2005他汀类药物肌毒性及其他毒副反应的发现与警惕

实用糖尿病杂志第１卷第４期ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＰＲ＾（汀ＩＣＡＬＤＩＡＢＥＴＯＬＯＧＹＶ０１．１Ｎｏ．４生可有预防作用，可降低冠心病死亡４１％，减少中风４０％【１２】所以，美国糖尿病学会（ＡＤＡ）血脂异常治疗建议指出：降低ＬＤＬ—ｃ首选他汀。

第二选择，胆酸结合树脂或贝特类药物的非诺贝特。

升高ＨＤＬ—Ｃ，首选贝特类，也可选胆酸，但需密切监测。

降低ＴＧ，选择贝特类，治疗混合型血脂异常。

首选大剂量他汀，第二选择，他汀＋贝特，第三选择，胆酸结合树脂＋贝特。

或他汀＋胆酸（需密切监测），如果Ｉ－ＩＤＬ—Ｃ＜４０ｍｇ／ｍｌ且ＬＤＬ—Ｃ在１００～１２９ｍｇ／ｄｌ可以选择贝特类【１３】。

贝特药物目前在纠正２型糖尿病血脂紊乱，改善胰岛素抵抗，减轻糖尿病患者高粘血症及血管慢性炎性病变的治疗中逐渐占有了一席重要的地位。

但是，该药物的副作用也要广泛引起医生警惕。

虽然其药物的安全性很好，但其不良反应仍与他汀类相似。

如对肝功的损害，增强双香豆素类衍生物的抗凝需要先临床加强监测活性。

同时肾功能受损的情况下，只有苯扎贝特具有良好的排泄途径。

需要在临床加强监测，贝特类药物在临床治疗糖尿病脂代谢异常应用后，可以降低２型糖尿病加速动脉粥样硬化病程的进展，减少心脑血管疾病事件的发生．仍然是有助于人们的健康的，故在Ｔ２ＤＭ患者伴有高ＴＧ。

低ＨＤＬ—Ｃ血脂紊乱时，仍可选用贝特类药物治疗。

参考文献·１３·１．钱荣立．项坤山．中国糖尿病防治指南２００３；ｌ一２ｐ．２．Ｔｈｅｌｏｎｇ—ＴｅｒｍＩｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｗｉｔｈＰｒａｖａｓｔａｔｉｎｉｎＩｓｃｈａｅｒａｉｃＤｉｓｅａｓｅ（ＬＩＰＩＤ）ＳｔｕｄｙＧｒｏｕｐ．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｔ、，ｅｎｔＳａｎｄｄｅａｔｈｗｉｔｈＰｒａｖａｓｔａｔｉｎｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｏｒｏｎａｒｙｈｅａｒｔｄｉｓｅａｓｅａｎｄｂｒｏａｄｒａｎｇｅｏｆｉｎｉｔｉａｌｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｌｅｖｅｌｓ．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ１９９８；３３９：１３４９—１３５７．３．贾伟平等．老年医学与保健２００：６（３）：１２５—１２８．４．ＫｗｉｔｅｒｏｖｉｅｈＰＨｒ．Ｔｈｅａｎｔｉａｔｈｅｒｏｇｅｎｉｅｒｏｌｅｏｆｈｉｇｈ—ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｃｈｏｌｅｓｔｅｒ０１．ＡｍＪＣａｒｄｉｏｌ１９９８；８９２：１３Ｑ一２１Ｑ．５．ＧｏｒｄｅｎＴ，ＣｏｓｔｅｌｌｉＷＰ，Ｈｊｏｒｔｌａｎｄｌｎｃ，ｅｔ８１．Ｈｉｇｈｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｆａｃｔｏｒａｑａｉｎｓｔｃｏｒｏｎａｒｙｈｅａｒｔｄｅｓａｅｓｅ．ＡｍＪｍｅｄ１９７７；６２：７０７—７１４．６．Ｍ．Ｊ．ｃｈａｐｍａｎＡｔｈｅｒｏｓｌｅｒｏｓｉｓ２００３；１７１：１—１３．７．ＡｓｓｍａｎｎＧ．ｅｔａ１．ＡｍＪｃａｒｄｉｏｌ１９９６；７７：１１７９—１１８４．８．Ａｕｓｔｉｎ．ＥｔａＩ：ＪＡＭＡ１９８８；２６０（１３）：１９１７—１９２１．９．Ｆｒａｎｅｅｓｅｈｉｎ：Ｇ．ｅｔａｌ：ＡｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒＴｈｒｏｍｂ１９９４；１４：１９６９—１５７５．１０．ＳａｎｄｅｒＪＲｅｔａ１．ＣｈｒｒＯｐｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＤｉａｂｅｔｅｓ２００２；９：３１２—３２２．１１．陈新谦等，新编药物学（１５版）人民卫生出版社３８３—３８５．１２．Ｒｕｂｉｎｓ．ＨＢｅｔａ１．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ１９９９；３４１：４１０—８．１３．ＡＤＡ．ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅ．Ｊａｍ２００１；２４（ｓｕｐｐｌｌ）：ｓ５８一ｓ６１．（２００５一０２一０４收稿）他汀类药物肌毒性及其他毒副反应的发现与警惕安徽医科大学第一附属医院内分泌科（２３００３２）陈明卫杨明功他汀类（ｓｔａｔｉｎｓ）药物是３羟一３甲基戊二酰辅酶Ａ（ＨＭＧ—ＣｏＡ）还原酶抑制剂。

