疟原虫

疟原虫种类繁多，寄生于人类的疟原虫有4种，即间日疟原虫、恶性疟原虫、三日疟原虫，1890]和卵形疟原虫[Plasmodium ovale Stephens，1922]，分别引起间日疟、恶性疟、三日疟和卵形疟。

在我国主要有间日疟原虫和恶性疟原虫，三日疟原虫少见，卵形疟原虫罕见。

形态疟原虫的基本结构包括核、胞质和胞膜，环状体以后各期尚有消化分解血红蛋白后的最终产物—疟色素。

血片经姬氏或瑞氏染液染色后，核呈紫红色，胞质为天蓝至深蓝色，疟色素呈棕黄色、棕褐色或黑褐色。

四种人体疟原虫的基本结构相同，但发育各期的形态又各有不同，可资鉴别。

除了疟原虫本身的形态特征不同之外，被寄生的红细胞在形态上也可发生变化。

被寄生红细胞的形态有无变化以及变化的特点，对鉴别疟原虫种类很有帮助。

1．疟原虫在红细胞内发育各期的形态疟原虫在红细胞内生长、发育、繁殖，形态变化很大。

一般分为三个主要发育期。

(1)滋养体(trophozoite)：为疟原虫在红细胞内摄食和生长、发育的阶段。

按发育先后，滋养体有早、晚期之分。

早期滋养体胞核小，胞质少，中间有空泡，虫体多呈环状，故又称之为环状体(ring form)。

以后虫体长大，胞核亦增大，胞质增多，有时伸出伪足，胞质中开始出现疟色素(malarial pigment)。

间日疟原虫和卵形疟原虫寄生的红细胞可以变大、变形，颜色变浅，常有明显的红色薛氏点(Schuffner’s dots)；被恶性疟原虫寄生的红细胞有粗大的紫褐色茂氏点(Maurer’s dots)；被三日疟原虫寄生的红细胞可有齐氏点(Ziemann’s dots)。

此时称为晚期滋养体，亦称大滋养体。

(2)裂殖体(schizont)：晚期滋养体发育成熟，核开始分裂后即称为裂殖体。

核经反复分裂，最后胞质随之分裂，每一个核都被部分胞质包裹，成为裂殖子(merozoite)，早期的裂殖体称为未成熟裂殖体，晚期含有一定数量的裂殖子且疟色素已经集中成团的裂殖体称为成熟裂殖体。

(3)配子体(gametocyte)：疟原虫经过数次裂体增殖后，部分裂殖子侵入红细胞中发育长大，核增大而不再分裂，胞质增多而无伪足，最后发育成为圆形、卵圆形或新月形的个体，称为配子体；配子体有雌、雄(或大小)之分：雌(大)配子体虫体较大，胞质致密，疟色素多而粗大，核致密而偏于虫体一侧或居中；雄(小)配子体虫体较小，胞质稀薄，疟色素少而细小，核质疏松、寄生于人体的4种疟原虫生活史基本相同，需要人和按蚊二个宿主。

在人体内先后寄生于肝细胞和红细胞内，进行裂体增殖(schizogony)。

在红细胞内，除进行裂体增殖外，部分裂殖子形成配子体，开始有性生殖的初期发育。

在蚊体内，完成配子生殖(gametogony)，继而进行孢子增疟原虫的主要致病阶段是红细胞内期的裂体增殖期。

致病力强弱与侵入的虫种、数量和人体免疫状态有关。

1．潜伏期(incubation period)指疟原虫侵入人体到出现临床症状的间隔时间，包括红细胞外期原虫发育的时间和红细胞内期原虫经几代裂体增殖达到一定数量所需的时间。

潜伏期的长短与进入人体的原虫种株、子孢子数量和机体的免疫力有密切关系。

恶性疟的潜伏期为7~27天；三日疟的潜伏期为18~35天；卵形疟的潜伏期为11~16天；间日疟的短潜伏期株为11~25天，长潜伏期株为6~12个月或更长。

对我国河南、云南、贵州、广西和湖南等省志愿者进行多次感染间日疟原虫子孢子的实验观察，表明各地均兼有间日疟长、短潜伏期2种类型，而且二者出现的比例有由北向南短潜伏期比例增高的趋势。

