4_异氰酸酯基苯乙酸乙酯的合成工艺研究

化学试剂,2008,30(9),707～708;71042异氰酸酯基苯乙酸乙酯的合成工艺研究刘剑敏,郭平,叶发青3,吴健标(温州医学院药学院,浙江温州　325035)摘要:介绍了以对氨基苯乙酸乙酯和三光气为原料合成其异氰酸酯的研究。

重点讨论了溶剂、原料配比、反应时间、反应温度和滴加顺序等对合成工艺的影响。

研究表明:以1,22二氯乙烷为溶剂,反应回流时间为4～5h ,物质的量比n 二(三2氯甲基)碳酸酯(BT C )∶n 对氨基苯乙酸乙酯=1∶2,收率可达97%。

关键词:对氨基苯乙酸乙酯;异氰酸酯;二(三氯甲基)碳酸酯;合成中图分类号:R969 文献标识码:A 文章编号:025823283(2008)0920707202收稿日期:2008203207基金项目:温州市科技局项目(Y 20060240)。

作者简介:刘剑敏(19792),女,湖北荆门人,硕士,助教,主要从事药物化学研究。

对氨基苯乙酸乙酯是合成局麻药的重要中间体,它广泛应用于化工、医药等行业。

其异氰酸酯(42异氰酸酯基苯乙酸乙酯)也是重要的有机合成中间体,应用于取代脲类、氨基甲酸酯类农药和医药的合成。

目前,异氰酸酯的合成方法主要有光气法、碳酸二甲酯法、Curtius 重排法等[125],其中以光气法为主。

但由于碳酰氯(俗称“光气”)为剧毒气体,难以贮藏和运输,且通光气过程污染严重,对环境危害较大,且计量和操作不太方便,故有必要探索其非光气路线的合成方法。

双(三氯甲基)碳酸酯(俗称三光气、固体光气,以下简称BT C )[6]即使沸腾时也仅有少量分解而放出光气,可作为光气和双光气的理想替代品。

国内外对BT C 在异氰酸酯合成的应用上已作了部分研究[7212]。

本文选取BT C 和对氨基苯乙酸乙酯为原料,通过考察溶剂、反应时间、原料物质的量比和反应温度等因素的影响,探讨其最佳合成工艺条件,获得了满意的效果,该路线具有收率高、计量准确、工艺易控制等优点。

1　实验部分111　主要仪器与试剂Y RT 23型熔点仪(常州市武进区湖塘日盛电子经营部);670FT 2IR 型智能傅里叶红外光谱仪(美国Nicolet 公司);1100型高效液相色谱仪(美国Agilent 公司)。

三光气为工业品;1,22二氯乙烷、对氨基苯乙酸乙酯、四氯化碳、三氯甲烷、甲苯;以上试剂均为分析纯。

112　实验步骤向装有搅拌器、温度计和恒压滴液漏斗的三口烧瓶中加入310g (0101m ol )二(三氯甲基)碳酸酯(BT C ),加入1,22二氯乙烷搅拌溶解。

将3158g (0102m ol )对氨基苯乙酸乙酯的1,22二氯乙烷溶液经恒压滴液漏斗缓慢均匀滴入反应体系,体系迅速产生大量固体,并用冰浴保持反应体系的温度在5℃左右。

滴加完毕后,慢慢升至室温反应1h ,然后加热至回流,固体逐渐溶解体系澄清,继续反应3～4h 。

蒸除溶剂1,22二氯乙烷,残留物经减压蒸馏得到无色液体产品3198g (收率为97%),产品经HP LC 定量分析,纯度达99189%。

其1H NMR 数据如下:δ7123,2H ,—Ph ;δ7102,2H ,—Ph ;δ4114,2H ,—OCH 2CH 3;δ3158,2H ,—CH 2C O —;δ1125,3H ,—CH 2CH 3。

红外光谱中,在2265cm -1处的强吸收峰为异氰酸酯基团(NC O )的特征吸收峰,1733cm -1处的强吸收峰为酯羰基吸收峰。

合成路线如下。

2　结果与讨论211　溶剂的影响固定对氨基苯乙酸乙酯和三光气的物质的量比为2∶1,溶剂用量为200m L 、反应时间为4h ,在回流条件下,考察不同溶剂对反应收率的影响,结果见表1。

