4_溴甲基_5_甲基_1_3_二氧杂环戊烯_2_酮的合成研究_何人宝
4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮
安全说明：26-36/37/39
存储方式：密封保存
在医药工业上，4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮是重要的有机合成中间体，通常用于合成新型半合成抗生素，例如半合成青霉素-盐酸仑氨西林(Lenampicillin Hydrocloride)。我公司采用先进的化学合成方法，实现了高效、安全地生产4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。
公司提倡以科技为先导的发展目标，拥有一支高素质的科研队伍。公司注重人才引进的同时，加强硬件设施的建设，设立了独立的研发中心和专业化的检测中心，并配置了先进的试验及检测设备，实现了对化工产品从小试、中试到工业化生产的全程跟踪控制过程。
公司未来的发展思路是：重视科研开发，加快新产品的研发、引进力度；推崇企业间互惠互利的合作，谋求共同发展；经营战略实现从传统单一模式向现代化多元经营方式的战略提升；在管理理念上，通过参股、合资等方法，引进先进管理理念，使企业的管理水平达到现代化、正规化要求。通过上述努力，使公司发展成为一个在化学品领域具有鲜明特点和独特优势的现代化企业。主要产品有4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮以及2,3-丁二醇，乙偶姻，欢迎来电咨询：15303736944
4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮
中文名称：4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮
CAS号：37830-90-3
分子式：C5H6体
熔点：78°C
沸点：130 °C / 6mmHg
含量: 99.00%
用途：用作抗高血压药奥美沙坦的中间体
新乡市诺禾化工有限公司所研究制作出的4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的新型合成方法消除了工艺源头上的安全隐患。参与合成的原料价廉易得，生产过程安全可靠，投入成本低，排除废物少，最后得到的产品有较高的纯度。
4-溴甲基-5-甲基-1
肠 胃液 中稳 定 性好 ， 血 液 中能 快 速 水 解形 成 所 需 在 的药物 ；２ 口服 易 吸收 ， 示 较 佳 的 抗 菌 活性 ； ３ （） 显 （）
入 催 化 量 的 仅， 偶 氮 双 异 丁 腈 （ ＩＮ） 为 自由 仅一 ＡＢ 作 基 引 发 剂 。 应 溶 剂 为 四氯 化 碳 ， 应 回流 １ ｎ 反 反 ５ｍｉ
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该 专 利 路 线 采 用 等摩 尔 的 ４５ 二 甲基一 ，一 ，一 １ 二 ３
氧 杂环 戊 烯 一 一 和 Ｎ一 代 丁 二 酰 亚 胺 反 应合 成 ２酮 溴 ４ 溴 甲基一 一 一 ５ 甲基 一 ，一 氧 杂环 戊烯 一 一 ，并 加 １３ 二 ２酮
Ｄ Ｄ —ｒ Ｍ Ｏ Ｂ 作为一种保 护基 团 ，目前 已用于多 种药物的开发 ， 如抗生索类（ 盐酸仑氨苄西林 ， 青 碳 霉烯 ）抗 高 血 压 类 （ 美 沙 坦 ， 脂 酶 Ａ （ｐ Ｐ Ａ） 、 奥 磷 ：Ｌ — Ｌ ２ 抑制 剂）氟 喹诺 酮 类 抗 菌 药 （ 卢 利 沙 星 ） 药 物 。 、 普 等
4,5-二[2-(邻甲酰苯氧基)乙硫基]-1,3-二硫环戊烯-2-酮的合成及晶体结构
![4,5-二[2-(邻甲酰苯氧基)乙硫基]-1,3-二硫环戊烯-2-酮的合成及晶体结构](https://img.taocdn.com/s3/m/5546d2c90c22590102029d54.png)
２０ ０ ｌ ｆＯｒ ａ ｉ ｅ ｓｒ ｉ ｅ ｅＪ ｒ ａ ｇ ｎ ｃＣｈ ｍｉｔｙ ｏ ｏ
Ｖ １２ ２ ０ ｏ ． ７， ０ ７ Ｎｏ ２ ２ ５ ２ ８ ． ，８ ￣ ８
（河 南 师 范 大 学 化 学 与 环 境 科 学 学 院
