第3章_机体对药物的作用-药动学 上课用
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机体对药物的作用--药动学
Definition
药物体内处置 (Disposition) 吸收 (Absorption) 分布 (Distribution)
代谢 (Metabolism)
排泄 (Excretion)
体内药物 浓度随时 间变化的 动力学规 律
Pharmacokinetics Pharmacodynamics
2．分布 (Distribution)
药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位
Receptor
Free drug Bound Drug
Freebound
Tissue
Freebound
Metabolites
Excretion
Blood
Factors modulating drug distribution
Plasma proteins Albumin: Weak acids alpha-acid glycoprotein: Weak bases Effects of plasma protein binding Free fraction: active, excreted, metabolized the more binding, the less active drug the more binding, the less excreted and metabolized: “longer half-life”
脂溶度 局部 pH 和药物离解度 毛细血管通透性 组织通透性 转运蛋白量 血流量和组织大小 血浆蛋白和组织结合
血浆蛋白结合(Plasma protein binding)
D＋P [DP] [PT]
KD
DP [D]
KD +[D]
3机体对药物的作用ppt课件
官分布，然后再向血流量小的组织转移，此现象 称再分布。 如 静脉麻醉药硫喷妥钠。 （三）组织亲和力 如 碘 集中甲状腺 钙沉淀骨组织 （四）体内屏障 1、胎盘屏障：将母亲与胎儿血液隔开的胎盘也起 屏障作用，称胎盘屏障。
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2、血-脑屏障：
血-脑之间有一种选择性阻止各种物质由血 入脑的屏障，称血脑屏障。 –利于维持中枢神经系统内环境的相对稳定 –大分子、脂溶度低不能通过 –可变：炎症时，通透性↑，大剂量青霉素
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19
首过消除
(First pass eliminaiton)
上腔静脉
药物经肝静脉 入全身循环
肠壁 门静脉
作用部位 检测部位
药物经肝门静 脉入肝脏
小肠吸收药物
代谢 粪
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代谢
20
② 舌下给药 经舌下静脉直接进入体循环 避免首过 作用快 用量小
适用于首过明显的: 硝酸甘油 异丙肾上腺素 缺点：用量受限 ③ 直肠给药 优点：避开首过
10 pH – pKa = [A- ] / [HA]
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8
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9
碱性药: BH+ H+ + B (分子型)
弱碱性药物 [BH+]/[B]=log-1（pKa - pH）
10 pKa – pH = [BH+] / [B]
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10
10 pH – pKa = [A- ] / [HA] 10 pKa – pH = [BH+] / [B]
特点： ⑴ 需细胞膜上载体的参与
⑵ 具有一定的特异性。
⑶特异性不绝对，易产生竞争性抑制
⑷存在饱和现象
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2、血-脑屏障：
血-脑之间有一种选择性阻止各种物质由血 入脑的屏障，称血脑屏障。 –利于维持中枢神经系统内环境的相对稳定 –大分子、脂溶度低不能通过 –可变：炎症时，通透性↑，大剂量青霉素
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首过消除
(First pass eliminaiton)
上腔静脉
药物经肝静脉 入全身循环
肠壁 门静脉
作用部位 检测部位
药物经肝门静 脉入肝脏
小肠吸收药物
代谢 粪
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代谢
20
② 舌下给药 经舌下静脉直接进入体循环 避免首过 作用快 用量小
适用于首过明显的: 硝酸甘油 异丙肾上腺素 缺点：用量受限 ③ 直肠给药 优点：避开首过
10 pH – pKa = [A- ] / [HA]
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碱性药: BH+ H+ + B (分子型)
弱碱性药物 [BH+]/[B]=log-1（pKa - pH）
10 pKa – pH = [BH+] / [B]
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10 pH – pKa = [A- ] / [HA] 10 pKa – pH = [BH+] / [B]
特点： ⑴ 需细胞膜上载体的参与
⑵ 具有一定的特异性。
⑶特异性不绝对，易产生竞争性抑制
⑷存在饱和现象
