幽门螺杆菌感染治疗失败的原因

幽门螺杆菌感染治疗失败的原因
作者：陶可胜袁海鹏李改芹
来源：《中国社区医师》2011年第32期
尽管国际上推荐的一些幽门螺杆菌(Hp)根除方案的根除率可达到≥90%，然而，随着Hp抗生素耐药性增加、患者依从性差等诸多原因，仍有部分Hp感染者未能得到有效根除，且近年来Hp根除的失败率仍在继续上升。

目前，我国Hp根除率＜80%。

因此，加强Hp根除治疗失败的原因分析及其防治对策的研究，显得迫切而重要。

Hp根除治疗失败的原因是多方面的，其中包括Hp菌株自身因素、宿主因素、环境因素以及治疗方法等。

细菌因素
耐药性研究发现，复治者Hp的根除率比初治者明显下降；同样的治疗方案，随着时间的推移，Hp的根除率逐步降低；部分一线治疗失败的患者，进入二线治疗后仍无法奏效。

Hp对抗生素产生耐药性是导致根除治疗失败的最主要原因，尤其是Hp对甲硝唑和克拉霉素耐药较为多见。

Hp耐药株产生的原因是通过自发突变和耐药信息的传递产生的。

Hp耐药性分为原发性耐药和继发性耐药。

原发性耐药是由于遗传性发生改变及经过选择过程产生的。

原发性耐药与同类药物交叉耐药有关，有明显的地域差异，并随时间而改变。

继发性耐药多为抗生素诱导，过多的用药形成药物选择性压力，使耐药细菌占优势。

继发性耐药会影响再次治疗，并给抗生素的选择带来困难。

毒力因子 Hp的主要毒力因子包括空泡细胞毒素(VacA)和细胞毒素相关基因蛋白(CagA)，这两种毒力因子在Hp的致病中起重要作用，与临床疾病的严重程度有密切关系，对根除治疗也有一定的影响。

应用同样的根除方案，Hp CagA阳性菌株较CagA阴性菌株更容易根除。

定植部位研究发现，根除治疗失败与Hp定植部位密切相关。

Hp寄生于胃窦部与胃体交界处，则更易导致Hp根除治疗失败。

研究还发现，单独使用抑酸剂治疗时，定植在胃窦部的Hp数量明显降低，而胃体部的Hp数量则明显增加，这种现象有可能影响在治疗前单纯使用质子泵抑制剂患者的Hp根除效果。

定植密度资料表明，Hp定植密度能明显影响抗生素的最低抑菌浓度。

高密度Hp为Hp根除失败的独立危险因素。

铋剂可有效地降低Hp密度，铋剂颗粒能在Hp细胞壁周围聚集并形成较高浓度，其作用时间与杀菌效果平行。

球形变在对Hp的治疗中，经常发现用抗生素治疗过的慢性胃炎病人胃黏膜病理组织中存在大量球形Hp，这种球形变Hp对抗生素不敏感。

目前认为球形变Hp以两种形式存在：一种是已经死亡或变性的Hp，另一种是虽未死亡，但不能通过培养传代的非生长活跃期的Hp。

在停用抗生素2~4周或更长时间后就会恢复原来的活性。

球形变的Hp代谢活动相对低下，尿素酶活性下降，对抗生素的敏感性降低。

Hp处于休眠状态常易形成球形变。

抗生素对生长活跃期的Hp具有杀伤作用，而对非生长活跃期的Hp并无杀伤作用。

球形变被认为是Hp根除治疗失败的原因之一，而且还具有传染性，尤以Hp感染反复治疗者为多见。

菌株混合感染 Hp具有广泛的异质性，不同的患者不仅可感染基因型不同的Hp菌株，而且同一患者也可感染＞1株的菌株。

这种混合感染可以是基因型的不同，也可以是菌株表型，如黏附特异性、对抗生素的耐药性、是否产生空泡毒素等的差异。

混合感染不仅可以存在于胃的不同部位，而且同一部位也可同时存在不同菌株的混合感染，其中以甲硝唑耐药的混合感染较为常见。

宿主因素
患者依从性患者未按要求完成疗程、不定时服药、减少用药剂量等均可导致根除治疗失败。

患者良好的依从性是决定成功根除Hp的重要因素，依从性差是导致根除Hp失败的重要原因之一。

引起患者依从性差的因素主要为组方复杂和药物不良反应。

大多数患者希望用药次数少、剂量小、疗程短，而目前根除Hp的治疗方案服药次数多、剂量大。

依从性差不但容易导致治疗失败，而且由于不规则服药还容易引起Hp耐药，使得以后的治疗更加困难。

有些患者本身临床症状较重，根除治疗的药物不良反应可能会加重其临床症状，使得患者不能坚持服药，对这些患者可暂缓根除Hp治疗。

进行Hp根除治疗时，要向患者强调按要求完成疗程的重要性，以获得患者的配合。

基因多态性由于质子泵抑制剂的代谢主要通过细胞色素P450(CYP)2C19途径，CYP2C19基因多态性影响含质子泵抑制剂的根除治疗方案的疗效，质子泵抑制剂在不同个体间代谢能力的差异是根除Hp治疗失败的另一个重要原因。