摘要 以水杨 醛与 １ ． ， 二溴乙烷为反应 物，乙腈 为溶剂，在无水 Ｋ Ｃ ３ ２ ２ Ｏ 存在下合成 了２溴 乙氧基水杨醛（）１ － １， 和二－１ 一 （， ３ 二硫杂环戊烯 一． ２硫酮＿， 二硫） ４５ 一 合锌 酸四乙基铵盐在 乙腈 中回流 ， 得到 新型 的四硫 富瓦烯（ Ｆ前体 ２ 在 Ｈ （ Ａｃ２ 丌 ） ． ｇＯ ）存
第 ２期， ８￣２ ８ ２５ ８
・
研 究简报 ・
４５－ ［． 甲酰苯氧基） ，． ２（ 邻 乙硫基】 ，－ － ３二硫环戊烯－－ 的 １ ２酮
合 成及晶体 结构 赵邦屯 陈俊清 渠桂荣耗 易
新乡 ４３０） ５ ０ ２
（洛 阳 师 范 学 院 化 学 系
洛 阳 ４ １２ ） ７ ０ ２
在下， ２可转化为 ４ 一 ２（ 甲酰 苯氧 基） ， 二【一 ５ 邻 乙硫 基】１ 一 ．， 二硫环戊烯一一 ３， 结构经 ＭＲ， Ｔ Ｉ ，元素分析和单 晶 ３ ２酮（） 其 ＨＮ Ｆ— Ｒ ｘ射线衍射分析得到确证． 关键词 ４５￣ ［． 甲酰苯氧基） ， － ２（ 一 邻 乙硫基】１ 一 一， 二硫环戊烯一－ ３ ２酮：四硫富瓦烯（Ｔ ） Ｔ Ｆ 前体；晶体结构
ａ ｐ ｒ ｅ ｔｆＣ ｅ ｓ ｙ Ｌ ｏａ ｇ ｒ ａ ｎｖｒｉ ， ｕ ｙ ｎ ７ ０ ２ Ｄｅａｔ ｎ ｏ ｈｍｉｒ， ｕ ｙ ｎ Ｎｏｍ ｌ ｉ ｓｙＬ ｏａ ｇ４ １２ ） ｍ ｔ Ｕ ｅ ｔ （Ｃ ｌｇ ｏ Ｃ ｍｉｒ ａ ｄＥ ｖ ｏ ｍ ｎａ Ｓ ｉ ｃ， ｎ ｎ ｒ ａ Ｕ ｉ ｒｉ ， ｉ ｉｎ ５ ０ ２ ｏｌ ｅ ｆ ｈ ｓ ｅ ｅ ｔ ｎ ｎ ｉ ｎ ｅ ｔｌ ｃｅ ｅＨｅａ Ｎｏｍ ｌ ｎｖ ｓｔ Ｘｎ ａ ｇ４ ３ ０ ） ｙ ｒ ｎ ｅ ｙ ｘ
3-(4,5-二(十六烷硫基)-1,3-二硫杂环戊烯-2-叶立德)萘吡喃酮的合成与性质研究
收 稿 日期 ： ０ ８ １１ ２０． ．８ ０
基 金 项 目：国家 自然科 学 基 金 资 助 项 目（０７０８ ；江 苏 省重 点 建 设 实 验 室 开 放课 题 项 目（Ｓ Ｃ ７３ ） ２６ １３ ） ＪＫ ００９
作者简介 ： 周鑫鑫（９４）女 ， １８．， 江苏宿迁人 ， 延边大学 与淮阴师范学院联合 培养硕士研究生 ， 研究方 向为光 电磁功能分 子材料
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第７ 第 １ 卷 期 ２０ 年 ２月 ０８
淮 阴师 范学 院学 报 （ 自然科 学 版 ）
ＪＵ Ｎ ＬＯ Ｕ ＩＩ Ｅ Ｃ Ｅ ＳＣ Ｌ Ｅ Ｅ（ Ａ Ｕ Ａ ＣＥ Ｃ ＤＴ Ｏ ） Ｏ Ｒ Ａ ＦＨ ＡＹＮ Ｔ Ａ Ｈ Ｒ Ｏ Ｌ Ｇ Ｎ Ｔ Ｒ ＬＳ ＩＮ ＥＥ ＩＩ Ｎ
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３ ８
淮 阴师范学院学报（ 自然科学版 ）
第 ７卷
１２ 目标 化合物 的制备 ．
１２ １ １３二硫 杂环戊 烯．． ．． ，． ２硫酮＿ ，． ４ ５二硫 醇络合 锌 酸 四丁基 澳 化铵盐 （ ） １ 的合 成¨Ｊ 取 １ ． （ ． ｍ １金属钠 切碎 后放人 盛有 ９ ｍ （ ． ｍ １Ｃ ２ ５０ｍ １５ Ｏ ５ ｏ） ｇ ０ Ｌ １６ ｏ） Ｓ 的 ０ Ｌ三颈瓶 中 ， 氮气保 护下 ， 在 缓 慢滴 加 １０ｍ Ｍ （ Ｌ ｍｎ ， ０ ￣ Ｖ ２ ／ ｉ） 均匀搅 拌并 加热 回流 ４ｈ 反 应结 束后减 压 除去 溶剂 ． 得产 物用 ２ ０ Ｌ ｍ ， 所 ５ ｍ 甲醇 溶解后倒 人 １０ Ｌ锥 形瓶 中 ． １ （ ．７ ｏ） ｎ １溶 于 ２０ｍ Ｈ ・ ２ ００ｍ 将 ０ｇＯ ０ ４ｍ １Ｚ Ｃ２ ５ Ｌ Ｎ ３ Ｈ Ｏ倒人 上 述锥 形 瓶 中 ， 再取 ２ ． ｇＯ １６ｍ １Ｂ ４ Ｂ 溶 于 ２０ｍ 缓慢滴 加 到溶液 中， 置过夜 ， 滤得紫红 色粉末 ． 甲 ６５ （ ．２ ｏ） ｕＮ ｒ ５ ＬＨ Ｏ， 静 抽 用
4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮合成工艺参数研究
主要以3-羟基-2-丁酮为原料，BTC 作为酰氯化剂，N,N-二甲基苯胺作为催化缚酸剂，二氯甲烷作为反应溶剂，异丙醇作为结晶溶剂制得DMDO ，并通过多次实验运用单因素实验法详细研究了各项工艺条件对反应结果的影响，最后确定了工艺参数。
1 实验部分1.1 仪器与试剂所用原料：3-羟基-2-丁酮，含量≥99.0%，我司生产；BTC ，工业品，含量≥98.0%；N,N-二甲基苯胺，分析纯，含量≥99.0%；二氯甲烷，分析纯，含量≥99.0%；盐酸，分析纯，含量36～38%；异丙醇，分析纯，含量≥99.0%。