精品医学课件-机体对药物的作用-药动学
特点：药物必须具有脂溶性，需透皮辅剂，吸收 少。
二、药物的吸收
（四）皮肤粘膜给药 2、粘膜给药 ➢ 药物→眼、鼻→体循环 特点：吸收快速 （五）乳管内注入 常用于牛乳腺炎，全身用药后可分布至乳 腺，适用于急性炎症，而经乳管内注入则对 局部起直接治疗作用。
不同给药途径
➢ 药→口腔→胃→小肠→门静脉→肝脏→体循环
三、药物的分布
（二）影响药物在体内分布的因素
5、体液的pH
在生理情况下，细胞内液pH约为7.0，细胞外液pH约为7.4， 弱酸性药物在细胞外液解离增多，易从细胞内液向细胞外液 转运；弱碱性药物则相反，容易进入细胞，且在细胞内液解 离多，不易透出，故细胞内浓度略高。提高血液的pH可使 弱酸性药物向细胞外液转运，使弱碱性药物在细胞内分布增 多。
目的意义
➢ 提出合理给药方案（给药剂量、用药次数、间隔时间） ➢ 预测药物消除、蓄积与残留规律 ➢ 指导研究和寻找新药
药物的体内过程
一、生物膜与药物转运
（一）生物膜的基本结构 生物膜是细胞器膜和细胞膜的统称，包括线粒体膜 和溶酶体膜等，对膜的结构，Singer和Nicolon(1972) 提出液态镶嵌模型，即大部分由不连续的，具有 液态特性的脂质双分子层组成，厚度约8nm，较小 部分由蛋白质或脂蛋白组成，并镶嵌在脂质的基架 中。
三、药物的分布
（二）影响药物在体内分布的因素 2、与血浆蛋白结合
1）主要与血浆中的白蛋白结合，少量与α、 β球蛋白结合 2）与血浆蛋白结合的药物即结合型药物由于分子量增大，不易穿透血管
壁，限制其分布、消除，失去药理活性，暂时“储存”于血液中。 3）血浆蛋白结合率： 血中与蛋白结合的药物占总药量的百分数。
三、药物的分布
（二）影响药物在体内分布的因素 2、与血浆蛋白结合
二、药物的吸收
（四）皮肤粘膜给药 2、粘膜给药 ➢ 药物→眼、鼻→体循环 特点：吸收快速 （五）乳管内注入 常用于牛乳腺炎，全身用药后可分布至乳 腺，适用于急性炎症，而经乳管内注入则对 局部起直接治疗作用。
不同给药途径
➢ 药→口腔→胃→小肠→门静脉→肝脏→体循环
三、药物的分布
（二）影响药物在体内分布的因素
5、体液的pH
在生理情况下，细胞内液pH约为7.0，细胞外液pH约为7.4， 弱酸性药物在细胞外液解离增多，易从细胞内液向细胞外液 转运；弱碱性药物则相反，容易进入细胞，且在细胞内液解 离多，不易透出，故细胞内浓度略高。提高血液的pH可使 弱酸性药物向细胞外液转运，使弱碱性药物在细胞内分布增 多。
目的意义
➢ 提出合理给药方案（给药剂量、用药次数、间隔时间） ➢ 预测药物消除、蓄积与残留规律 ➢ 指导研究和寻找新药
药物的体内过程
一、生物膜与药物转运
（一）生物膜的基本结构 生物膜是细胞器膜和细胞膜的统称，包括线粒体膜 和溶酶体膜等，对膜的结构，Singer和Nicolon(1972) 提出液态镶嵌模型，即大部分由不连续的，具有 液态特性的脂质双分子层组成，厚度约8nm，较小 部分由蛋白质或脂蛋白组成，并镶嵌在脂质的基架 中。
三、药物的分布
（二）影响药物在体内分布的因素 2、与血浆蛋白结合
1）主要与血浆中的白蛋白结合，少量与α、 β球蛋白结合 2）与血浆蛋白结合的药物即结合型药物由于分子量增大，不易穿透血管
壁，限制其分布、消除，失去药理活性，暂时“储存”于血液中。 3）血浆蛋白结合率： 血中与蛋白结合的药物占总药量的百分数。
三、药物的分布
（二）影响药物在体内分布的因素 2、与血浆蛋白结合
机体对药物的作用——药动学PPT课件
以此方式转运
滤过（膜孔扩散） 水溶性小分子药物
流体静压或渗透压
易化扩散 载体 有相对特异性
有饱和现象
有竞争性抑制现象
如葡萄糖、氨基酸、核苷酸等
转运为易化 扩散
.
5
其扩散速率R与药物的扩散常数D'（药物分子 的脂溶度）、膜的面积A以及药物的浓度梯度 （C1-C2）成正比；而与膜的厚度X成反比。其
2．胞吐（exocytosis） 又称为胞裂外排或出 胞。某些液态大分子物质可从细胞内转运到细 胞外，如腺体分泌及递质的释放等。
.
13
第二节 药物的体内过程
吸收 absorption 分布 distribution 代谢 metabolism 排泄 elimination （图3-2）
.
16
1．消化道吸收
1）口服 最常用的给药途径。主要通过简单
扩散吸收。
（1）吸收部位：小肠粘膜
（2）影响吸收的因素：
① 药物制剂
② 脂溶度
pH
③ 胃肠液pH值 非解离型
解离型
④ 首过消除
⑤ 胃排空、肠蠕动
⑥ 其他 食物量、性质
.
17
首过消除（first pass elimination）：
第三章 机体对药物的作 用——药动学
.
1
研究内容：
药物体内过程 机体对药物的处置
（disposition）
吸收（absorption）
分布（distribution） 代谢（metabolism） 排泄（excretion）
转运 转化 消除
体内药物的动态规律
.
2
第一节 药物的跨膜转运
药物的跨膜转运方式主要有被动转运和主动转运和 膜动转运，见图3-1。
机体对药物的作用上课【共51张PPT】
– 是指直径小于膜孔的水溶性的极性或 非极性药物。借助膜两侧的流体静压
和渗透压差被水携带到低压侧的过程。
2．简单扩散(simple diffusion)
又 称 脂 溶 扩 散 （ lipid diffusion），脂溶性的药物可溶于 脂质而通过细胞膜。
(1)影响简单扩散的因素 ①药物的脂溶性
越大,越容易扩散,转运速度越快 ②膜两侧药物浓度差
影响药物吸收的因素
1.药物的理化性质
（1）脂溶性
（2）解离度 Peak concentration,Cmax
是指药物分子只能由浓度高的一侧扩散到浓度低的一侧，其转运速度与膜两侧的药物浓度成正比。
某些药物可使肝微粒体酶系的活性增强或抑制。
其转运需要膜上的特异性载体蛋白，需要消耗ATP，特点是分子或离子可由低浓度或低电位差的一侧转运到较高的一侧。