由输血感染诱发的疟疾，潜伏期一般较短。

2．疟疾发作(paroxysm)疟疾的一次典型发作表现为寒战、高热和出汗退热三个连续阶段。

发作是由红细胞内期的裂体增殖所致，当经过几代红细胞内期裂体增殖后，血中原虫的密度达到发热阈值(threshold)，如间日疟原虫为10~500个/µl血，恶性疟原虫为500~1300个／µl血。

红细胞内期成熟裂殖体胀破红细胞后，大量的裂殖子、原虫代谢产物及红细胞碎片进入血流，其中一部分被巨噬细胞、中性粒细胞吞噬，刺激这些细胞产生内源性热原质，它和疟原虫的代谢产物共同作用于宿主下丘脑的体温调节中枢，引起发热。

随着血内刺激物被吞噬和降解，机体通过大量出汗，体温逐渐恢复正常，机体进入发作间歇阶段。

由于红细胞内期裂体增殖是发作的基础，因此发作具有周期性，此周期与红细胞内期裂体增殖周期一致。

典型的间日疟和卵形疟隔日发作1次；三日疟为隔2天发作1次；恶性疟隔36~48小时发作1次。

若寄生的疟原虫增殖不同步时，发作间隔则无规律，如初发患者。

不同种疟原虫混合感染时或有不同批次的同种疟原虫重复感染时，发作也多不典型。

疟疾发作次数主要取决于患者治疗适当与否及机体免疫力增强的速度。

随着机体对疟原虫产生的免疫力逐渐增强，大量原虫被消灭，发作可自行停止。

4. 贫血(anemia)疟疾发作数次后，可出现贫血，尤以恶性疟为甚。

怀孕妇女和儿童最常见，流行区的高死亡率与严重贫血有关。

贫血的原因除了疟原虫直接破坏红细胞外，还与下列因素有关：①脾功能亢进，吞噬大量正常的红细胞。

②免疫病理的损害。

疟原虫寄生于红细胞时，使红细胞隐蔽的抗原暴露，刺激机体产生自身抗体，导致红细胞的破坏。

此外宿主产生特异抗体后，容易形成抗原抗体复合物，附着在红细胞上的免疫复合物可与补体结合，使红细胞膜发生显著变化而具有自身免疫原性，并引起红细胞溶解或被巨噬细胞吞噬。