主要设备：常规的有机合成玻璃仪器，VRAIAN450多功能气相色谱仪(瓦里安公司)，安捷伦7820、7890型气相色谱仪(安捷伦公司)，SF-3型微量水分测定仪(山东淄博淄分仪器)，全自动熔点仪(上海佳航仪器仪表)，电子台秤(梅特勒-托利多)，Agilent 7890A/5957C 气-质联用仪(GC-MS)。
1.2 实验操作1.2.1 BTC的溶解在装有机械搅拌，回流冷凝管，温度计的500ml 三口烧瓶内投入52gBTC ，再倒入溶剂二氯甲烷155g ，室温搅拌至全部溶解，配成25%的BTC 二氯甲烷溶液，备用。
1.2.2 乙偶姻二聚体解聚在装有机械搅拌、回流冷凝管、温度计的100ml 三口烧瓶中投入原料3-羟基2-丁酮二聚体50g ，加热至90℃左右，保温1H 至全部解聚，然后冷却至室温密封保存(容易吸潮)待用。
2 结果与讨论以3-羟基-2-丁酮制得DMDO 产品的反应过程中，我们对BTC 的配比、催化缚酸剂的配比、反应温度、反应时间、溶剂用量及水分含量等因素对收率所产生的影响，做了许多的实验并通过实验数据及现象进行了详细的对比，最终得出了较为合理的工艺参数。
2.1 BTC配比对反应的影响在酰氯化反应中，BTC 的配比直接影响到3-羟基-2-丁酮0 引言4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮简称DMDO ，是一种白色晶体，熔点78℃，分子量114，化学式C5H6O3，CAS 号37830-90-3。
医药中间体DMDO-Cl
4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的医学作用
很多人都知道，奥美沙坦对于治疗高血压有着比较好的效果，已经被广大患者所使用，是目前市场上效果最好的抗高血压药物之一。但也许有人很少听说4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮，它是奥美沙坦重要的中间体，所以从根本上说它有着很好的抗高血压疗效。
4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮被大家所熟知的作用是作为奥美沙坦中间。日前，一项发明涉及了一种奥美沙坦中间体的制备方法及纯化方法，该制备方法原料来源广泛、生产成本低廉、反应条件温和、操作简单，能够直接得到含量高的4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，特别适合大工业化生产。
随着越来越多的研究人员加入到研制4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的队伍中，4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的合成方法也是层出不穷。但是小编认为好的制取方法有以下标准：生产条件科学，生产过程安全，生产投资低、生产废物少、生产效率高。遵循上述标准的到产品必定具有较大的实施价值和经济效益。
3、产品货源充足，保证满足客户的需求量。
4、发货、到货快，服务周到，售后完善。
DMDO-Cl是新乡市诺禾化工有限公司通过精心研发后生产出的具有较高纯度的产品，纯度高达98%。该产品投入市场后，受到广大用户的青睐，创造出了可观的业绩。
4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的合成新工艺：
DMDO-Cl是化合物4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的别称。使用该化合物为原料，可以合成用于治疗呼吸道、皮肤及软组织感染等疾病的仑氨苄西林。该化合物也经常用作医药中间体。
1、该产品质优、价廉，与市场上同等规格的产品相比，具有更高的性价比。
4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(DMDO)合成工艺研究