离子Mg2+、Fe 2+等。 （4）首关效应（first-pass effect）口服药物在胃肠道
吸收后，首先进入肝门静脉系统，有些药物在通过肠粘膜 及肝脏，部分可被代谢灭活而使进入体循环的药量减少， 药效降低的现象。
（2）舌下给药 舌下血流丰富，吸收快，直接进入体循环，
避免首过效应，作用快。（如硝酸甘油）但舌 下吸收面积小。
（1）与葡萄醛酸结合 （2）与硫酸结合 零级动力学（zero-order kinetics)是指单位时间内吸收或消除相等量的药物，也称恒量吸收或消除动力学。
药物可从肠液、唾液、泪水或汗液中排泄。
零级消除t1/2与浓度有关，恒量消除
零级速率过程与非线性动力学
（3）乙酰化结合 通 透 量 = （C1-C2）×（面积×通透系数/厚度）
优点：吸收快，避免首关效应，可直接作用于肺部病灶。
和渗透压差被水携带到低压侧的过程。
2．简单扩散(simple diffusion)
又 称 脂 溶 扩 散 （ lipid diffusion），脂溶性的药物可溶于 脂质而通过细胞膜。
(1)影响简单扩散的因素 ①药物的脂溶性
越大,越容易扩散,转运速度越快 ②膜两侧药物浓度差
影响药物吸收的因素
1.药物的理化性质
（1）脂溶性
（2）解离度 Peak concentration,Cmax
是指药物分子只能由浓度高的一侧扩散到浓度低的一侧，其转运速度与膜两侧的药物浓度成正比。
某些药物可使肝微粒体酶系的活性增强或抑制。
其转运需要膜上的特异性载体蛋白，需要消耗ATP，特点是分子或离子可由低浓度或低电位差的一侧转运到较高的一侧。
离子Mg2+、Fe 2+等。 （4）首关效应（first-pass effect）口服药物在胃肠道
吸收后，首先进入肝门静脉系统，有些药物在通过肠粘膜 及肝脏，部分可被代谢灭活而使进入体循环的药量减少， 药效降低的现象。
（2）舌下给药 舌下血流丰富，吸收快，直接进入体循环，
避免首过效应，作用快。（如硝酸甘油）但舌 下吸收面积小。
（1）与葡萄醛酸结合 （2）与硫酸结合 零级动力学（zero-order kinetics)是指单位时间内吸收或消除相等量的药物，也称恒量吸收或消除动力学。
药物可从肠液、唾液、泪水或汗液中排泄。
零级消除t1/2与浓度有关，恒量消除
零级速率过程与非线性动力学
（3）乙酰化结合 通 透 量 = （C1-C2）×（面积×通透系数/厚度）
优点：吸收快，避免首关效应，可直接作用于肺部病灶。
第3章药物对机体的作用药效学PPT课件
2 量1)效量曲反线应 （graded response ）
100
效 应
Emax
(%)50KD0 来自 4 6 8 10 12 算术尺度
0 0.1 1 10 100 对数尺度
量反应的量效曲线
效能 (efficacy, Emax) 当效应增强到一定程度时，再增加剂量或浓度，效应不再
停药以后原有疾病加重，如糖皮质激素、可 乐定等
5、变态反应（allergic reaction）
（过敏反应）：
指少数有过敏体质的病人 对某些药 物产 生的病理性免疫反应，无法预 知，用药理拮抗 剂解救无效。
特点：
①反应与药物原有效应无关； ②反应性质、严重度差异很大，与剂量和给药途经 无关； ③停药后反应逐渐消失，再用时可能再发； ④临床用药前常做皮肤过敏试验 但仍有少数假阳性 或假阴性反应。
2、抗病原体及抗肿瘤：
杀灭或抑制病原体和抑瘤，达到治疗目的作用。
3、补充不足（补充治疗）:
补充机体某些物质如维生素、激素、微量元素不足。
三、药物作用的特点
特异性 选择性 两重性
药物作用的特异性
通过化学反应而产生药理效应。具有 的专一性，专一性主要取决于药物的化学 结构。如ISO、Adr、NA与a、β-R结合， 而对其他受体影响不大。
• 药物效应 ：
是药物引起机体器官原有功能的改变，是药 物作用的结果。
Example: 阿托品
作用
阻断瞳孔括约肌上的M-R
效应
扩瞳
在不同作用水平上可能表现出不同的兴奋与抑制
二、药物作用的方式
• （一）按药物作用部位 • （二）按治疗效果或用药目的 • （三）按药物作用先后顺序 • （四）按药物的作用性质
第三章机体对药物的作用药动学
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第三章机体对药物的作用药动学
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药物通过细胞膜的方式
第三章机体对药物的作用药动学
•一、被动转运（下山转运）
•特点：（1）药物顺浓度差转运
•
（2）不耗能
•
（3）不需要载体
•
（4）无饱和限速及竞争性抑制
•分为简单扩散和滤过扩散两种 。
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第三章机体对药物的作用药动学
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第三章机体对药物的作用药动学
•六、经皮吸收
• 仅脂溶性极强的有机溶剂和有机磷酸 酯类。皮肤单薄部位（耳后、胸前区、 臂内侧等）或有炎症病理改变的皮肤， 经皮吸收增加。
• 药物加入促皮吸收剂如氮酮等制成贴 皮剂或软膏，经皮给药后都可达到局部 或全身疗效。
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第三章机体对药物的作用药动学
• 2、肝药酶（非专一性酶）
• 是混合功能氧化酶系统。主要
存在于肝细胞内质网上，可促进多种
脂溶性药物的转化，其中CYP450酶（细
胞色素-P450）系统是促进药物转化的 主要酶系统。
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第三章机体对药物的作用药动学
•特点：
