2.药物代谢动力学(8版)

3. 组织细胞结合（特殊亲和力）
碘与甲状腺，硫喷妥钠与脂肪组织，四环素
与新形成骨内的钙结合
30
4. 体液pH和药物解离度 弱酸性药物：细胞外液浓度>细胞内液
PH 7.4
PH7.0
弱碱性药物：细胞内液浓度>细胞外液
巴比妥类中毒解救：碱化血液和尿液
5. 体内屏障 血脑屏障(blood-brain barrier) 胎盘屏障(placental barrier) 血眼屏障(blood-eye barrier)
43
open one compartment model D0
central compartment ke
open two compartment model
central compartment ke
D0
k1 2 k2 1
peripheral compartment
logC
logC
-k e/
一室模型和二室模型
消除 5单位/h
2.5单位/h
消除2.5单位/h
2.5单位/h
2.5单位/h
46
1.25单位/h
1. 一级动力学消除
恒比消除: 单位时间内消除的药物百分率不变
消除速率与血药浓度呈正比
体内药物浓度与时间呈指数关系（药物浓度 对数值与时间呈直线关系）
dC keC dt
lgC
Ct C0 e
44
3 2. 03
t
-
/2.3
- /2.30 3
03
t
第四节 药物消除动力学
Kinetics of Elimination
45
研究体内药物浓度变化速率的规律
一级消除动力学 （first-order elimination kinetics） 零级消除动力学（zero-order elimination kinetics）
• 结果: 生物利用度降低
• 舌下和直肠给药首关消除减少：硝酸甘油
22
首过消除 (First pass eliminaiton)
肠壁 门静脉
作用部位 检测部位
粪
代谢
代谢
23
吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位
2. 吸入（Inhalation）
气态药物、容易气化的药物
由肺泡毛细血管吸收进入血循环
3. 局部用药（Topical application)
直肠：多潘立酮栓剂 皮肤：小分子、脂溶性药物，硝酸甘油贴片
24
4. 舌下（Sublingual administration）
由颊粘膜直接进入体循环，避免肝脏首关消除
5. 注射（Intravenous）
静脉注射：直接入血，起效最快
肌内注射：简单扩散、滤过，起效较快
皮下注射：吸收慢
25
二、分布（distribution）
药物吸收后随血循环到达机体各部位、组织的 过程
影响药物分布的因素
1. 血浆蛋白结合率 与血浆蛋白结合(结合型)
药物
吸收
血液
动态平衡
游离药物(游离型)
27
特点：不能跨膜转运、不产生药效、不被代谢 和排泄；特异性低、可逆性、竞争性、饱和性
细胞膜面积
血流速度(扩血管药物吸收快） 通透量=(C1-C2)×膜面积×通透系数/膜厚度
18
第二节 药物的体内过程
Process of Drug in the Body
19
一、吸收 (absorption)
药物自给药部位进入血循环的过程 吸收速度与药物起效快慢有关，吸收程度与 药物作用强度有关。
氯霉素与香豆素类合用，可致出血
大环内酯类、西咪替丁等可增加第二代抗组胺药 （特非那定、阿司咪唑）心脏毒性
38
四、排泄（Excretion）
药物原形或代谢产物通过排泄器官或分泌器官 排出体外的过程
排泄途径
肾脏
消化道
肺脏
汗腺
乳汁
39
1. 肾脏排泄
肾小球滤过：游离药物、代谢产物
肾小管重吸收：远曲小管，被动扩散 （未解离药 物），受尿液pH影响 肾小管分泌：载体转运（弱酸性、弱碱性通道）
需要载体
饱和性 竞争性
简单扩散 特点：
转运速度与药物脂溶度（Lipid solubility） 成正比 顺浓度差，不耗能。 转运速度与浓度差成正比 转运速度与药物解离度 (pKa) 有关
12
酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A 碱性药 (Alkaline drug): BH+ H+ + B (分子型)
肾小球滤过率 (GFR) 125ml/min 尿 1ml/min
血浆流量 650ml/min
酸性
碱性
99%的H2O和 脂溶性药物
滤过
主动分泌
重吸收
40
2. 胆汁排泄 （biliary excretion）
被动扩散
肝肠循环
（Enterohepatic recycling）
liver
bile duct
Absorption
Drug in Tissues of Distribution Drug Concentration in Systemic Circulation Drug Metabolism or Excreted
PK
Distribution
Elimination
Drug Concentration at Site of Action
34
三、代谢（metabolism）
机体使药物（异物）发生化学结构改变，以 利于排出体外（转化或生物转化） 1. 代谢部位：肝脏，胃肠道、肺、肾、皮肤等
2. 代谢过程：
一相: 氧化、还原、水解→水溶性↑ 二相: 结合→水溶性↑↑
35
3. 代谢酶
专一性酶：胆碱酯酶、单胺氧化酶 非专一性酶：肝微粒体混合功能氧化酶（肝药酶）
31
血脑屏障 脑内毛细血管内皮细胞紧密连接无间隙 内皮细胞外为一层连续不断的基底膜包围
基底膜外有星形胶质细胞包围 (炎症，青霉素)
32
胎盘屏障
胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障
胎盘屏障对药物转运几无屏障作用(用药禁忌)
33
血眼屏障 血与房水、晶状体、玻璃体间屏障 多数药物全身给药难以在眼球内达到有效浓度 脂溶性药物及分子量小于100Da的水溶性药物 可通过血眼屏障
CYP3A4/5/7 CYP 2D6
CYP2E1
36
药效降低, 延误治疗
酶诱导剂
(+)
P450（CYP）
促进药物代谢
酶抑制剂
(-)
抑制药物代谢
药效增强或延长, 不良反应增加
37
酶诱导引起的相互作用
苯巴比妥降低双香豆素抗凝作用
利福平使口服避孕药避孕失败
酶抑制引起的相互作用
口服甲苯磺丁脲患者同服氯霉素可致低血糖
零级消除→一wenku.baidu.com消除 Michaelis-Menten 方程（米-曼方程）
dC V max· C dt Km C
50
第五节
体内药物的药量－时间关系
Relationship between plasma concentration and time
ket
t 47
2. 零级动力学消除
恒量消除，消除速率与血药浓度无关 体内药物浓度与时间呈直线关系
dC k 0 dt
Ct k 0t C 0
48
零级 零级 一级 一级
零级和一级动力学消除的C-T曲线
左图为常规坐标图，右图为半对数坐标图
49
3. 非线形消除 （混合动力学消除）
第二章
药物代谢动力学
Pharmacokinetics
1
--Why do me need to know PK? --Optimize drug therapy to obtain a predictable response!