4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(D M D O )合成工艺研究潘岩(信阳农林学院生物与制药工程学院,河南信阳464000)摘要:D M D O (4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮)是国内国际热门的前药载体,D M D O 前药修饰在药物结构设计中经常使用,其市场需求量大㊂以碳酸二甲酯和3-羟基-2-丁酮作为起始原料,通过酯化㊁环合制得D M D O ,并利用单因素变量法优化合成工艺㊂优化后的工艺, 三废 产生少,总产率为63.2%,是一条绿色㊁经济的工艺路线㊂关键词:D M D O ;前药;合成工艺中图分类号:R 914.2 文献标识码:A 文章编号:2095-8978(2019)03-0097-03D M D O (化学名:4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮,英文名称:4,5-D i m e t h y l -1,3-d i o x o l -2-o n e )是国内国际热门的前药载体㊂D M D O 可与含有羧基㊁氨基㊁磷酸基的药物拼合形成酯类前药[1]㊂D M D O 酯类前药与原药相比,可改善脂水分配系数㊁减小副作用㊁改善生物利用度㊁延长药物作用时间[2]㊂D M D O 应用广泛,比如仑氨西林,它是由抗生素氨苄西林与D M D O 拼合成酯;抗高血压药物奥美沙坦酯,是奥美沙坦的D M D O 酯类前药,于2006年在中国上市;普卢利沙星是尤利沙星的D M D O 前药[3]㊂进一步改进D M D O 合成工艺具有很大的经济价值㊂(D M D O ,4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮)前药设计是药物结构修饰㊁新药研发的重要手段之一㊂文献报道的D M D O 合成方法主要有:(1)3-羟基-2-丁酮直接与光气反应制得D M D O ㊂光气是一种剧毒气体,不易得到,大量使用时存在安全隐患,而且在实验室㊁工业生产中使用光气增加了操作难度,这导致D M D O 的大规模生产受到限制[4]㊂(2)以固体光气双(三氯甲基)碳酸酯代替光气与3-羟基-2-丁酮反应㊂固体光气更加安全㊁清洁,减小了安全隐患,减少了 三废 产生[5-8]㊂(3)以碱金属醇盐为催化剂,3-羟基-2-丁酮与碳酸二甲酯反应制得D M D O ,该方法避免了光气㊁固体光气的使用,碳酸二甲酯为常用的低毒化工原料,安全可靠[9]㊂本文使用方法(3)制备D M D O ,并设计单因素实验考察反应温度㊁催化剂㊁反应溶剂㊁物料比对反应的影响㊂优化后的工艺,原料试剂廉价㊁安全㊁易得,绿色清洁, 三废 产生少,总产率为63.2%,高于文献报道值㊂合成路线1 实验部分1.1 主要仪器与试剂收稿日期:2019-04-15基金项目:河南省科技厅攻关项目(182102210531);河南省科技厅攻关项目(152102210223).作者简介:潘岩(1988 ),男,汉族,安徽阜南人,助教,硕士,研究方向:药物合成.㊃79㊃第29卷 第3期信阳农林学院学报V o l .29N o .32019年 9月J o u r n a l o f X i n y a n g A g r i c u l t u r e a n d F o r e s t r y U n i v e r s i t y S e p.2019第29卷第3期信阳农林学院学报2019年9月J H350显微热台熔点仪(上海佳航公司);B r u k e r400MH z超导核磁共振波谱仪(B r u k e r公司);质谱为T h e r m o T S Q Q u a n t u m L C/M S(美国W a t e r s公司);高效液相色谱仪A g i l e n t1100(安捷伦公司);薄层硅胶G F254(青岛海洋化工厂)㊂所用化学试剂和溶剂均为市售分析纯或化学纯㊂1.22,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的合成在室温下,向装有蒸馏装置㊁冷凝管㊁温度计㊁机械搅拌的四颈瓶中,依次加入800m l缩二乙二醇二甲醚㊁88g(1m o l)3-羟基-2-丁酮㊁108g(1.2m o l)碳酸二甲酯,搅拌,将2.7g乙醇钠溶于200m l缩二乙二醇二甲醚中,缓慢加至反应釜中㊂继续缓慢升温至80ħ,保温,搅拌,反应4h,同步蒸出甲醇等副产物,T L C监控反应㊂继续升高温度至120ħ,搅拌反应3h,同步蒸出甲醇等副产物,T L C监控反应㊂反应结束后,反应液冷却至室温,用浓盐酸调至p H=7,50ħ下减压浓缩,回收溶剂缩二乙二醇二甲醚750m