最早于２０世纪７０年代由Ｅｎ—ｄｏ等人首先发现。

其作用机制为抑制胆固醇在体内的生物合成。

目前市场上常用的品种有辛伐他汀（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ、舒降之）、洛伐他汀（１０ｖａｓｔａｔｉｎ、美降之）、普伐他汀（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ、普拉固）、氟伐他汀（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ、来适可）、阿托伐他汀（ａｔｏｒ—ｖａｓｔａｔｉｎ、立普妥）等。

他汀类药物已成为高胆固醇血症特别是伴有冠心病患者的一线药物而广泛用于临床。

近年来随着对他汀类药物的非降脂作用的研究逐步深入，其使用范围一直在扩展。

自１９９４年以来发表的６项大规模临床试验（４Ｓ、ＷＯＳＣＯＰＳ、ＣＡＲＥ、ＬＩＰＩＤ、ＡＦＣＡＰＳ／ＴｅｘＣＡＰＳ、ＨＰＳ）均证明了他汀类药物长期应用的良好安全性【ｌ】。

但从２００１年８月８日因西伐他汀（拜斯亭）发生严重肌溶解从市场上撤出以来。

人们对他汀类药物长期应用的安全性又给予极大关注【２】。

现将他汀类药物副作用特别是肌毒性的预防和处理作一综述。

１肌肉毒性１．１发生率与临床表现一般来说他汀类药物肌毒性的发生率约为０．１～０．２％，且与剂量相关。

ｌ｜缶床表现为：肌痛、肌触痛、肌无力、跛行，严重者引起横纹肌溶解症（肌溶解）。

肌痛是指肌肉疼痛或无力，无肌酸激酶（ＣＫ）升高；肌炎是指有肌肉症状伴ＣＫ升高，常超过正常上限１０倍以上。

若出现肌炎后继续用药，则可进展为肌溶解。

肌溶解是指有肌肉症状伴ＣＫ明显升高（高于正常上限１０倍以上）和肌酐升高（尿常呈褐色，肌红蛋白尿），它是他汀类药物治疗的最严重罕见并发症。

据统计。

每百万处方中引起致死性肌溶症为０．１５，多发生在病情复杂或服多种药物的病人Ｃ３］。

临床试验表明上市的５种他汀类药物（辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀）中致命性肌溶解发生率无明显差异，如辛伐他汀和洛伐他汀严重肌病的发生率为０．０８％，普伐他汀为０．０９％。

目前认为单一他汀类药物治疗发生肌病的危险性极低。

而是常发生在与环孢霉素、贝特类（尤其吉非罗齐）、大环内酯类抗生素、某些抗真菌药物及烟酸等联用时【ｌ】。

Ｉ．２肌病的发生机制他汀类药物引起肌病的机制目前尚不清楚，可能为：①他汀类药物可引起肌细胞线粒体内泛葵利酮（ｕｂｉｑｕｉｎｏｎｅ，一种必要的细胞内能量成分）缺乏，扰乱正常细胞呼吸，引起包括肌溶解在内的副作用Ｃ４３。

②他汀类药物减少法呢醇及异戊二烯合成，而法呢醉及异戊二烯是合成某些蛋白质的必须物质。

③他汀类药物引起细胞内钙离子浓度增加，导致细胞内钙超载。

引起细胞死亡。

④细胞色素Ｐ４５０（ＣＹＰ）酶系统在他汀类药物代谢中起重要　万方数据万方数据·１４·作用。

ＣＹＰ３Ａ４代谢洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀和西立伐他汀，ＣＹＰ２Ｃ９代谢洛伐他汀、西伐他汀，若同时应用抑制ＣＹＰ酶系统的药物（如环孢霉素或伊曲康唑等）可增加他汀类药物的生物利用度，增加肌毒性。

普伐他汀、氟伐他汀的肌毒性相对较低可能与其不经过ＣＹＰ系统代谢有关【引。

⑤新近研究表明，葡萄糖醛酸化是他汀类清除的另一主要途径，而贝特类抑制他汀葡萄糖醛酸化作用，使得象西立伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀的活性酸型他汀浓度增加，增加肌病发生机会问。

