皮肤恶性黑色素瘤的外科治疗进展

３ 淋巴结阴性病人的外科治疗
虽然大多数 ＣＭＭ 都无临床可触及的局部淋巴 结， 但至少 ２０％￣３０％的病人发生了局部淋巴结的转 移。围绕淋巴结引流区域的处理问题存在着较多的 争论。在了解了 ＣＭＭ 常常是扩散至区域淋巴结流 域要早于远处广泛转移后， 一些外科医生倾向于选 择性淋巴结清扫（ ｅｌｅｃｔｉｖｅ ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅ ｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎ， ＥＬ－ ＮＤ） ， 因为他们认为早期局部淋巴结流域肿瘤沉积 处的清除有助于阻止随后出现的远处播散和提高生
皮肤恶性黑色素瘤的外科治疗进展
李 涛 综述， 谢尚闹 审校 （ 浙江省肿瘤医院， 浙江 杭州 ３１００２２）
Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｍｅｌａｎｏｍａ∥ＬＩ Ｔａｏ， ＸＩＥ Ｓｈａｎｇ－ｎａｏ
摘 要： 外科治疗仍然是目前皮肤恶性黑色素瘤患者获得长期生存的最大希望。外科切 缘通过多个前瞻性随机试验后取得了一定的共识。前哨淋巴结活检已成为评价区域淋 巴结状态的一种重要手段。 关键词： 皮肤肿瘤； 黑色素瘤； 外科学； 前哨淋巴结 中图分类号： Ｒ７３９．５ 文献标识码： Ａ 文章编号： １００４－ ０２４２（ ２００８） ０２－ ０１２９－ ０４
４ 卫星病灶和中途转移的外科治疗
黑色素瘤肿块厚于 １．５ｍｍ 的病人， 其中途转移 及卫星病灶的发生率大约为 ５％￣８％。组织学上将卫 星病灶定义为距离原发病灶 ２ｃｍ 以内皮肤累及区， 而中途转移则是指位于原发肿瘤和区域淋巴结流域 之间， 但距离原发肿块大于 ２ｃｍ 的病灶。这两者概 念并不一样， 治疗方法也相互独立。但是 Ｓｉｎｇｌｅｔａｒｙ 等［１６］在 １３５ 例有局部皮肤转移病人的回顾性研究中 发现， 将病灶根据离开原发肿瘤的距离分为卫星病 灶和过境转移灶对判断预后并没有显著性差别。两 者都预示着预后不良。ＡＪＣＣ 分期系统将两者都包括 在Ⅲ期内， 因此我们可以将这些病灶放在一起考虑。 当病灶的数目较少， 并且受累区较局限时， 最佳的方 法是完整外科切除。当过境转移病灶的数目或位置 不能进行外科切除， 那么也可以采用病灶内的治疗 方法， 可在病灶局部注射卡介苗或干扰素－α或者采 用区域肢体热灌注化疗等， 但是其反应率及作用时 间一般比较短。
收稿日期： ２００７－ １１－ ２０； 修回日期： ２００７－ １２－ ２９
中国肿瘤 ２００８ 年第 １７ 卷第 ２ 期