(1) Drug of choice
(2) How much
(3) How often
(4) For how long
2
Definition
药物体内处置 (Disposition) 吸收 (Absorption) 分布 (Distribution) 代谢 (Metabolism) 排泄 (Excretion)
体内药物浓 度随时间变 化的动力学 规律
3
Drug Administration
20
1. 口服给药 (Oral ingestion) （p.o.）
胃肠道各部位的吸收面大小(m2) 口腔 0.5-l .0 直肠 0.02 胃 0.1-0.2
小肠 100
大肠 0.04-0.07
21
多以简单扩散方式吸收 易被胃酸或肠液破坏的药物不能口服，如青 霉素、胰岛素等 首过消除 （首关消除，首过效应） • 部位: 肝脏、肠粘膜细胞
16
问 题
某人过量服用苯巴比妥（酸性 药）中毒，有何办法加速脑内 药物排至外周,并从尿内排出？
17
二、影响药物通透细胞膜的因素
Factors affecting transmembrane transportation of drugs
膜两侧药物浓度差 药物分子通透系数(药物脂溶性) 细胞膜厚度
离子障（ion trapping）： 分子 离子 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜 极性高，亲水，不溶于脂，不通过
分子越多，通过膜的药物越多 分子越少，通过膜的药物越少
13
弱酸性药物
HA=H++A[H+][A-] Ka = HA
弱碱性药物
BH+=H++B [H+][B] Ka = BH+ [A-] [HA] [A-] [HA] 离子型 非离子型 pKa = pH -log [BH+] [B]
Pharmacologic Effect
Clinical Response
PD
Toxicity
Efficacy
4
5
第一节
药物分子的跨膜转运
Drug Transport
6
一、药物通过细胞膜的方式
Passage of a drug through a membrane
The cell (细胞) is contained within a membrane A membrane is made of two lipidic (油脂) films Proteins (蛋白质) float on the membrane, or across the membrane The membrane is lipophilic (疏水的) in its middle layer
7
7
简单扩散
载体转运
主动转运 易化扩散
8
简单扩散 Simple diffusion 顺浓度差转运 不消耗能量
不需要载体 无饱和性 无竞争性
易化扩散 Facilitated diffusion
顺浓度差转运 不消耗能量 需要载体
饱和性 竞争性
Active Transport
逆浓度差转运 消耗能量
pKa = pH -log
10pH-pKa = pH=pKa [HA]=[A-]
10pKa-pH pH=pKa
=
[BH+] [B]
[BH+]=[B]
14
药物解离规律
pH=pKa时：解离型=非解离型
pH>pKa时：弱酸性药物解离型>非解离型 弱碱性药物解离型<非解离型 pH<pKa时：弱酸性药物解离型< 非解离型 弱碱性药物解离型>非解离型
• 酶诱导剂 (enzyme inducer)：巴比妥类、乙醇等 • 酶抑制剂 (enzyme inhibitor)：氯霉素、异烟肼等 * 酶诱导与酶抑制引起药物相互作用
CYP1A1/2 Non-CYP enzymes CYP1B1 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9
CYP2C19
3. 乳汁排泄：脂溶性
portal vein
4. 其他：汗液、泪液
唾液、肺脏等
intestinal tract
41
第三节 房室模型
Compartment Model
42
假想空间, 其划分依据是药物体内动力学， 与解剖部位或生理功能无关 1.一室模型： 给药后体内药物瞬时在各部位 达到平衡 2. 二室模型：体内各部位不能同步与血药浓 度达平衡 （中央室，周边室） 3. 多室模型
28
药物竞争血浆蛋白引起的相互作用
香豆素类与水杨酸类、保泰松：出血
磺胺药与胆红素：新生儿胆红素脑病 甲苯磺丁脲与水杨酸类：低血糖
29
2. 器官血流量 药物在各器官组织的分布速度取决于该组织器 官血流量和膜通透性
药物(硫 喷妥钠)
血流丰富器 官 (脑组织)
亲和力高的组织 (脂肪组织)
15
色甘酸钠 (Cromolyn Sodium)：pKa＝2, 酸性
pH=7
总量
pH=4 HAH+ + A
总量 101
A + H+HA
100001 105
1
[ A ]
1
102
[ A ] 10pH-pKa = [HA]
10pH-pKa =
[HA]
= 107-2 = 105
= 104-2
= 102