⑥业已表明，与单纯运动相比，服用洛伐他汀的同时进行运动其ＣＫ上升得更高，提示他汀类药物使运动诱导的骨骼肌损伤恶化。

⑦鉴于他汀类药物引起肌毒性的易感性存在明显的个体差异，提示遗传因素也起一定作用。

１．３预防措施由于他汀类药物存在致死性肌溶解的危险性。

因此了解此类药物在临床应用过程中的禁忌症对保证用药的安全性非常重要。

一般认为以下情况可增加他汀类药诱发肌病的危险，应予以高度警惕，应列为相对禁忌：①老年（尤其是＞８０岁）病人，特别是女性患者；②全身状态衰弱，合并有多系统疾病（如慢性肾功能不全，尤其是糖尿病并肾功能不全）；③同时用多种药物，尤其是与贝特类（特别是吉非贝齐）、烟酸类、环抱霉索、吡咯类抗真菌药、伊曲康唑和酮康唑、大环内酯类抗生素、红霉素和克拉霉素、维拉帕米、地尔硫卓、胺碘酮等药物联用；④处在外伤、手术以及急性病毒感染期；⑤甲状腺功能减退症；⑥嗜酒成瘾的人；⑦同时饮用大量葡萄抽汁（＞１．１４Ｌ／ｄ）；⑧原有其他肌病、肌炎的患者。

因此，处方他汀类药物时应注意：①大剂量他汀类药较小剂量更易发生肌病，处方剂量绝不能超过推荐的治疗剂量（开始剂量：辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀均为２０ｍｇ，阿托伐他汀１０ｍｇ；最大剂量均为８０ｍｇ）；②老人，尤其是瘦弱的女性处方他汀类药物应更加小心，但并不是他汀类的禁忌证，在老人中，多系统疾病和糖尿病并肾功能不全为肌病的高危患者，应用他汀类药时应格外谨慎；③一些病人在等待大手术前服用他汀类药物易发生肌病，继续服用应审慎；④服药期间应忌酒和避免剧烈运动。

对于低密度脂蛋白胆固醇（ＬＤＬ—ｃ）和甘油三酯（ＴＧ）同时升高、轮流单独应用他汀类和贝特类药物不能控制病情的难治病例，尤其是糖尿病并发的血脂异常患者，能不能联合应用他汀类和贝特类一直有争论。

众所周知，贝特类药物是ＰＰＡＲ—ａ激动剂，它通过调控肝脏和脂肪细胞脂质代谢和转运的关键酶的基因表达，降ＴＧ和提升高密度脂蛋白胆固醇（冈）Ｌ—ｃ）水平，其降ＴＧ作用强于他汀类，因此对于既有高胆固醇和高ＬＤＬ—Ｃ又有高ＴＧ和低ＨＤＬ—ｃ的混合型血脂异常的患者。

如糖尿病患者，单一用他汀类或贝特类药物难以达到调脂治疗目标者，则这两者搭配使用是合理的。

从目前已有的专为观察他汀类与贝特类合用的临床试验结果来看，两者小剂量联用能有效的治疗混合实用糖尿病杂衷第１卷第４期ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＰＲＡＣＴＩＣＡＬＤＩＡＢＥＴＯＬＯＧＹＶ０１．１Ｎｏ．４型高脂血症和避免不良反应，其中当属Ａｌｔｈｙｒｏｓ等的研究更有说服力。

他们观察比较单用阿托伐他汀、微粒型力平脂及两者合用治疗２型糖尿病混合型高脂血症患者１２０例。

结果合用组患者全部血脂指标均获改善，明显优于单药治疗组．使１０年发生心肌梗死的可能性由２１．６％降为４．２％，且未见发生不良反应，包括ＣＫ和肝酶的异常增高，无１例因不良反应中止观察【７】。

这个结果对伴混合型高血脂的糖尿病患者采用他汀类与贝特类联合治疗提供了光明的前景。

显然，他汀类与贝特类合用犹如一把双刃剑，两者合用无疑可增强效果，但是增加发生横纹肌溶解症这一严重不良反应的可能性也不容忽视，因此目前主张他汀一贝特调脂药合用一般只适用于血ＬＤＬ—Ｃ和ＴＧ都高而单独应用他汀或贝特类药物不能控制病情的难治患者（８】。

１．４处理原则为及时发现他汀类药物在治疗过程中肌毒性的发生，应定期对ＣＫ、肾功能（血肌酐和尿素氮）进行监测Ｃ９）。

①ＣＫ的测定：他汀类引起的无症状性ＣＫ升高常见，其肌毒性症状可发生在任何时间，因此用药前应进行ＣＫ基础测定，并教育病人在服药过程中若出现肌肉不适、无力或褐色尿时要立即报告，并迅速测定ＣＫ和肾功能。