由表1可知,选用1,22二氯乙烷和甲苯作为707第30卷第9期刘剑敏等:42异氰酸酯基苯乙酸乙酯的合成工艺研究反应溶剂较其余两种为好。

其原因可能是对反应物料的溶解度好,增大了反应物的浓度,从而有利于反应进行。

表1　不同溶剂对收率的影响T ab11　The effect of s olvent on yield溶剂1,22二氯乙烷甲苯氯仿四氯化碳收率/%9711881245175716212　物料配比的影响固定反应时间为4～5h,反应温度为回流温度,溶剂为1,22二氯乙烷,考察物料物质的量比对反应收率的影响,结果见表2。

表2　不同物料配比对收率的影响T ab12　The effect of material ratio on yield对氨基苯乙酸乙酯∶三光气3∶12∶13∶2收率/%829795 考虑溶剂的水分影响、光气的逸出等因素, BT C应过量,由表2可知,与1m ol对氨基苯乙酸乙酯反应,BT C的用量相当于释放出115m ol的光气的量即可满足反应要求。

213　反应时间的影响在回流反应前的滴加时间,可根据温度、滴加速率适当调节,温度升高和滴加速率过快均可加大光气的逸出,一般保持尾气吸收装置中的气泡逸出缓慢均匀即可。

滴加完毕后,需缓慢在室温下反应约1h,若迅速升温或反应时间过短,均使收率下降,结果见表3。

分析原因可能是该反应可能是分步反应,首先在低温下生成氯代酰胺产物,极性增大不溶于溶剂,即固体阶段,此时气体吸收装置无明显的倒吸现象。

第二步在高温下脱去氯化氢生成异氰酸酯,极性下降溶解于溶剂,体系澄清,此时气体吸收装置有明显的倒吸现象,提示有大量氯化氢生成。

由于第一步中,有部分对氨基苯乙酸乙酯与反应的副产物氯化氢成盐,活性降低而未能反应,此时迅速升温会使得副反应增加,收率下降。

室温下反应一段时间可使得原料尽可能生成氯代酰胺中间体。

回流反应时间以3～4h为佳,延长反应时间对提高收率影响不显著。

表3　不同反应时间对收率的影响T ab13　The effect of reaction time on yield室温反应时间/h001511回流时间/h4446收率/%75879796214　滴加顺序的影响由于三光气能在1,22二氯乙烷等惰性溶剂中较稳定,滴加氨基化合物作为引发剂可稳定释放出光气,因此将对氨基苯乙酸乙酯滴入BT C的1,22二氯乙烷溶液中,光气释放稳定平缓利用率高,而将BT C滴入对氨基苯乙酸乙酯中,光气逸出速度快,消耗光气量多且副产物多。

3　结论通过技术改进,在合成42异氰酸酯基苯乙酸乙酯过程中使用了固体光气代替了传统的光气,操作简单、成本低,且安全有效。

合成42异氰酸酯基苯乙酸乙酯的主要影响因素是反应溶剂的选择和分段反应时间的控制。

其最佳条件为:以1,22二氯乙烷为溶剂,对氨基苯乙酸乙酯∶三光气=1∶2,先反应1h,再在回流温度下反应4h,收率可达97%。

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由表1可见,硅胶用量少时,生成的副产物明显增加,收率低;硅胶用量过多会增加搅拌的难度,硅胶的最佳用量为20g。

表1　硅胶用量对收率的影响T ab.1　In fluence of silica gel quantity on the reaction yields 硅胶用量/g51015202530收率/%451265108716921391188914212　锌粉用量对收率的影响在500m L三口烧瓶中加入20g薄层层析硅胶、适量锌粉,滴加10m L蒸馏水,再加入50m L 二氯甲烷溶液。

之后将20m L叔丁基硫醇与50m L二氯甲烷混合后加入到反应混合物中。

将5m L单质溴溶于50m L二氯甲烷中,通过恒压滴液漏斗滴加到反应体系中进行反应。

由表2可见,锌粉的加入可有效抑制副反应的进行,锌粉量过少,副产物较多;锌粉量过多对反应也会产生不良影响。

锌粉的最佳使用量为2g。

表2　锌粉用量对收率的影响T ab.2　In fluence of Z n powder quantity on the reaction yields锌粉/g12345收率/%78169213901188126713213　反应时间对收率的影响表3　反应时间对收率的影响T ab.3　In fluence of reaction time on the reaction yields反应时间/h1234567收率/%8817921390198515841382128011 在500m L三口烧瓶中加入20g薄层层析硅胶、2g锌粉,滴加10m L蒸馏水,再加入50m L二氯甲烷溶液。