疟疾患者的贫血程度常超过疟原虫直接破坏红细胞的程度。

③骨髓造血功能受到抑制。

5．脾肿大初发患者多在发作3~4天后，脾开始肿大，长期不愈或反复感染者，脾肿大十分明显，可达脐下。

主要原因是脾充血和单核—巨噬细胞增生。

早期经积极抗疟治疗，脾可恢复正常大小。

慢性患者，由于脾包膜增厚，组织高度纤维化，质地变硬，虽经抗疟根治，也不能恢复到正常。

在非洲或亚洲某些热带疟疾流行区，出现“热带巨脾综合症”，可能是有疟疾的免疫反应所引起。

患者多伴有肝大、门脉高压、脾功能亢进、巨脾症、贫血等症状；血中IgM水平增高。

实验诊断1．病原学诊断厚、薄血膜染色镜检是目前最常用的方法。

从受检者外周血液中检出疟原虫是确诊的最可靠依据，最好在服药以前取血检查。

取外周血制作厚、薄血膜，经姬氏或瑞氏染液染色后镜检查找疟原虫。

薄血膜中疟原虫形态完整、典型，容易识别和鉴别虫种，但原虫密度低时，容易漏检。

厚血膜由于原虫比较集中，易检获，但染色过程中红细胞溶解，原虫形态有所改变，虫种鉴别较困难。

因此，最好一张玻片上同时制作厚、薄两种血膜，如果在厚血膜查到原虫而鉴别有困难时，可再检查薄血膜。

恶性疟在发作开始时，间日疟在发作后数小时至10余小时采血能提高检出率。

2．免疫学诊断(1)循环抗体检测：常用的方法有间接荧光抗体试验、间接血凝试验和酶联免疫吸附试验等。

由于抗体在患者治愈后仍能持续一段时间，且广泛存在着个体差异，因此检测抗体主要用于疟疾的流行病学调查、防治效果评估及输血对象的筛选，而在临床上仅作辅助诊断用。

(2)循环抗原检测：利用血清学方法检测疟原虫的循环抗原能更好地说明受检对象是否有活动感染。

常用的方法有放射免疫试验、抑制法酶联免疫吸附试验、夹心法酶联免疫吸附试验和快速免疫色谱测试卡 (ICT)等。

3．分子生物学技术PCR和核酸探针已用于疟疾的诊断，分子生物学检测技术的最突出的优点是对低原虫血症检出率较高。

用核酸探针检测恶性疟原虫，其敏感性可达感染红细胞内0.0001%的原虫密度。

国内学者采用套式 PCR技术扩增间日疟原虫 SSU rRNA基因120bp的特定片段，其敏感性达0.1原虫/μl血。

2．流行环节(1)传染源：外周血中有配子体的患者和带虫者是疟疾的传染源。

间日疟原虫的配子体常在原虫血症2~3天后出现，恶性疟原虫配子体在外周血中出现较晚，要在原虫血症后7~11天才出现，血中带红细胞内期疟原虫的献血者也可通过供血传播疟疾。

(2)传疟媒介：按蚊是疟疾的传播媒介，我国主要的传疟按蚊是中华按蚊、嗜人按蚊、微小按蚊和大劣按蚊。

(3)易感人群：除了因某些遗传因素对某种疟原虫表现出不易感的人群及高疟区婴儿可从母体获得一定的抵抗力外，其他人群对人疟原虫普遍易感。

反复多次的疟疾感染可使机体产生一定的保护性免疫力，因此疟区成人发病率低于儿童，而外来的无免疫力的人群，常可引起疟疾暴发。

疟疾的流行除需具备上述三个基本环节外，传播强度还受自然因素和社会因素的影响。

自然因素中温度和雨量最为重要，适合的温度和雨量影响着按蚊的数量和吸血活动及原虫在按蚊体内的发育。

全球气候变暖，延长了虫媒的传播季节是疫情回升的原因之一。

社会因素如政治、经济、文化、卫生水平及人类的社会活动等直接或间接地影响疟疾的传播与流行。

近年来，我国有些地区疫情上升，其主要原因是经济开发后流动人口增加，输入病例增多，引起传染源扩散。

防治1946年DDT杀灭成蚊的试验取得成效后，使得消灭疟疾成为可能，1955年第8届世界卫生大会把以前的控制疟疾策略改为消灭疟疾策略，随着时间的推移，人们发现利用杀虫剂消灭媒介按蚊面临着越来越多的问题，诸如耐药蚊种的出现，杀虫剂造成的环境污染以及生态平衡等问题，终使全球灭疟规划受到严重挫折。

1978年第31次世界卫生大会决定放弃全球限期灭疟的规划，把对疟疾的防治对策改回到控制的策略。

20年间经历的这两次策略大转变，不仅反映了疟疾问题的复杂性，同时亦体现人们对疟疾作斗争的认识在不断提高。

我国目前的疟疾防治策略是执行“因地制宜、分类指导、突出重点”的方针，采取相对应的综合性防治措施，坚持长期作战，反复斗争。

在以中华按蚊为唯一媒介的广大地区，采取以防治传染源和防蚊为重点，结合减少村内外蚊虫孳生地的综合措施。

在微小按蚊、嗜人按蚊为主要媒介的地区，采取灭蚊和防治传染源并重的措施。

在大劣按蚊为主要媒介的地区，采取以改变生态环境、防制传播媒介为主、结合传染源防治的综合措施。

在发病率已降至1/万以下的基本消灭疟疾的地区，采取以疟疾监测为主的措施。

1．预防包括个体预防和群体预防。

预防措施有蚊媒防制和预防服药。

蚊媒防制包括杀灭蚊和使用蚊帐及驱蚊剂。

预防服药是保护易感人群的重要措施之一。

常用的预防性抗疟药有氯喹（chloroquine），对抗氯喹的恶性疟，可用哌喹（piperaquine）或哌喹加乙胺嘧啶（pyrimethamine）或乙胺嘧啶加伯氨喹啉（primaquine）。

不论个体或群体进行预防服药，每种药物疗法不宜超过半年。

2．治疗：疟疾治疗应包括对现症病人的治疗（杀灭红细胞内期疟原虫）和疟疾发作休止期的治疗（杀灭红细胞外期休眠子）。

休止期的治疗是指在疟疾传播休止期，对1～2年内有疟疾史和带虫者的治疗，以控制间日疟的复发和减少传染源。