药理学课件 20抗CHF(1)

【药理作用】
1．抑制ACEI的活性：降低AngⅡ含量；减少缓 激肽的降解，提高缓激肽在血中的含量，进而促 进NO、PGI2的生成。 2．改善血流动力学： 增 加 对 胰 岛 素 的 敏 感 性 4 ． 抗 糖 尿 病 作 用 ： 降低血管阻力，增加心 排出量；降低肾血管阻力，增加肾血流量。 （通过增加缓激肽在血中的含量）。 3．抑制心室重构及血管壁增生， 提高心肌 及血管的顺应性。
冲动不能下传到心室，从而减慢心室率， （3）阵发性室上性心动过速 增加心输出量，改善循环障碍。
CG可缩短心房的有效不应期，折返冲动 ，使扑 动变成颤动，进而通过治疗房颤的机制产生疗效。
心衰（强心苷）
心收缩力↓↑ 心输出量↓↑
心排空能力↓↑ 回心血量↓↑
肾血流量↓↑→尿量↓↑ 醛固酮分泌↑↓ 水钠潴留↑↓ 水钠潴留↑↓
5. 内皮细胞松弛因子（NO）释出减少
心衰（强心苷）
心收缩力↓↑ 心输出量↓↑
心排空能力↓↑ 回心血量↓↑
肾血流量↓↑→尿量↓↑ 醛固酮分泌↑↓ 水钠潴留↑↓ 水钠潴留↑↓
静脉压↑↓
左心瘀血↑ ↓
肺循环瘀血↑ ↓ （咳嗽、咳血、 呼吸困难）
右心瘀血↑ ↓
体循环瘀血↑ ↓ 慢性心功能不全药
充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）又称慢性心功能不全， 是一种多病因、多症状的的慢性综合征。 是指在充分静脉回流的前提下，心排出 量绝对或相对减少，不能满足全身组织 器官代谢需要的一种病理状态。 临床上以组织血液灌注不足及体循 环淤血和或肺循环淤血为主要特征。药 物治疗是CHF的主要治疗手段。
静脉压↑↓
左心瘀血↑ ↓
肺循环瘀血↑ ↓ （咳嗽、咳血、 呼吸困难）
右心瘀血↑ ↓
体循环瘀血↑ ↓ （静脉怒张、肝脾肿大、 下肢水肿、腹水）
[不良反应及防治] 安全范围小。
1. 中毒症状
（1）心脏毒性（各型心律失常）： （2）胃肠道反应：恶心、呕吐、腹 是CG中毒最严重的反应。 泻—是CG早期中毒表现。
【临床应用】
1．充血性心力衰竭： 抑制AngⅡ的形成，干 预交感神经和RAAS，阻止心肌重构。还可通 过抑制缓激肽的降解而改善左室重塑。
2．高血压和糖尿病肾病： ACEI是治疗高血 压的首选药物之一。对于糖尿病，无论有无 高血压均能阻止肾功能恶化。
第三节┃β受体阻滞药
美托洛尔（metoprolol） 【药理作用】 1．逆转心肌重构： 长期使用阻断β 受 体可防止心脏病的发展，逆转慢性肾上 腺素能神经系统激活介导的心肌重构。
影响心肌耗氧量的因素：
衰竭心脏 用强心苷后
收缩力
心率
↓
↑
↑
↓
心室壁张力
总耗氧量
↑
↑
↓
↓
2 减慢心率（负性频率作用）
心输出量↑→敏化窦弓压力感受器→反射 性兴奋迷走神经→心率↓；
直接增加心肌对迷走神经的敏感性 直接增加压力感受器的敏感性
（3）对心肌电生理的影响：
直接作用和间接通过迷走神经的反射作用。 ① 兴奋迷走神经：降低窦房结的自律性；缩短 心房肌的有效不应期（ERP）；减慢房室传导， 用阿托品可对抗。 ●大剂量直接抑制房室传导，用阿托品不能对 抗。 ②提高浦肯野纤维的自律性，有效不应期（ERP） 缩短，易诱发心律失常。
[药理作用]
1. 对心脏作用
（1）加强心肌收缩力（正性肌力作用）
特点： ①加强心肌收缩力； ②降低衰竭心脏的心肌耗氧量； ③增加衰竭心脏的心输出量。
作用机制
抑制Na＋-K＋-ATP酶
强心苷与心肌细胞膜上的受体Na＋-K＋ATP酶结合并抑制其活性，导致钠泵失灵，使 细胞内Ca2＋增加。治疗量强心苷抑制Na＋-K＋ -ATP酶，使细胞内Na＋量增加，而K＋减少， 胞内Na＋增多后通过Na＋- Ca2＋双向交换机制 使Na＋内流↓ Ca2＋外流↓，或使Ca2＋ 内流 ↑ Na ＋外流 ↑，最终使细胞内Na＋ ↓ Ca2＋ ↑，肌浆网 摄取Ca2＋增加， “以钙释钙”。
一、CHF的基本病理生理学
（一）CHF时心肌功能和结构变化
1. 心缩舒功能障碍
2. 心肌细胞调亡
3. 心肌肥厚与重构
（二）CHF时神经内分泌变化
1. 交感神经系统激活 (去甲升高可致心肌 细胞凋亡）
2. RAAS激活
3. 精氨酸加压素（AVP）和内皮素（ET） 增多使血管收缩。 4. 肿瘤坏死因子增多 使心衰恶化。
二、常用抗CHF药物
1. 强心苷类：地高辛、毛花苷C （西地兰）、毒毛花苷K（毒毛旋 花子苷K）、洋地黄毒苷
2. R-A-A系统抑制药：
①ACE抑制药：卡托普利
②AT1受体阻断药：氯沙坦 ③醛固酮拮抗药：螺内酯