根据CYP2C19基因分型的不同可分为强代谢型和弱代谢型，强代谢型者质子泵抑制剂清除率高，血药浓度明显低于弱代谢型者，常规质子泵抑制剂剂量不能使患者胃酸分泌降低到治疗水平，从而影响如阿莫西林等药物的抗Hp疗效。

胃内pH值大多数抗生素根除Hp的最低抑菌浓度依赖于胃内pH值。

通过抑制胃酸，可升高胃内pH值，干扰Hp生存环境；可使抗生素活性明显增强；减少抗生素在胃酸中的降解(尤其对克拉霉素)；通过减慢胃排空、减少胃液量，增加药物的浓度(尤其是阿莫西林)；增进抗生素向黏液层的转移。

为此，国内外学者均推荐在Hp根除治疗方案中加入PPI。

导致胃内pH酸度过高的原因主要为质子泵抑制剂剂量不足或漏服。

免疫状态研究表明，机体免疫状态对Hp根除治疗也有一定影响。

白细胞介素-4水平低下与Hp低根除率相关。

Th2反应机制在机体抗Hp感染中起重要作用，给长期感染Hp的小鼠口服治疗性Hp疫苗，通过Th2活化介导的胃肠道黏膜免疫反应可以将Hp成功清除。

性别与年龄研究发现，女性患者对甲硝唑及克拉霉素的耐药率明显高于男性，容易导致根除治疗失败，原因可能与女性患有妇科疾病，经常使用甲硝唑及克拉霉素有关。

在不同地区，性别对Hp根除治疗的影响存在差异。

老年患者由于更容易对克拉霉素产生耐药，也是导致根除治疗失败的原因之一。

吸烟与饮酒资料显示，吸烟会降低Hp的根除率。

吸烟的十二指肠溃疡患者的Hp根除率明显低于不吸烟的患者，原因可能与吸烟增加胃酸分泌有关。

吸烟也是导致根除治疗失败的危险因素。

饮酒能使胃黏膜局部Hp的负荷量减少，有研究显示，饮酒者的失败率明显低于非饮酒者。

疾病状态资料表明，十二指肠溃疡患者Hp的根除率高于非溃疡性消化不良患者。

非溃疡性消化不良患者Hp对克拉霉素的耐药率明显高于十二指肠溃疡患者，这是导致非溃疡性消化不良患者Hp根除率降低的主要原因。

另外，如患者表现为胃窦炎与胃体炎共存，则其感染的Hp容易被根除。

胃外部位Hp感染有研究资料表明，口腔等胃外部位Hp感染可能是Hp根除失败和Hp复发或再感染的重要原因。

环境因素
有研究认为，根除治疗失败的原因与再感染Hp有关，且这种感染易发生在治疗结束≥4周时间。

再感染中的主要传播途径为口-口和粪-口，有明显的人群或家庭的聚集性。

在水、土壤、苍蝇和牛粪中均发现有Hp特异性DNA，提示Hp存在于自然界环境中。

经济状况和卫生条件差、居住拥挤、文化水平低、非自来水源(如沟、池塘水)以及接触Hp阳性的唾液、胃液等都是Hp再感染的高危因素。

治疗相关因素
治疗方案中的药物组成、剂量、疗程是决定Hp根除疗效的重要因素。

如含有克拉霉素的根除方案，其Hp根除率就比其他方案平均高10%左右。

抗生素选择选择单一或者对Hp已经产生耐药的抗生素是导致治疗失败的重要原因之一。

任何一种抗生素的单独使用都难以达到根除效果，并且容易使Hp产生继发性耐药。

采用单一制剂治疗Hp的根除率为0～20%。

铋剂虽有杀灭Hp的作用，但单独使用时Hp 根除率亦＜20%，所以对Hp感染的治疗必须采取联合治疗。

药物疗程和剂量在选择标准的Hp根除治疗方案时，疗程不足也是导致根除失败的原因之一。

足够的疗程或者适当地延长疗程，不但可以提高Hp的根除率，而且能够减少Hp对抗生素耐药性的产生。

目前，国内外共识意见都建议，无论是一线或者二线治疗方案，疗程都不应≥7天。

药物剂量也是影响治疗效果的原因之一。

资料显示，以PPI为基础的三联疗法(7天)中，使用克拉霉素0.5 g取得的Hp根除率比0.25 g明显提高。

药物不良反应药物不良反应是导致依从性差的另一个原因。

药物不良反应的总体发生率约为30%，并影响患者生活质量，其中腹泻、味觉差在所有不良反应中最为常见。

医生忽视对药物不良反应的解释工作，造成部分患者对药物不良反应的恐慌，也是患者提前终止用药并导致根除治疗失败的主要原因。