•●① 选择性低。能同时催化数百种脂 溶性药物的转化。
•●② 变异性大。易受遗传、年龄、疾 病等多种内在因素的影响，有明显的个 体差异。
•③药物的解离度 ：非解离型药物因其 脂溶性大，才能溶入脂质膜中，易于 通过生物膜 。
•④药物的pKa及所在环境的pH。决定
药物的解离度。
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第三章机体对药物的作用药动学
•当药物pKa不变时，改变溶液的pH，可明显 影响药物的解离度，从而影响药物的跨膜转运。
药理学第3章药动学
门静脉
肠道
具有明显首过消除的药物
硝酸甘油、氯丙嗪、乙酰水杨酸、 哌醋甲酯、喷他佐新、普萘洛尔、 哌替啶、异丙肾上腺素、可乐定、 利多卡因、吗啡等
医学ppt
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3. 吸收环境
（1）胃的排空、肠蠕动的快慢 ① 推进性蠕动过快影响吸收。 ② 适宜的蠕动有利于药物与肠壁接触利于吸收。
（2）胃肠内容物的多少和性质 ① 内容物过多，影响药物与肠壁接触不利吸收。
医学ppt
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3. 易化扩散
又称载体转运。
特点：
（1）需要载体，即通透酶(permease）
（2）不需要ATP
（3）由高浓度侧向低浓度侧转运
（4）有饱和现象和竞争性抑制现象
例: 葡萄糖、氨基酸、胆碱等
医学ppt
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(二) 主动转运
又称逆流转运。 特点： （1）需细胞膜上特异载体 （2）由低浓度或低电位侧向高浓度或高电位侧
Drug Concentration in
Systemic Circulation
Drug Metabolism or
Excreted
Distribution
Elimination
Drug Concentration at Site of Action
Pharmacologic Effect
Clinical Response
胞吐（exocytosis） 胞饮（pinocytosis）
跨膜转运的方式
滤过
胞外 简单扩散
载体介导的转运
胞内
二、药物的吸收和影响因素
（一）药物的吸收 1、消化道吸收
（1）主要为被动吸收 （2）分子量越小，脂溶性越大，越易吸收
医学ppt
第3章 机体对药物的作用-药动学
弱酸、弱碱易受生理pH变化的影响。 强酸、强碱、极弱的酸、碱不易受生 理pH变化的影响。
弱碱性药物在碱性环境中非解离型多， 易扩散。在酸性环境中解离型多，不易 扩散。易由碱侧入酸侧 ，平衡时酸侧药 物浓度大于碱侧。
弱酸性药物在酸性中非解离型多， 易扩散。在碱性中解离型多，不易扩散。 易由酸侧入碱侧，平衡时碱侧药物浓度 大于酸侧。
房室模型的概念
• 一室模型
– 给药后药物瞬间在全身各体液和组织中分布达到平衡； – 血药浓度呈单相下降； – 临床上大多数药物可以此模型近似计算；
• 二室模型
– 将机体分为分布速率较快的中央室与较慢的周边室； – 血药浓度呈双相下降：分布相(相)、消除相(相)； – 进行药剂的动力学研究此模型较准确；
代谢第二相反应：结合反应
• • • 药物极性基团与内源性结合剂结合 葡萄糖醛酸 醚型（羟基）、酯型（羧基）、 硫醚（S）、氨基或胺基（N） 硫酸 羟基（肝、甾体；肠粘膜、苯酚儿茶 酚；肾、酚类） 乙酰化 芳香族伯氨基、磺酰胺基、肼基等 快型和慢型 氨基酸 甘氨酸、谷氨酰胺 谷胱甘肽（硫醇尿酸） 甲基化 O-甲基化、N-甲基化
剂量
生物利用度 (bioavailability)
• 静脉注射给药的生物利用度为1； • 绝对生物利用度：反映药物吸收率 AUC(po)/AUC(iv)×100% • 相对生物利用度：反映制剂质量、变异 AUC(试验)/AUC(标准)×100% • 影响因素 (<1的原因)
– 吸收不完全：药物理化特性、P－糖蛋白相 关的反向转运(自肠壁细胞转入肠腔); – 首过消除:初次经过肠壁肝脏时被代谢清除
第一节 药物的体内过程
药物的跨膜转运 ：药物在体内通过各 种生物膜的运动过程 生物膜: 细胞外表的质膜
机体对药物的作用(药动学)
3, 非线性动力学
1)
2) 3)
以主动转运（胺泵）或以易化扩散（葡萄 糖，甲氨蝶呤通透酶）方式转运的药物或 降解受酶活力限制的药物 呈饱和现象，过程复杂 低浓度时，呈一级动力学消除，高浓度时 呈零级动力学消除。
血药浓度C
10 12 14 16 0 2 4 6 8
0 1. 5 2. 5
A
非线性动力学
（2）酶的抑制
指某些药物可抑制肝药酶的活性。 如：氯霉素、对氨水杨酸、异烟肼、保泰松。 意义：可减慢自身代谢和其他药物代谢。 如：氯霉素可减慢苯妥英钠的代谢。
苯巴比妥加速双香豆素代谢
36 血药浓度 ( mg / L ) 血药浓度( mg/ 28 20 12 4 30 60 90 120 150 180 210 服药时间 (日 ) 苯+双 双香豆素 凝 血 酶 原 时 间
弱酸性药物
HA [H+]+[A-] Ka =[H+][A-] / [HA] pKa=pH+[HA] / [A-] 当[HA] = [A-]时，pKa=pH pKa：是药物解离50%时，体液的pH值。
弱碱性药物
BH+ H++ B Ka=[H+][B] / [BH+] pKa=pH+log[BH+] / [B] 当[BH+] = [B]时，pKa=pH pKa：是药物解离50%时，体液的pH值。
2，注射部位的吸收
（1）主要沿CT组织扩散，再经毛细血管和 淋巴吸收 （2）常以简单扩散或滤过方式吸收 （3）肌注比皮下注射吸收快 （4）水溶液吸收快，油剂和混悬剂吸收慢 （5）休克时，宜静脉给药
3，呼吸道吸收