安全切缘， 厚度为 １￣２ｍｍ 之间的 ＣＭＭ 患者， 切缘 为 １ｃｍ 者局部复发率为 ２．７％， 而切缘为 ３ｃｍ 者局 部复发率为 ０， 但两者无生存期的差异。黑色素瘤外 科协作组研究［５］中等厚度（ １￣４ｍｍ） 的 ７４０ 例患者， 将 其中的 ４７０ 例患者随机分为 ２ｃｍ 或 ４ｃｍ 切缘组， 结 果两组生存率和局部复发率均无明显差异。法国黑 色素瘤协作组［６］将 ３２６ 例厚度≤２ｍｍＣＭＭ 患者随机 分为 ２ｃｍ 和 ５ｃｍ 切缘， 结果生存率和局部复发率也 无明显差异。基于以上及其他随机试验的结果， 对于 中等厚度的恶性黑色素瘤超过 ２ｃｍ 的切缘被认为 是不需要的。英国黑色素瘤协作组［７］对 ９００ 例厚度≥ ２ｍｍ 的患者进行 １ｃｍ 和 ３ｃｍ 切缘比较， １ｃｍ 切缘较 ３ｃｍ 切缘的局部复发率高， 但总生存率相似。建议对 于厚度≥２ｍｍ 者， 切缘应在 ２￣３ｃｍ 较合适， 对于厚 度≥４ｍｍ 者， 切缘应大于 ３ｃｍ， 因为这些患者有较高 的局部复发率。鉴于以上几个大样本及其他试验的 结果， 推荐的 ＣＭＭ 外科切缘见表 １。手术切除的范围 应包括病变或活检的区域， 每个病变方向的边缘均 应被测量， 而不是从中心出发一样的距离。
皮 肤 恶 性 黑 色 素 瘤 （ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｍｅｌａｎｏｍａ， ＣＭＭ） 是发生于表皮基底层的黑色素细 胞的恶性肿瘤， 其发病率和病死率在全球均有升高 的趋势［１］。外科治疗仍然是该病原发灶治疗的基本原 则， 也是进展期病变的主要治疗方法。
１ 原发病灶的外科切缘
超过 ８５％的新发 ＣＭＭ 是通过原发灶诊断的， 切缘为阴性而切除范围过窄造成的局部复发率达 ６０％［２］。切除正常皮肤的范围一直是近百年来外科治 疗关注的焦点。１９０７ 年， Ｈａｎｄｌｅｙ 提倡切除 １ 英寸的 皮肤和 ２ 英寸的皮下组织以防复发［３］， 在 ２０ 世纪后 半叶， 由于在推荐的切除范围外发现有卫星病灶出 现， 故建议行更大的切除范围（ ４￣５ｃｍ） ， 这个切除范 围作为 ＣＭＭ 的治疗标准已有数十年。但这些较大 的切除范围是否能够降低死亡率并不明确， 最小的 但充分的切缘为多少也不大清楚。有几个大样本前 瞻性试验来研究不同厚度 ＣＭＭ 的切缘问题， 第一 个评价厚度小于 ２ｍｍ 的 ＣＭＭ 外科切缘的随机试验 是世界卫生组织黑色素瘤研究组［４］， 这个试验将６１２ 例患者分为 １ｃｍ 和 ３ｃｍ 切缘 ２ 组， 长期的结果表明 两组无生存差异， 其中厚度≤１ｍｍ 的患者不管切缘 是多少， 均无复发， 因此建立了对薄恶性黑色素瘤的
近来， 绝大多数肿瘤外科医生已经将 ＳＬＮＢ 作 为原发皮肤黑色素瘤厚度＞１．０ｍｍ 患者评价区域淋 巴结分期的一个标准。而肿块较薄＜１．０ｍｍ 患者， 由 于发生局部转移的可能性很低， 因此前哨淋巴结活 检并不被推荐常规使用。但对有某些预后不良因素 的原发肿瘤较薄的患者（ 溃疡型， Ｃｌａｒｋ 分期， 高有丝 分裂率， 年轻患者， 淋巴管侵犯， Ｃｌａｒｋ 分期Ⅳ或Ⅴ期 病人） 建议采用 ＳＬＮＢ。
对其行全淋巴清扫术 （ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅ ｄｉｓｓｅｃ－ ｔｉｏｎ， ＣＬＮＤ） 。暂时的结果提示对前哨淋巴结阳性患 者行 ＣＬＮＤ（ 包括假阴性病人： 虽然 ＳＬＮ 阴性， 但局 部复发） ， 其 ５ 年生存率显著比那些单纯广泛切除出 现复发再行 ＣＬ０２） 。这一试验结果也对 ＣＬＮＤ 能提高隐 匿性转移患者生存率提供了更进一步的证据。
