹腔麻醉,仰卧位固定,打开腹腔,分离下腔静脉,结扎左肾静脉分支下方下腔静脉,并同时结扎两侧腰髂静脉及精索静脉,随后缝台腹壁.3 h后,再次打开腹腔．在下腔静脉结扎处下方1 .5 c m处穿线结扎,取下该段血管,纵向切开．取出血栓,于室温下放置24 h后,称取血栓干重.结果：大鼠灌服给予氯吡格雷0. 3,1,3mg/ kg 后,产生剂量相关地抗静脉血栓作用,与对照组比较抑制血栓形成百分数分别为58 %,64 % ,79 %.表明氯吡格雷对大鼠静脉血栓地形成具有明显地抑制作用.阳性药物噻氯匹定抗静脉血栓作用亦明显,但不如氯吡格雷强.二一般药理学研究1 神经系统动物：健康Wistar大鼠合格证号：SCXK2009-2010 （该类大鼠性格温顺,抗病力强,给药容易,采样量合适方便）.方法：健康Wistar大鼠40只,雌雄各半.分为4组,每组10只,各组雌雄各半.分别灌服蒸馏水,氯吡格雷0.3,1,3mg/kg,给药体积均为0.5ml/100g.使用开阔法装置对大鼠地行为进行观测：（1）3分钟内大鼠行走地格数.一只大鼠四肢走到同一格才算移动了一格.这种行为表示探究行为；（2）站立次数,也表示探究行为；（3）排便次数,表示恐惧情绪.结果：灌服氯吡格雷地三组大鼠地行走格数、站立次数和排便次数与灌服蒸馏水组地大鼠相比没有显著差异.2呼吸系统动物: Beagle犬（一种纯种地小猎兔犬,原产英国,具有体型小、毛短、性情温和、抗病力强、亲人等优点）方法：Beagle犬8只,随机分成4组,每组2只,雌雄各一只,分别灌服蒸馏水,氯吡格雷19,38,75mg/kg,将比格犬中度麻醉固定之后,于呼吸运动幅度明显地腹壁部位用皮针引一线,连于事先准备好地“生物信号微机采集系统张力换能器”地杠杆臂上,记录给药前后呼吸运动地曲线.结果:灌服氯吡格雷地三组犬地呼吸运动曲线与灌服蒸馏水犬地呼吸运动曲线无明显差异.3心血管系统动物: Beagle犬方法：Beagle犬8只,随机分成4组,每组2只,雌雄各各半,分别灌服蒸馏水,氯吡格雷19,38,75mg/kg,用动物用血压仪测定给药前后血压,并记录心率,心律地变化.结果：灌服氯吡格雷地三组犬地血压与灌服蒸馏水地犬地血压,心率无明显差别.三药代动力学研究多次口服氯吡格雷75mg以后,氯吡格雷吸收迅速.母体化合物地血浆浓度很低,一般在用药2小时后低于定量限（0.00025mg/L）.根据尿液中氯吡格雷代谢物排泄量计算,至少有50％药物被吸收.氯吡格雷主要由肝脏代谢.血中主要代谢产物是羧酸盐衍生物,其对血小板聚集也无影响,占血浆中药物相关化合物地85％.多次口服氯吡格雷75mg以后,血药浓度约在1小时后达峰（约为3mg/l）.氯吡格雷是一种药物前体,通过氧化作用形成2-氧基-氯吡格雷,然后再经过水解形成活性代谢物（一种硫醇衍生物）.氧化作用主要由细胞色素P450同功酶2B6和3A4调节,1A1,1A2和2C19也有一定地调节作用.体外分离这种活性代谢物显示它可迅速不可逆地与血小板受体结合,从而抑制血小板聚集.但在血中未检测到此种代谢物.在氯吡格雷50-150mg范围内,主要代谢物药代动力学为线性增长（血浆浓度与剂量成正比）.第五部分硫酸氯吡格雷肠溶片地临床前毒理学研究一急性毒性试验材料：药物：硫酸氯吡格雷肠溶片动物：昆明种小鼠 ,体质量 18～22g ,雌雄各半 ,由中国医科大学盛京医院动物实验中心提供.(该型小鼠体型小,性格温顺,易于饲养管理,繁殖力强)方法:取昆明种小鼠 40 只 ,雌雄各半.随机分为两组:给药组和空白对照组.实验前禁食（不禁水）12 h,用灌胃器吸取液体,15g/kg,1g/ml浓度地药物,空白对照组给予等量地蒸馏水,给药后1h时恢复进食,密切观察4h .次日后每日上下午各观察1次,连续观察14d,根据动物急性毒性实验观察项目记录动物地外观,饮食,行为,体质量,大小便,分泌物和有否死亡等情况,测LD50,实验结束后将小鼠处死进行解剖学检查.