3. 利尿药：氢氯噻嗪 4. ß 受体阻断药：美托洛尔 5.其他 ①血管扩张药：硝普钠、哌唑嗪、 硝酸异山梨醇酯等 ②钙拮抗药：氨氯地平
③非苷类正性肌力药：米力农、维 司力农
第一节
强心苷类（CG）
1. 定义：是具有强心作用，选择性作 用于心肌，加强心肌收缩力的苷类化合 物。 2. 来源：①从植物中提取，如洋地黄 毒甙，地高辛，去乙酰毛花甙丙等， 来源于玄参科植物紫花洋地黄和毛花 洋地等；②动物（蟾酥）
3. 结 构
• 化学结构 • 由糖与甙元两部分组成
3. 治疗：
（1）一旦中毒立即停用强心苷及排钾利 尿药； （2）快速型心律失常，除补钾外，并可 选用苯妥英钠、利多卡因治疗； (3)缓慢型心律失常，可选用阿托 品或异丙肾上腺素治疗。
(4)极严重者地高辛抗体Fab片段i.v， 能结合并中和地高辛。
[用法]
1. 全效量法（洋地黄化量）：指在短时间内
[药物相互作用]
1. 奎尼丁、胺碘酮、维拉帕米、钙拮抗药、 普罗帕酮均能提高地高辛的血药浓度。（置换 组织中的地高辛） 2. 苯妥英钠则可降低。
3. 拟Adr药和排钾利尿药可诱发强心苷毒性。
4. 与β受体阻滞药和利舍平合用，可导致房 室传导阻滞。
第二节┃ ACEI和AT1
ACEI和AT1 ①通过降低代偿性升高的RAAS的 活性，扩张血管，减轻心脏负荷，改善血流动 力学。②抑制CHF时的心肌重构，改善心肌的顺 应性和舒张功能，缓解或消除症状。 一、血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药（ ACEI） 常用的有：卡托普利（captopril）、依那普 利（enalapril）、雷米普利（ramipril）等。
3.
对神经系统的作用
①兴奋迷走神经中枢、敏化窦弓压力感 受器，减慢心率和房室传导。 ②中毒量可兴奋CTZ而引起呕吐。 4. RAAS ： 降 低 血 浆 肾 素 活 性 ， 抑 制 RAAS形成而保护心脏。
中毒量则增强交感神经活性， 同时重度抑制Na+ -K+ -ATP酶，使 胞内Na+ 、Ca2+ 大量增加，K+ 减 少而致各种心律失常。
给病人足够的药量，以达到有效血药浓度。然 后逐日补充体内消除的药量，也就是维持量。
（1）速给法：24h内达到全效量，适 2．每日维持量法：地高辛逐日恒量给 用于病情危急，2W内没用过CG者。 药法:根据t1/2 (36h) 给药，经6~7 天 可获治疗效果。 （2）缓给法：3-4d达到全效量，适用 于轻症，2W内用过CG者。
苷类
甙元
糖
甾体
不饱和内酯环 加强甙元的作用，延长作用时间。
强心活性基团
常用强心苷体内过程比较
分类 慢效 中效 短效
药物 洋地黄毒苷 地高辛 PO吸收率% 90-100 50-90 蛋白结合率% 97 25 肝肠循环% 26 7 消除方式 肝代谢 肾排泄 t1/2 5-7d 33-36h
毒-K 3-30 少 少 肾排泄 21h
4. 对心电图的影响：
T 波幅度变小、低平甚至倒置(早期)； S-T 段降低呈鱼钩状（动作电位复极化2 相 缩短）；Q-T 间期缩短（心室动作电位时程 缩短）； P-R 间期延长（A-R传导减慢）； P-P 间期延长（心率减慢）。
2. 利尿作用
①通过正性肌力作用，心排出量↑， 肾血流量↑→利尿。 ②抑制肾小管Na+ 、K+-ATP酶，抑制肾 小管对Na+的重吸收，排Na+利尿。
[临床应用] 1. 慢性心功能不全（ 充血性心力衰竭， CHF）：
(1)对心房颤动、高血压、心瓣膜病、先 天性心脏病等所引起CHF疗效较好。 2. 某些心律失常： (2)对继发于严重贫血、甲亢及维生素B1 缺乏症的CHF疗效较差。治疗宜根除病因 （1）心房颤动 ：350-600次/分，不规则。 为主。易出现中毒。 (3)对机械因素所致者，如缩窄性心包炎、 CG通过抑制房室传导，使较多的心房 （2）心房扑动：250-300次/分，规则 严重二尖瓣狭窄等，无效。
2．改善心功能和心肌缺血： 抑制
RAAS和血管加压素的作用，减轻心脏的前、 后负荷。减慢心率，以降低心肌耗氧量， 利于心肌供血。 3．抗快速型心律失常。 【禁忌症】 ① 支气管痉挛性疾病。② 心动 过缓及低血压。③ 房室传导阻滞。④ 急性 心力衰竭。
①快速型心律失常如室性早搏；②房 （3）CNS反应：头痛、失眠、乏力、 室传导阻滞；③窦性心动过缓等。 眩晕。 视觉障碍：黄色、绿色视、视物 模糊—是CG中毒的重要标志。
2. 预防： （1）避免诱发中毒因素；用药期间， 应禁钙补钾；
（2）观察中毒先兆和心电图变化 ；
（3）监测血药浓度，剂量个体化。