（1）脂溶性小分子、挥发性药物或气体可从 肺胞吸收 （2）3-10m颗粒可达细支气管，<2 m可 进入肺胞,粒径过大可停留在支气管,粒径过 小可随气体排出 4,皮肤和粘膜吸收 皮肤吸收能力差,粘膜比皮肤吸收能力强。
机体对药物的作用
分为四类 消化道给药、注射给药、吸入给药和经皮给药。
常用的给药途径
图3 给药方式与血药浓度的关系
2、机体因素
pH与pKa对吸收的影响 pH值对药物吸收的影响 口服药→胃肠道 70% 胃0.9～1.5 酸性药物不易解离，以分子形式吸收 60% 肠8～8.7 与胃液相反，酸性（乙酰水杨酸即阿司匹林) 50%
膜蛋白质分类：
①由亲水氨基酸组成，以非共价键形式与脂质结合， 为外在性或表在性蛋白质。可吸收或伸展形成细 胞变形，称为吞噬作用。
②两头是亲水性氨基酸，中间是疏水性氨基酸，可 由膜一侧穿到另一侧，相互连接后形成离子通道， 为内在蛋白质。
二、药物的跨膜转运
载 体 转 运
1、被动转运
指药物依赖于膜两侧的浓度差，从高浓度 的一侧向低浓度的一侧进行跨膜转运。 特点*：a、仅沿浓度梯度转运，由高侧向 低侧（浓度）转运；b、速度与膜两侧浓差 成正比；c、不需ATP酶作用，无能耗；d、 无饱和现象。 应用：多数药物。
氧化：包括羟化、醇或醛脱氢、脱胺氧化等。这 些反应可分别通过微粒体酶系或非微粒体酶系。 还原：代谢中不及氧化普遍，含有偶氮基和硝基 的药物，可经肝微粒体酶还愿为相应的胺类；还 有卤代化合物的脱卤、还原等。 水解：多发生在含酯键和酰胺键的药物。
（四）肝药酶肝脏微粒体的细胞色素P450酶系 由多种酶所组成，可作为单加氧酶、脱氢酶和酯酶的功 能催化药物的代谢反应，是促进药物生物转化的主要酶 系统。某些药物可使肝微粒体酶系的活性增强或抑制。 1.肝药酶诱导药：能够诱导P450酶，使之活性增加的药 物，与其他药物合用时，可使之代谢加快。 eg：苯巴比妥使双香豆素的血药浓度及凝血酶原t降低。 2. 肝药酶抑制药：能够抑制P450酶，使之活性减弱的 药物，与其他药物合用时，可使之代谢减慢。 eg：氯霉素与苯妥英合用时，可使苯妥英在肝内的生 物转化降低，血药浓度升高，甚至可引起毒性反应。
机体对药物的作用
d)药物所在环境的ＰＨ值：
弱酸性药物在体液中的解离反应式： ＨＡ
Ｈ＋ Ａ－
Ｋa＝［Ｈ＋］［Ａ－］
［ＨＡ］
两侧取负对数：
[A－]
-lgKa=-lg [H+]－lg[HA]
PKa=PH－lg[A-] [HA]
HA为非解离型药物，Ａ－ 为解离型药物 Ｋa为解离常数 －lgＫa为ＰＫa（解离度）
长春中医药大学基础医学院药理学教研室 10PH－PKa =[A-] [HA]
长春中医药大学基础医学院药理学教研室
小肠是绝大多数药物吸收的主要场所。
原因：
小肠PH范围较广（PH 4.8—8.2），能满足绝 大多数药物吸收PH值的要求。 小肠肠道表面很薄，吸收面积广。
药物在小肠中移动速度较慢，吸收充分。
首过消除：经胃肠粘膜吸收的药物再入体循环 之前常经门静脉入肝脏或在肠中发生转化使得 进入体循环的药量减少。
长春中医药大学基础医学院药理学教研室
主动转运特点：
需要载体，载体对药物有特异选择性。
此种转运需要消耗能量。 受载体转运能力的限制，当载体转运能力达到 最大时有饱和现象。
不同药物同时被同一载体转运时，有竞争性抑 制现象发生。 当膜一侧的药物转运完毕后，转运即停止。
例如：甲状腺摄碘
长春中医药大学基础医学院药理学教研室
不需要载体。
不消耗能量。
转运时无饱和现象。
不同药物同时转运时无竞争性抑制现象。 当膜两侧浓度达到平衡时转运即保持在动态稳 定水平。
长春中医药大学基础医学院药理学教研室
被动转运又分为三种情况：
（１）脂溶扩散（简单扩散）：即药物通过溶于脂 质膜的被动扩散。
影响脂溶扩散的因素： a)离度。 大多数药物都是弱酸性或弱碱性的解离型分子，在溶 液中以解离型和非解离型存在，通常只有非解离型的部分 才能通过脂质膜，解离部分一般较难通过。 长春中医药大学基础医学院药理学教研室
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4.再接受电子还原： O2—P—Fe2+—药物再接受两个 电子，由NADPH提供或由还原辅酶Ⅰ供给， NADH-细胞色素b5还原酶传递，激活分子氧成两个 离子氧。
5. 氧化：一个离子氧使药物氧化，另一个与氢结合成 水。同时，P-450- Fe2+失去一个电子，而氧化再生 成P-450- Fe3+ 。因此可被反复利用用而起催化作 用。
转运速度与脂溶度（lipid solubility）成正比 顺浓度差，不耗能。 转运速度与浓度差成正比
转运速度与药物解离度 (pKa) 有关
酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A
碱性药 (Basic drug): BH+ H+ + B (分子型) 离子障（ion trapping） 分子型极性低，亲脂，可通过膜；离子型相反
载体转运 滤过 简单扩散
主动转运 易化扩散
简单扩散
滤 过
载体转运
主动转运 易化扩散
（一）被动转运
不耗ATP、 顺浓度差
简单扩散；
滤过；
易化扩散；
离子通道蛋白；
1 简单扩散
(Simple diffusion, Passive diffusion)
脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过
特 点：Байду номын сангаас
continue
2、 局部器官血流量
肝肾脑心≫脂肪皮肤 脂溶性
3、组织亲和力
碘、钙，重金属 作用和中毒
4、体液pH和药物理化性质
转运（吸收、排泄）
5、体内屏障
血脑 胎盘（维持特定环境相对稳定）
分布相关知识点:
蛋白置换 、体液pH 、再分布
细胞内pH=7.0 细胞外pH=7.4 故弱碱性药物在细胞内浓度略高；改变血液pH 可改变药物在细胞内外的分布，可指导临床合理 用药及药物中毒时的解救。