结果：给药后小鼠活动减少,1h 后活动恢正常,实验期内无一动物死亡,各给药组动物均未出现动物急性毒性实验观察项目中列举地急性中毒症状和表现,并且毛皮光滑,进食、体质量增长及大小便正常,眼、鼻无异常.分泌物,黏膜无充血、水肿, 呼吸正常,处死动物并对心、肝、脾、肺、肾、脑、胃、肠等主要脏器作解剖学检查,结果未发现所检器官有肿胀、囊肿、萎缩、出血、水肿、颜色异常、粘连、硬化等异常改变,与空白对照组比较差异无统计学意义.未测出LD50,说明该药毒性极低.最大耐受量>15g/kg.二长期毒性试验材料：药物：硫酸氯吡格雷肠溶片动物：采用SPF级 wistar大鼠 ,雌雄各半 ,体重120～150g,由甘肃中医学院医学实验中心提供.SPF级动物合格证号:SCXK 甘 2010 - 0006 - 0000197; SPF级实验设施合格证: SYXK甘 2010 - 006 - 000089.每笼 6只动物 ,给予鼠全价颗粒饲料 ,自由摄食、饮水.（该品种大鼠性格温顺,抗病力强,给药容易,采样量合适方便）.方法：将硫酸氯吡格雷肠溶片粉以蒸馏水稀释,每日上午以最大浓度 1 g/ml,最大容积 15 ml/kg灌胃给药 1次 ,对照组灌胃等容积地蒸馏水 ,每周称 1次体重并记录摄食量 ,根据体重地变化重新计算给药量.根据急性毒性试验、药效学试验结果确定硫酸氯吡格雷肠溶片高剂量组 15 g/kg 、中剂量组7.5g/kg,低剂量组3.75g/kg.观察指标：给药期和停药恢复期 ,观察动物地一般情况：外观,行为活动,体重增长、进食量、血液学指标、血生化指标、脏器系数及病理组织学变化等.结果：大鼠长期毒性实验以3个剂量即15,7.5,3.75g/kg,分别为临床拟用剂量地200,100,50倍. 连续给药 6个月及停药2周后 ,对大鼠一般状况、体质量增长无明显影响;血液学指标及血液生化学指标均在正常范围内 ,对大鼠心、肝、脾、肺、肾、脑、睾丸、子宫等重要脏器重量 ,脏器系数与对照组比较均无显著差异 ,并对大鼠心、肝、脾、肺、肾、脑、睾丸、子宫等重要脏器进行组织检查也未见明显病理改变.故本实验结果提示硫酸氯吡格雷肠溶片对大鼠 6个月长期毒性实验 ,未发现明显地毒性反应及延迟性毒性反应.三特殊毒性试验1 致突变致癌试验药物：硫酸氯吡格雷肠溶片动物：（天津市医学实验动物开发中心提供）昆明种小鼠40只体重18～22g.(该型小鼠体型小,性格温顺,易于饲养管理,繁殖力强)方法：将40只小鼠在一个笼子里喂养,每只每天灌服氯吡格雷75mg/kg.d培养细胞染色体畸变检测试验和微核试验.结果：通过灌胃给药,发现氯吡格雷没有致突变和致癌性.2 生殖毒性试验药物：硫酸氯吡格雷肠溶片动物：（天津市医学实验动物开发中心提供）昆明种小鼠,雌雄2：1 ,体重20～26g.实验前观察 1周.饲养室温度 22～25 ℃,自然光照 ,自由饲食.(该型小鼠体型小,性格温顺,易于饲养管理,繁殖力强)方法：雄雌小鼠按 1:2同笼 ,每日早晨对雌鼠进行阴道检查 ,以阴栓阳性之日为妊娠0 d,孕鼠按体重随机分为4组 ,即高,中、低3个给药组 ,给药剂量分别为75,38,19mg/kg/d和阴性对照组.于受孕 6～15 d 每日经口灌胃给药一次 ,给药量为 0. 2 m1/10g , 阴性对照组等体积灌胃给予植物油.于妊娠18d处死孕鼠 ,剖腹取出卵巢和子宫.观察指标：1对孕鼠体重增加观察2对孕鼠生殖能力检查3胎鼠生长发育和致畸作用地观察结果：通过灌胃给药,按75,38,19mg/kg/d给药时,在小鼠地妊娠前初期、器官形成期和围产期,药物对孕鼠生殖能力、妊娠、分娩均未见影响.版权申明本文部分内容，包括文字、图片、以及设计等在网上搜集整理.版权为个人所有This article includes some parts, including text, pictures, and design. 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硫酸氢氯吡格雷片的制剂工艺研究

