1例阿托伐他汀与胺碘酮相互作用致肝酶升高的分析

1例阿托伐他汀与胺碘酮相互作用致肝酶升高的分析
作者：杨帆胡琪
来源：《医学信息》2016年第12期
阿托伐他汀和胺碘酮都是心血管疾病常用的药物，阿托伐他汀能有效降低高胆固醇和高低密度脂蛋白胆固醇，同时有抗炎、改善内皮功能、抗血小板聚集、抑制动脉粥样硬化进展的作用；胺碘酮被认为是最有效的广谱抗心律失常药，两者联用在临床屡见不新，但关于两者相互作用引起肝酶升高的报道相对较少。

1 临床资料
患者，男，59岁，主因“胸痛不适2 h伴休克”就诊于我院心内科。

患者于2 h前，无明显诱因出现胸闷胸痛不适，部位位于胸骨后，呈涨闷不适，伴头昏，无晕厥黑矇等，院外未予特殊处理，症状无缓解，急忙送至我院，门诊查血压休克、心电图示结性心律？心肌缺血。

急以休克待查收入院。

既往无特殊病史。

长期吸烟史。

否认家族中有遗传性及传染性疾病。

长期吸烟史。

否认家族性遗传病史。

入院查体：T 36.5℃，P 70次/min，规则，R 18次/min，规则。

BP80/50 mmHg，患者神志清楚，精神欠佳，查体合作。

急性重病容，双肺呼吸音清晰，未闻及干湿性啰音HR 70 bpm，律齐，未闻及明显病理性杂音。

双下肢不肿。

2 治疗经过
入院急查血：γ-GT 47 IU/L，K 3.36 mmol/L，葡萄糖16.54 mmol/L，肌酐144.0 umol/L，尿酸437.0 umol/l，CK 229 IU/L，AST 34 IU/L，ALT 31 IU/L；心肌蛋白I 0.80 ng/ml；WBC 14.42×109/L，NE% 83.3%，中性粒细胞数12.02×109/L。

给予右旋糖酐40葡萄糖注射液500 ml补液治疗、氯吡格雷片150 mg抗血小板、阿托伐他汀钙片20 mg po qn、美托洛尔片12.5 mg po qd、泮托拉唑40 mg po qd、补钾治疗。

当日复查血：NE% 82.8%，中性粒细胞数
7.46×109/L；CK 485 IU/L；心肌蛋白I 2.07 ng/ml。

第2d患者仍诉胸闷胸痛，大便常规结果回报：大便隐血，弱阳性；复查血：CK1555
IU/L，葡萄糖10.01 mmol/L，BUN 8.4 mmol/L，尿酸 440.0umol/l，LDH 253 IU/L；心肌蛋白I 28.49 ng/ml；HbA1c 6.0%。

复查心电图示结性心律。

给予依诺肝素钠注射液0.4 ml ih q12h、盐酸替罗非班氯化钠注射液100 ml 微量泵、单硝酸异山梨酯注射液20 mg 微量泵。

第3 d患者BP 80/60 mmHg，HR 62次/min，律齐。

因患者血压偏低，停用美托洛尔、单硝酸异山梨酯，再予补液扩容升压治疗，余治疗不变。

第4d患者诉饮食略差、前一日排黑便，但急查粪便隐血未见出血，排除消化道出血。

今日予参麦注射液100 ml升压治疗。

下午患者心电监护示紊乱性房性心律失常，心率波动于110～140 bpm，当时未诉不适，约15 min左右转为窦性心律，心率82次/min左右，医生考虑心电不稳定，加用胺碘酮0.3 g微量泵控制心律失常。

第6d患者BP 110/60 mmHg，HR 64次/min，律齐。

昨日复查血：心肌蛋白I 7.90 ng/ml；AST 1351 IU/L，K 3.47 mmol/L，LDH 724 IU/L，CK 188 IU/L；予补钾治疗。

患者AST、LDH 明显偏高，考虑肝功能不全可能，停用阿托伐他汀，并予还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱护肝治疗。

继续予胺碘酮。

再次追问病史，患者否认肝脏疾病病史。

今日再次复查血：PT 15.5 S，INR 1.26；碱性磷酸酶172 IU/L，γ-GT 122 IU/L，葡萄糖 11.12 mmol/L，BUN 7.9mmol/L，LDH 641 IU/L，AST 833 IU/L，ALT 1566 IU/L；血小板62×109/L；心肌蛋白I 3.32 ng/ml。

心脏彩超示：右心增大。

升主动脉增宽。

三尖瓣重度关闭不全。

二尖瓣中度关闭不全。

肺动脉瓣轻度关闭不全。

室间隔运动幅度减弱。

左室顺应性下降。

停依诺肝素。

第7d患者BP 120/80 mmHg，HR 70次/min，律齐。

今日复查血：碱性磷酸酶184 IU/L，γ-GT 140 IU/L，TC 2.83 mmol/l，LDH 360 IU/L，AST 313 IU/L，AST 1184 IU/L；血吸虫抗原：阴性（-）；甲胎蛋白5.27 ng/ml；乙肝病毒表面抗体：阳性（+）；胸片示：右侧胸腔积液。