药物分布的特点：
药物消除的方式之一，大多为被动转运； 药物的分布不均匀、不同步 强心苷；
如果主动转运，则药物集中在某一特定器官
氯喹、碘
决定药物在体内分布的因素
1.血浆蛋白结合率
2.药物本身的理化性质：脂溶性、分子量 3. 组织血流量和药物与组织的亲和力：心、脑、肾 4.体液的pH值和药物的解离度
血中 107.4 –3.4 = [A–]/[HA]
[A–]/[HA] = 104 = 10000/1
胃中: 在胃中酸性药物，[A–]少，[HA]多,药物
易于从胃向血液转运。
血中: 在血中酸性药物，[A–]多，[HA]少,药物
不易于从血液向胃中转运，所以吸收多。
(2) 苯巴比妥(弱酸性)pKa=7.4
（二）主动转运
可逆浓度差进行、耗能、需载体、具饱和 性、选择性和竞争性
例如： 酸泵 碘泵
二、药物的吸收和影响因素
（一）吸收：药物经用药部位进入血循环。
1. 消化道：分子量小脂溶性大解离度小易吸收（胃、小
肠、口腔、直肠结肠） (面积、pH、血流、肝脏）
2. 注射部位：血流量、剂型（皮下、肌肉） 3. 呼吸道：
根 据 10pH–pKa=[A–]/[HA], 当 尿 液 为 碱 性 时 ， pH 值 大 于 pKa,[A-] 增 多 ， 即 [解离型]多，重吸收减少，药物排泄 加快,中毒时碱化尿液。
2、滤过
直径小于膜孔的水溶性 的极性或非极性药物。
3、易化扩散
顺浓度扩散、不耗能、需载 体（通透酶)、具饱和性、 选择性和竞争性作用 。 例：葡萄糖 甲氨蝶呤
气雾剂（鼻咽、支气管、肺泡）（颗粒
直径）
4. 皮肤和粘膜：外用、透皮（粘膜）吸收剂型
有机磷等中毒防护
（二）影响药物吸收的因素
1、药品理化性质
pH 、水溶、 脂溶（硫酸钡氯化钡硫酸镁等）
2、首关效应 口服药物在胃肠道吸收后，首先进
入肝门静脉系统，有些药物在通过肠粘膜及肝脏， 部分可被代谢灭活而使进入体循环的药量减少，药 效降低。 肠粘膜和肝脏对药物的代谢灭活（硝酸甘油等,P28）
弱酸性药物在酸性中非解离型 多，易扩散；在碱性中解离型多， 不易扩散。
举例： (1) 水杨酸 (弱酸性)pKa =3.4 , 胃液 pH =1.4 血浆 pH =7.4。
根据 10pH–pKa=[A–]/[HA]
胃中 101.4 –3.4 = [A–]/[HA] [A–]/[HA]= 10-2 =1/100
Acid Base
99% of H20 + Lipid soluble drugs
Filtration Active secretion Reabsorption
（一）肾排泄
肾小球滤过，肾小管分泌，肾小管重吸收 1. 滤过—— 受血浆蛋白结合率、分子量影响 2. 分泌—— 受竞争性抑制的影响 eg.弱酸药：丙磺舒抑制青霉素分泌 3. 重吸收——受尿液的 pH 值
1. 2. 3.
2、代谢第二相反应：结合反应
药物极性基团与内源性结合剂结合
葡萄糖醛酸：醚型（羟基）、酯型（羧基）、硫醚（S）、
氨基或胺基（N）
硫酸：羟基（肝、甾体；肠粘膜、苯酚儿茶酚；肾、酚类） 乙酰化： 芳香族伯氨基、磺酰胺基、肼基等 快型和慢型 氨基酸： 甘氨酸、谷氨酰胺 谷胱甘肽：硫醇尿酸 甲基化： O-甲基化、N-甲基化
改变尿液pH对药物排泄影响： 弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收↓， 排泄↑； 弱碱性药物在酸性尿液中解离多，重吸收↓， 排泄↑
（二）胆汁排泄
肝肠循环（hepato-enteral circulation) 利福平、红霉素等
胆汁排泄
(Biliary excretion)
Liver
Bile duct Gut Feces excretion
专一性酶：AchE、 MAO 非专一性酶：肝微粒体混合功能酶
4、结果
大部分药物失活；小部分药物活化。
1、第一相反应：氧化、还原、水解
氧化： 微粒体酶系催化 （见表3-1）：羟化 非微粒体酶系催化：醇、醛脱氢；单胺氧化酶；黄嘌呤氧化 酶
还原：氯霉素、卤代化合物 水解：酯键、酰胺键、酰肼类、苷类 酯键： 普鲁卡印 酰胺键 ： 普鲁卡因胺、利多卡因 酰肼类和苷类： 异烟肼、强心苷、蒽醌类泻药
2、药物转化的酶系统
(1)、专一性酶：专一性强，主要催 化水溶性较大的药物。如AchE、MAO 。 ( 2)、肝药酶（非专一性酶） 混合功能氧化酶系统。主要存在 于肝细胞内质网上，可促进多种脂溶 性药物的转化，其中CYP450酶系统是促 进药物转化的主要酶系统。
2、药物对酶系的影响
1.诱导 解释耐受性、交叉耐受性、停药敏化现象、药物相 互作用、遗传差异、个体差异、性别差异等 乙醇、 苯巴比妥等
continue
1.复合：药物首先与氧化型细胞色素P-450 Fe3+结合 成复合物。 2.还原：P-450 Fe3+-药物接受还原辅酶Ⅱ提供的电子， 由辅酶Ⅱ细胞色素C还原酶传递，还原成P-450 Fe2+药物。
3. 接受一分子氧:P-450 Fe2+药物中的低铁血红素能与 分子氧结合。
continue
当 pH = pKa 时， [A–] = [HA]
pKa：药物50%解离时溶液的pH值。
弱碱性药物
BH+ =H++B Ka=[H+][B]/[BH+] 10pKa–pH=[BH+]/[B ]
弱酸、弱碱易受生理pH变化的影响； 强酸、强碱、极弱的酸、碱不易受生 理pH变化的影响。
弱碱性药物在碱性环境中非解 离型多，易扩散；在酸性环境中 解离型多，不易扩散。
& 肝肠循环
(Enterohepatic recycling)
Portal vein
第二节
药动学基本概念
一、血药浓度-时间曲线的意义
药时曲线 (c-t curve)可定量分析药物 在体内的动态变化 非血管途径给药：
再分布(redistribution) ： 硫喷妥钠