ＳＬＮＢ 加后续的淋巴结清扫是否能够真正提高 预后？多中心选择性淋巴结清扫试验－ Ⅰ［１５］（ＭＳＬＴ－Ⅰ） 已经在进行有关这一问题的试验， 该试验将病人随 机分入单纯广泛切除组和广泛切除并前哨淋巴结活 检组， 对于后组， 如果患者发现前哨淋巴结阳性， 则
中国肿瘤 ２００８ 年第 １７ 卷第 ２ 期
黑色素瘤远处转移最常发生的部位是远处的皮 肤和软组织， 包括引流区域外的淋巴结。这些病人常 常比出现脏器转移的患者预后要好， 如果可以切除 的话， 那么切除孤立的真皮层或者皮下的转移是不 容置疑的， 因为这些病人有相对较长时间的生存期，
文献报道 ５ 年生存率在 １５％￣５０％［１８］。 ５．２ 肺转移
１５％￣３０％的黑色素瘤会转移到肺。一些研究报 告了肺转移灶切除的可行性以及生存率的提高 。 ［１９］ 在美国杜克大学医学中心对于 ９４５ 例出现肺部转移 的黑色素瘤患者的研究中， ９９ 例进行了部分或完整 切除。其中全肺切除患者其存活率明显高于未进行 手术的病人。对于孤立的肺部转移灶， 不切除组患者 的 ５ 年生存率为 ４％， 而全转移灶切除组患者的 ５ 年生存率要比前组高 ２０％［２０］。Ａｎｄｒｅｗｓ 等［２１］对 ８６ 例 单发的肺转移患者进行手术切除， ５ 年的生存率是 ３３％， 中位生存时间为 ３５ 个月。 ５．３ 肝转移
表 １ 恶性黑色素瘤推荐的外科切缘
恶性黑色素瘤厚度（ ｍｍ）
切缘（ ｃｍ）
原位 ≤１．０ １．０１￣２．０ ２．０１￣４．０ ＞４．０
０．５ １．０ １．０￣２．０ ２．０ 至少 ２
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２ 淋巴结转移的外科治疗
所有的 ＣＭＭ 都应该进行仔细的体格检查， 尤 其要留意局部引流区域的淋巴结。有 ５％￣１０％的病 人在首次诊断时有淋巴结转移的临床证据［８］。当临床 怀疑有淋巴结转移（ 一般＞１ｃｍ， 质硬， 固定于邻近组 织） 的 ＣＭＭ 或者有黑色素瘤病史的病人， 建议做细 针抽吸活检。因为该检查有很高的准确性且不会影 响继后的解剖。目前， 正电子发射体层摄影术（ ＰＥＴ） 在恶性黑色素瘤区域淋巴结转移的早期诊断也具有 较高的价值。开放性活检的并发症（ 感染或者血肿） 和需要切除反应性疤痕不仅会增加最终手术的死亡 率， 而且会增加局部复发的机会。当腋下的病变可明 显触及时， 腋下淋巴结清扫术应清扫全部的 ｌｅｖｅｌⅠ 和 ｌｅｖｅｌⅡ水平的淋巴结和至少一些 ｌｅｖｅｌⅢ水平淋 巴结。在最小肿瘤负荷的病人中， 清扫 ｌｅｖｅｌⅠ和 ｌｅｖｅｌⅡ水平已经足够了。如果临床上 ｌｅｖｅｌⅢ水平淋 巴结受累， 则有必要分离胸小肌进行清扫。腋窝淋巴 结清扫最常见的长期并发症是淋巴水肿， 它在 １０％ 的病例中可以不同程度地致残 ［９］。当腹股沟有病变 时， 淋巴结清扫术的范围是有争议的。一些外科医生 建议： 如果发现腹股沟韧带和股静脉的夹角处淋巴 结（ Ｃｌｏｑｕｅｔ’ｓ 淋巴结） 有转移， 则应该在浅清扫术的 同时深清扫。