BNP>1800 PG/ML。

予呋塞米注射液20 mg iv利尿、改善心功能处理。

第8d患者BP 128/80 mmHg，HR 72次/min，律齐。

甲型肝炎病毒IgM抗体：阴性（-）。

加用异甘草酸镁100 mg ivdrip护肝。

第9d血压100/70 mmHg，心率75次/min，律齐。

复查心电图未见明显ST-T改变。

今日复查血：D-D二聚体19.75 ug/ml；碱性磷酸酶186 IU/L，γ-GT 136 IU/L，AST 89 IU/L，ALT 692 IU/L；心肌蛋白I 0.38 ng/ml；血小板总数91×109/L；提示肝功能、血小板均较前好转。

但D-D二聚体明显偏高。

为明确有无血管栓塞病变，拟行肺动脉CTA、下肢静脉彩超等检查。

第10d BP 110/80 mmHg，HR 70次/min，律齐。

肺动脉CTA报告未见血栓，下肢静脉彩超检查未见异常。

昨日小便量约2300 ml。

治疗上暂不予利尿。

患者血小板较前好转，加用阿司匹林抗血小板治疗。

第12d BP 105/80 mmHg，NR 62 bpm，律齐。

复查血：HbA1C 6.3%；D-D二聚体5.06 ug/ml；碱性磷酸酶176 IU/L，γ-GT 114 IU/L，TG 2.67 mmol/l，ALT 282 IU/L，AST 36 IU/L；较前好转。

长程心电图示窦性心律、偶发房早、短阵房速、偶发双源室早、ST-T改变。

第16d复查血：碱性磷酸酶154 IU/L，γ-GT 87 IU/L，ALT 103 IU/L，AST26 IU/L；提示肝功能较前进一步好转。

患者及家属要求出院，告知肝功能尚未完全恢复，建议继续住院治疗。

患者家属商量后仍要求出院，予以办理。

出院带药：阿司匹林片0.1 g，1片/d、氯比格雷片75 mg，1片/d，泮托拉唑钠肠溶片40 mg，1片/d。

3 讨论
该患者入院后诊断为冠心病急性心肌梗死，给予阿托伐他汀治疗，阿托伐他汀为羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的选择性、竞争性抑制剂，属于亲脂性他汀药物，主要在肝脏经细胞色素P450酶3A4代谢，代谢成具有活性的邻位和对位羟基衍生物。

而该药说明书中详细描述了其致肝酶异常的不良反应[1]。

胺碘酮及其代谢产物均可致肝细胞破坏。

胺碘酮在体内主要通过CYP3A4 和CYP2C8 代谢，而且是CYP3A4的强抑制剂，胺碘酮的主要代谢产物去乙基胺碘酮在体内的半衰期比胺碘酮还长，其对CYP3A4 的抑制强度较胺碘酮强，均可通过对该酶的抑制作用，抑制此酶底物药物的体内代谢。

当胺碘酮与阿托伐他汀合用时因为胺碘酮及其代谢产物对CYP3A4 很强的抑制作用导致阿托伐他汀代谢明显减慢[1]。

患者入院时肝功能正常，应用阿托伐他汀和胺碘酮后转氨酶明显升高，患者既往无肝病史，有吸烟史，无药物过敏史，B超显示肝胆正常，肝炎病毒学检查结果正常，故可排除其他原因所致肝损害，考虑与阿托伐他汀、胺碘酮使用有关，同时还可能与胺碘酮抑制阿托伐他汀代谢导致阿托伐他汀血药浓度过高有关，可能是两者都经过CYP3A4 代谢，之间存在竞争性抑制。

资料显示，阿托伐他汀与治疗指数窄的药物，如Ⅲ类抗心律失常药（胺碘酮）合用时应谨慎，因为胺碘酮可竞争性地抑制阿托伐他汀的代谢，使阿托伐他汀的生物利用度增加，不良反应增加[2]。

心血管疾病由于使用药物的多样性和应用的长期性，药物间更易发生相互作用。

临床上选择药物品种时，应权衡利弊，合理选用，尤其是老年患者。

如该患者可以选用不经CYP3A4代谢的普伐他汀，该药不会与其他由细胞色素P450系统代谢的药物产生明显的相互作用，且其经肝、肾双通道代谢，因此肝肾功能不全的患者可通过代偿性改变排泄途径而清除[3]。

用药过程中，要及时发现、及时处理，减轻药害事件的发生，做到安全、合理的药物治疗。

参考文献：
[1]李刚，张乾.胺碘酮与辛伐他汀合用致Q-T 间期延长及肝功能损害1 例报告[J].实用医院临床杂志，2013，10（1）：193-194.
[2]张象麟.药物临床信息参考[M].第1版.成都：四川科学技术出版社，2007：539.
[3]陈秋琴，王君萍.阿托伐他汀联合胺碘酮致肝药酶升高2 例分析[J].中国药房，2011，22（28）：2639-2640.
编辑/张燕。