血脑屏障 a (blood brain barrier)
分子量大、极性高、与血浆蛋白结合 的药物不易通过BBB； 新生儿、脑膜炎症时BBB通透性增加 。
胎盘屏障 (placenta barrier) 几乎所有药物都可通过胎盘屏障 孕妇用药谨慎
四、药物的代谢
2.抑制 氯霉素、对氨水杨酸、异烟肼、保泰松、西米替丁 等
五、药物的排泄
排泄途径：
肾脏 (主要) 消化道 肺 皮肤 唾液 乳汁等
药物经肾脏排泄的方式
Glomerular Fitration Rate (GFR): 125ml/min
Urine 1ml/min
Plasma flow 650ml/min
10pH-pKa = pH=pKa [HA]=[A-]
10pKa-pH pH=pKa
=
[BH+]
[B]
[BH+]=[B]
弱酸性药物
HA = H+ + A–
解离常数
Ka = [H+][A–] / [HA]
pKa=pH–log [A–] /[HA] pH–pKa=log [A–] /[HA] 10pH–pKa=[A–]/[HA]
药物代谢：指药物在体内发生的结构变化。
药物生物转化的意义：使药理活性改变； 灭活、活化。
（一）药物的代谢反应
1、部位：主要在肝脏 2、方式
I相： 药物 氧化、还原、水解 代谢产物
结合产物 药物或代谢物 II相： （葡萄糖醛酸） （活性消失或降低、 水溶性增加易于排出）
5. 氧化：一个离子氧使药物氧化，另一个与氢结合成 水。同时，P-450- Fe2+失去一个电子，而氧化再生 成P-450- Fe3+ 。因此可被反复利用用而起催化作 用。
转运速度与脂溶度（lipid solubility）成正比 顺浓度差，不耗能。 转运速度与浓度差成正比
转运速度与药物解离度 (pKa) 有关
酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A
碱性药 (Basic drug): BH+ H+ + B (分子型) 离子障（ion trapping） 分子型极性低，亲脂，可通过膜；离子型相反
载体转运 滤过 简单扩散
主动转运 易化扩散
简单扩散
滤 过
载体转运
主动转运 易化扩散
（一）被动转运
不耗ATP、 顺浓度差
简单扩散；
滤过；
易化扩散；
离子通道蛋白；
1 简单扩散
(Simple diffusion, Passive diffusion)
脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过
特 点：Байду номын сангаас
continue
2、 局部器官血流量
肝肾脑心≫脂肪皮肤 脂溶性
3、组织亲和力
碘、钙，重金属 作用和中毒
4、体液pH和药物理化性质
转运（吸收、排泄）
5、体内屏障
血脑 胎盘（维持特定环境相对稳定）
分布相关知识点:
蛋白置换 、体液pH 、再分布
细胞内pH=7.0 细胞外pH=7.4 故弱碱性药物在细胞内浓度略高；改变血液pH 可改变药物在细胞内外的分布，可指导临床合理 用药及药物中毒时的解救。
药物分布的特点：
药物消除的方式之一，大多为被动转运； 药物的分布不均匀、不同步 强心苷；
如果主动转运，则药物集中在某一特定器官
氯喹、碘
决定药物在体内分布的因素
1.血浆蛋白结合率
2.药物本身的理化性质：脂溶性、分子量 3. 组织血流量和药物与组织的亲和力：心、脑、肾 4.体液的pH值和药物的解离度
血中 107.4 –3.4 = [A–]/[HA]
[A–]/[HA] = 104 = 10000/1
胃中: 在胃中酸性药物，[A–]少，[HA]多,药物
易于从胃向血液转运。
血中: 在血中酸性药物，[A–]多，[HA]少,药物
不易于从血液向胃中转运，所以吸收多。
(2) 苯巴比妥(弱酸性)pKa=7.4
（二）主动转运
可逆浓度差进行、耗能、需载体、具饱和 性、选择性和竞争性
例如： 酸泵 碘泵
二、药物的吸收和影响因素
（一）吸收：药物经用药部位进入血循环。
1. 消化道：分子量小脂溶性大解离度小易吸收（胃、小
肠、口腔、直肠结肠） (面积、pH、血流、肝脏）
2. 注射部位：血流量、剂型（皮下、肌肉） 3. 呼吸道：
根 据 10pH–pKa=[A–]/[HA], 当 尿 液 为 碱 性 时 ， pH 值 大 于 pKa,[A-] 增 多 ， 即 [解离型]多，重吸收减少，药物排泄 加快,中毒时碱化尿液。
2、滤过
直径小于膜孔的水溶性 的极性或非极性药物。
3、易化扩散
顺浓度扩散、不耗能、需载 体（通透酶)、具饱和性、 选择性和竞争性作用 。 例：葡萄糖 甲氨蝶呤
气雾剂（鼻咽、支气管、肺泡）（颗粒
直径）
4. 皮肤和粘膜：外用、透皮（粘膜）吸收剂型
有机磷等中毒防护
（二）影响药物吸收的因素
1、药品理化性质
pH 、水溶、 脂溶（硫酸钡氯化钡硫酸镁等）
2、首关效应 口服药物在胃肠道吸收后，首先进
入肝门静脉系统，有些药物在通过肠粘膜及肝脏， 部分可被代谢灭活而使进入体循环的药量减少，药 效降低。 肠粘膜和肝脏对药物的代谢灭活（硝酸甘油等,P28）
弱酸性药物在酸性中非解离型 多，易扩散；在碱性中解离型多， 不易扩散。
举例： (1) 水杨酸 (弱酸性)pKa =3.4 , 胃液 pH =1.4 血浆 pH =7.4。
根据 10pH–pKa=[A–]/[HA]
胃中 101.4 –3.4 = [A–]/[HA] [A–]/[HA]= 10-2 =1/100
Acid Base
99% of H20 + Lipid soluble drugs
Filtration Active secretion Reabsorption
（一）肾排泄
肾小球滤过，肾小管分泌，肾小管重吸收 1. 滤过—— 受血浆蛋白结合率、分子量影响 2. 分泌—— 受竞争性抑制的影响 eg.弱酸药：丙磺舒抑制青霉素分泌 3. 重吸收——受尿液的 pH 值
1. 2. 3.