l,残余物中有一定量的白色固体析出,将残余物转移到1000m l的大烧杯中,冷却至-5ħ,继续搅拌3h,抽滤,真空㊁45ħ干燥2h,所得4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮为白色晶体,得量72g,纯度为99.5%,产率为63.2%,熔点为77.5~78ħ,文献值[9]77.7~78.2ħ,E S I-M S,m/z:115[M+H]+;1H N M R(C D C l3,400MH z),δ:2.51(m,6H)㊂2单因素变量法优化合成工艺使用单因素变量法,以反应收率作为指标,考察反应过程中反应物的摩尔比㊁第一次加热温度(温度1)㊁第二次加热温度(温度2)㊁催化剂用量对反应的影响㊂2.1反应物的摩尔比对收率的影响控制其他条件相同,改变碳酸二甲酯和3-羟基-2-丁酮的摩尔比,依次为1:1㊁1.2:1㊁1.4:1,随着摩尔比的增加,反应收率先增大,接着不变,因此推测反应物最佳摩尔比是1.2:1(见表1)㊂表1碳酸二甲酯和3-羟基-2-丁酮的摩尔比对收率的影响摩尔比收率(%)1:140.51.2:163.21.4:163.12.2催化剂用量对收率的影响控制其他条件相同,改变乙醇钠的用量,依次为3-羟基-2-丁酮的1%㊁2%㊁3%㊁4%㊁5%,随着催化剂用量的增加,反应收率呈现出先增大,接着不变,因此推测乙醇钠的最佳用量是3-羟基-2-丁酮的3% (见表2)㊂表2催化剂的用量对收率的影响催化剂(乙醇钠)用量收率(%)1%30.52%31.63%63.24%62.95%63.52.3反应温度1对收率的影响控制其他条件相同,改变温度1,依次为40ħ㊁60ħ㊁80ħ,随着温度1的升高,反应收率先增大,后变小,因此推测最佳反应温度1为60ħ(见表3)㊂表3温度1对收率的影响温度1(ħ)收率(%)4015.16063.28040.52.4反应温度2对收率的影响㊃89㊃潘岩:4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(D M D O)合成工艺研究控制其他条件相同,改变温度2,依次为110ħ㊁120ħ㊁130ħ,随着温度1的升高,反应收率先增大,后变小,因此推测最佳反应温度2为120ħ(见表4)㊂表4温度1对收率的影响温度2(ħ)收率(%)11055.512063.213060.62.5结果验证以缩二乙二醇二甲醚为溶剂,碳酸二甲酯和3-羟基-2-丁酮的摩尔比为1.2:1,乙醇钠用量为3-羟基-2-丁酮的3%,反应过程中的温度1为60ħ,温度2为120ħ,设置三批次平行试验,以反应收率为评价指标,进行结果验证,见表5㊂表5结果验证批号收率(%)20190101-162.920190101-262.720180101-363.2三个批次平均收率为62.9%,工艺重现性好,收率稳定㊂3结论最优合成工艺为:以缩二乙二醇二甲醚为溶剂,原料碳酸二甲酯和3-羟基-2-丁酮的摩尔比为1.2:1,乙醇钠用量为3-羟基-2-丁酮的3%,反应过程中的温度1为60ħ,温度2为120ħ,反应总收率为63.2%,高于文献报道值[8]㊂参考文献:[1]B a n d g a r B P,S a r a n g d h a r R J,V i s w a k a r m a S,e t a l.S y n t h e s i s a n d B i o l o g i c a l E v a l u a t i o n o f O r a l l y A c t i v e P r o d r u g s o f I n d o m e t h a c i n[J].J o u r n a l o f M e d i c i n a l C h e m i s t r y,2011,54(5):1191-1201.[2]B a n d g a r B P,S a r a n g d h a r R J,F r u t h o u s K,e t a l.S y n t h e s i s a n d b i o l o g i c a l e v a l u a t i o n o f e s t e r p r o d r u g s o f b e n z a f i b r a t e a s o r a l l y a c t i v eh y p o l i p i d e m i c a g e n t s.