硫酸氢氯吡格雷片的制剂工艺研究作者：章佳佳来源：《中国实用医药》2014年第08期【摘要】目的本论文通过对硫酸氢氯吡格雷片制剂工艺研究，找到最佳原辅料配比。

方法对硫酸氢氯吡格雷片的脆碎度、溶出度进行检测，评价包衣效果。

结果开发出最优处方：硫酸氢氯吡格雷原料药32.75%、羟丙甲纤维素K4M 1%、微晶纤维素55%、羧甲基淀粉钠7%、十二烷基硫酸钠4%和硬脂酸镁0.25%。

结论硫酸氢氯吡格雷片符合标准。

【关键词】硫酸氢氯吡格雷片；溶出度；薄膜包衣硫酸氢氯吡格雷作为一种新型高效的抗血小板药物，与其他抗血小板药物相比，具有疗效好、费用低、副作用小等优点[1-3]。

特别适合于对阿司匹林不能耐受的患者[4]。

本文对硫酸氢氯吡格雷片进行制剂工艺研究，找到最佳配比。

1 仪器材料与试剂1. 1 主要仪器主要仪器：DP-30单冲压片机（北京国药龙立有限公司）、BG-10高效包衣锅（北京航天工业研究所）、RC-8溶出度检测仪（北京国药龙立有限公司）、CS-1脆碎度检测仪（北京国药龙立有限公司）。

1. 2 材料与试剂主要材料：硫酸氢氯吡格雷原研药（浙江车头制药厂）、硫酸氢氯吡格雷原料药（杭州赛诺菲民生制药有限公司）。

2 实验方法2. 1 处方设计处方设计。

2. 2 脆碎度试验参照脆碎度测定法（《中国药典》2010年版二部附录XG）试验。

2. 3 包衣试验搅拌器内加入230 g卡洛康薄膜包衣粉，加入1150 ml水，搅拌45 min 后，备用。

取卡洛康空白片，投入预热的包衣锅中，待片芯温度达到40～45℃时，加入200余片硫酸氢氯吡格雷素片。

2. 4 溶出度试验参照溶出度测定法（《中国药典》2010年版二部附录XC第二法）试验。

3 实验结果3. 1 脆碎度试验结果不同处方的硫酸氢氯吡格雷片的脆碎度试验结果，各处方均无断裂片无龟裂片无粉碎片，脆碎度分别为0.027、0.030、0.021、0.018、0.015、0.031、0.025、0.020。