但值得注意的是， Ｃｌｏｑｕｅｔ’ｓ 淋巴结阴 性并不总是代表髂窝淋巴结阴性［１０］。深清扫术的其 他的选择标准有 ＣＴ 显示盆腔淋巴结肿大和在浅部 清扫时发现有 ３ 个或 ３ 个以上的淋巴结有转移， 更 广泛的清扫是否有利于生存仍然不清楚。在一个回 顾性调查中， １０４ 个腹股沟淋巴结触诊阳性的病人 或者浅部清扫加深部清扫， 或者单纯浅部清扫， 对比 结果显示扩大手术范围并不能影响生存率和局部控 制率［１１］。
５ 转移性黑色素瘤的外科治疗
大约 １／３ 的黑色素瘤病人存在远处转移， 这时 治疗方法常常有限， 并且预后常常不佳， ５ 年生存率 不到 １０％。一般对于出现转移性软组织肿块者， 不推 荐外科切除， 但黑色素瘤是个例外， 已经有切除转移 病灶后患者长期生存的病例报道［１７］。大多数病人并不 推荐切除， 但对某些特殊的病人可以考虑手术。 ５．１ 软组织转移
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存率， 但人们更关心它是否真正能够带来益处。 虽然回顾性的数据表明 ＥＬＮＤ 确实能够提高生
存率， 而上述四项前瞻性试验却不能证明这一观点。 但是， 一些数据确实证实对于某些亚组的患者确实 有益。黑色素瘤外科协作组［１２］随机将Ⅰ期和Ⅱ期共 ７４０ 例病人分入 ＥＬＮＤ 组和观察组， 虽然总的生存 率两组之间没有差异， 但是对于非溃疡型肿块亚组 及肿块厚度 １￣２ｍｍ 亚组， 选择 ＥＬＮＤ 其生存率得到 了提高。世界卫生组织黑色素瘤研究组的试验 １４［１３］， 给出了更多的证据， 它将躯干黑色素瘤患者随机分 成两组， 一组选择广泛切除加 ＥＬＮＤ 术， 另一组选择 广泛切除术加术后观察， 如果患者随后出现复发， 选 择淋巴结清扫。在这组试验中也发现两者之间总的 生存率并无差异， 但如果将通过 ＥＬＮＤ 手术切除发 现存在显微镜下转移组与那些局部复发组进行比较 时， 就会发现 ＥＬＮＤ 组的生存率显著提高（ ４８．２％ ｖｓ． ２６．６％， Ｐ＝０．０４） 。这些数据都提示淋巴结清扫可能会 提高存在潜在转移患者的生存率， 但这并未得到证 实， 因为在这些试验中并没有准确的方法可以找出 那些有存在隐匿淋巴结转移的患者。但是根据淋巴 显像法和前哨淋巴结活检术 （ ｓｅｎｔｉｎｅｌ ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅ ｂｉｏｐｓｙ， ＳＬＮＢ） 的引入， 很显著地改变了这一点。ＳＬＮ 在反映整个区域淋巴结流域的病理状态精确性方面 已经得到了多重研究的证明 ， ［１４］ 并且 ＳＬＮＢ 的并发 症要比淋巴结清扫要低得多。除了避免不必要的淋 巴结清扫外， ＳＬＮＢ 也能够提供更准确的分期。将 ＳＬＮＢ 进行连续逐层切片并 ＨＥ 染色， 如果没有发现 转移， 再行免疫组化染色找黑色素瘤标记物， 如 Ｓ－ １００， Ｍｅｌａｎ－Ａ和 ＨＭＢ－４５。ＳＬＮ 的状况已经成为提示 黑色素瘤病人复发和生存率的最重要预后因素。