2、代谢第二相反应：结合反应
药物极性基团与内源性结合剂结合
葡萄糖醛酸：醚型（羟基）、酯型（羧基）、硫醚（S）、
氨基或胺基（N）
硫酸：羟基（肝、甾体；肠粘膜、苯酚儿茶酚；肾、酚类） 乙酰化： 芳香族伯氨基、磺酰胺基、肼基等 快型和慢型 氨基酸： 甘氨酸、谷氨酰胺 谷胱甘肽：硫醇尿酸 甲基化： O-甲基化、N-甲基化
改变尿液pH对药物排泄影响： 弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收↓， 排泄↑； 弱碱性药物在酸性尿液中解离多，重吸收↓， 排泄↑
（二）胆汁排泄
肝肠循环（hepato-enteral circulation) 利福平、红霉素等
胆汁排泄
(Biliary excretion)
Liver
Bile duct Gut Feces excretion
专一性酶：AchE、 MAO 非专一性酶：肝微粒体混合功能酶
4、结果
大部分药物失活；小部分药物活化。
1、第一相反应：氧化、还原、水解
氧化： 微粒体酶系催化 （见表3-1）：羟化 非微粒体酶系催化：醇、醛脱氢；单胺氧化酶；黄嘌呤氧化 酶
还原：氯霉素、卤代化合物 水解：酯键、酰胺键、酰肼类、苷类 酯键： 普鲁卡印 酰胺键 ： 普鲁卡因胺、利多卡因 酰肼类和苷类： 异烟肼、强心苷、蒽醌类泻药
2、药物转化的酶系统
(1)、专一性酶：专一性强，主要催 化水溶性较大的药物。如AchE、MAO 。 ( 2)、肝药酶（非专一性酶） 混合功能氧化酶系统。主要存在 于肝细胞内质网上，可促进多种脂溶 性药物的转化，其中CYP450酶系统是促 进药物转化的主要酶系统。
2、药物对酶系的影响
1.诱导 解释耐受性、交叉耐受性、停药敏化现象、药物相 互作用、遗传差异、个体差异、性别差异等 乙醇、 苯巴比妥等
continue
1.复合：药物首先与氧化型细胞色素P-450 Fe3+结合 成复合物。 2.还原：P-450 Fe3+-药物接受还原辅酶Ⅱ提供的电子， 由辅酶Ⅱ细胞色素C还原酶传递，还原成P-450 Fe2+药物。
3. 接受一分子氧:P-450 Fe2+药物中的低铁血红素能与 分子氧结合。
continue
当 pH = pKa 时， [A–] = [HA]
pKa：药物50%解离时溶液的pH值。
弱碱性药物
BH+ =H++B Ka=[H+][B]/[BH+] 10pKa–pH=[BH+]/[B ]
弱酸、弱碱易受生理pH变化的影响； 强酸、强碱、极弱的酸、碱不易受生 理pH变化的影响。
弱碱性药物在碱性环境中非解 离型多，易扩散；在酸性环境中 解离型多，不易扩散。
& 肝肠循环
(Enterohepatic recycling)
Portal vein
第二节
药动学基本概念
一、血药浓度-时间曲线的意义
药时曲线 (c-t curve)可定量分析药物 在体内的动态变化 非血管途径给药：
再分布(redistribution) ： 硫喷妥钠
血脑屏障 a (blood brain barrier)
分子量大、极性高、与血浆蛋白结合 的药物不易通过BBB； 新生儿、脑膜炎症时BBB通透性增加 。
胎盘屏障 (placenta barrier) 几乎所有药物都可通过胎盘屏障 孕妇用药谨慎
四、药物的代谢
2.抑制 氯霉素、对氨水杨酸、异烟肼、保泰松、西米替丁 等
五、药物的排泄
排泄途径：
肾脏 (主要) 消化道 肺 皮肤 唾液 乳汁等
药物经肾脏排泄的方式
Glomerular Fitration Rate (GFR): 125ml/min
Urine 1ml/min
Plasma flow 650ml/min
10pH-pKa = pH=pKa [HA]=[A-]
10pKa-pH pH=pKa
=
[BH+]
[B]
[BH+]=[B]
弱酸性药物
HA = H+ + A–
解离常数
Ka = [H+][A–] / [HA]
pKa=pH–log [A–] /[HA] pH–pKa=log [A–] /[HA] 10pH–pKa=[A–]/[HA]
药物代谢：指药物在体内发生的结构变化。
药物生物转化的意义：使药理活性改变； 灭活、活化。
（一）药物的代谢反应
1、部位：主要在肝脏 2、方式
I相： 药物 氧化、还原、水解 代谢产物
结合产物 药物或代谢物 II相： （葡萄糖醛酸） （活性消失或降低、 水溶性增加易于排出）