[J].E u r o p e a n J o u r n a l o f M e d i c i n a l C h e m i s t r y,2012,57(57C):217-224.[3]蔡田成,张扬,孙博,等.D M D O载体前药的研究进展[J].沈阳药科大学学报,2013,30(7),556-566.[4] D e n i s E R,P r i n c e t o n p N J,J o n h L.B i p h e n y l-s u b s t i t u t e d q u i n o l i n e d e r i v a t i v e s:U S6117885[P].1992-9-10.[5]刘丽湘,丁著明.绿色化工原料双(三氯甲基)碳酸酯的合成和应用[J].化工技术与开发,2005,34(4):24-27.[6]苏为科,谢媛媛,梁现蕊,等.4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的化学合成方法:C N03150456[P].2005-2-23.[7]胡来月,冯乙巳,朱玉川.4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的合成[J].精细化工,2008,25(6).[8]夏奔航,陈志卫.普利沙星的合成研究进展[J].浙江化工,2018,49(11):10-15.[9]鲍远志.4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法:C N201310454250[P].2013-9-27.(编辑:严佩峰) T h e S y n t h e s i s P r o c e s s R e s e a r c h o f4.5-D i m e t h y l-1.3-D i o x o l-2-O n e(D M D O)P A N Y a n(C o l l e g e o f B i o l o g i c a l a n d P h a r m a c e u t i c a l E n g i n e e r i n g,X i n y a n g A g r i c a l t u r e a n d F o r t s t r y U n i v e r s i t y,X i n y a n g464000,C h i n a) A b s t r a c t:D M D O(4,5-D i m e t h y l-1,3-d i o x o l-2-o n e)i s t h e m o s t p o p u l a r p r o-d r u g c a r r i e r.I t i s f r e q u e n t l y u s e d i n d r u g d e s i g n.T h e m a r k e t d e m a n d o f i t i s g r e a t.U s i n g d i m e t h y c a r b o n a t e a n d3-h y d r o x y-2-b u t a n o n e a s t h e s t a r t i n g m a t e r i a l, D M D O i s o b a t a i n e d v i a e s t e r i f i c a t i o n a n d c y c l i z a t i o n.T h e s y n t h e s i s p r o c e s s i s o p t i m i z e d b y m u l t i v a r i a t e a n a l y s i s m e t h o d,t h e n w e g e t a b l u e,e c o n o m i c a n d l i t t l e i n d u s t r i a l w a s t e r o u t e,t h e t o t a l y i e l d o f i t i s63.2%.K e y w o r d s:D M D O;p r o-d r u g;s y n t h e s i s p r o c e s s㊃99㊃。
4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮
为控制副反应的发生，4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮化反应在较低温度下进行，因而反应速度比较缓慢，需要较长的转化时间。联苯1509，多聚甲醛679，氯化锌1009，石油醚400m1，反应温度25～30 C条件下，反应时间15～20h。
4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮制取的工艺流程：
诺禾：15303736944
用途：常被用作医药中间体，可作抗高血压药奥美沙坦、抗生素仑氨苄西林盐酸盐 (Lenampicillin 别名 Varacillin, Takacillin) 的中间体。
新乡市诺禾化工有限公司是一家专业的研发与生产化工产品的企业，4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮厂家通过研究4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的工业合成路线和产品的纯化方法，使得其在医药中间体中的应用更加广泛。
在4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮中，首先要胺化将草酸二乙酯及甲醇投入反应锅中，冷却至20℃以下，通入干燥的一甲胺气体至饱和后冷却至10℃以下，析出结晶，过滤烘干，得乙二酰二甲胺。熔点210～212℃，收率95．8％。
其次环合、氯化将过量乙二酰二甲胺和五氯化磷分次投入反应锅中，在70～80。C保温2h，放置过夜，减压蒸出氧氯化磷，温度不超过100℃，冷却，加入冰水，搅拌，用30％～40％碱液调节pH一9～10，静置，分出油状物，母液冷却，析出无机盐后，用氯仿洗涤，抽提，合并油层及氯仿层，回收氯仿，减压蒸馏，收集
化合物2,2-二甲基环戊酮合成工艺研究
化合物2,2-二甲基环戊酮合成工艺研究李柏霖;陈丹【摘要】以己二酸二甲酯为原料,在甲醇钠作用下关环,然后经过硫酸二甲酯甲基化作用,再经过脱脂反应得到中间体2-甲基环戊酮,最后在硫酸二甲酯甲基化作用下得到2,2-二甲基环戊酮.在2,2-二甲基环戊酮合成过程中考察了溶剂种类、反应温度、甲基化试剂种类及用量对甲基化作用的影响,得到以甲苯为溶剂、反应温度为35℃、硫酸二甲酯为甲基化试剂、2-甲基环戊酮与硫酸二甲酯比例为1:1的最优甲基化工艺条件.【期刊名称】《大众科技》【年(卷),期】2019(021)004【总页数】3页(P42-43,64)【关键词】硫酸二甲酯;甲基化;2,2-二甲基环戊酮【作者】李柏霖;陈丹【作者单位】广西梧州制药集团股份有限公司,广西梧州 543100;广西梧州制药集团股份有限公司,广西梧州 543100【正文语种】中文【中图分类】TQ231 前言2,2-二甲基环戊酮，是杀菌剂羟菌唑和环菌唑制备的关键中间体，也是化学药物构成的重要角色，但目前尚没有成熟的适合工业化生产的生产工艺，本研究旨在探索一种高收率、低能耗、绿色环保的2,2-二甲基环戊酮工业化生产工艺路线。
目前报道的2,2-二甲基环戊酮合成方法主要有：（1）以异丁腈、1-溴-3-氯丙烷为原料制备得到2,2-二甲基-5-氯戊腈，然后在碘化钠的作用下得到2,2-二甲基-5-碘戊腈，最后在正丁基锂的作用下关环得到2,2-二甲基环戊酮。
该方法路线长、成本高难以实现工业化生产。
（2）以环戊酮和硫酸二甲酯为原料，在试剂叔戊醇钠的作用下反应得到目标物质。
该方法在碱性条件下发生甲基化反应，非常容易生成单或多甲基化副产物，反应条件难以控制[1-3]。
图1 2,2-二甲基环戊酮的合成路线本研究以己二酸二甲酯为起始原料，设计新的合成路线如图1所示，即在甲醇钠作用下生成b，b和硫酸二甲酯作用生成c，c在酸性、加热环境下脱脂得到2-甲基环戊酮（d），最后与硫酸二甲酯甲基化反应生成2,2-二甲基环戊酮。
5_4_氯苯基_甲基_2_2_二甲基环戊酮的合成_林富荣
第35卷第11期林富荣等：5-［（4-氯苯基）甲基］-2，2-二甲基环戊酮的合成化学试剂，2013，35（11），1039 10415-［（4-氯苯基）甲基］-2，2-二甲基环戊酮的合成林富荣*，田胜，吴玉成（常州大学江苏精细石油化工重点实验室，江苏常州213164）摘要：实验以己二酸二甲酯为起始原料，经迪克曼缩合、羟醛缩合、甲基化、脱羧、再甲基化、加氢还原得到标题化合物，产物总收率达50.3%。
中间体及目标产物结构经1HNMＲ表征。
该工艺路线避免了副反应的发生，适合工业化生产。
关键词：叶菌唑；5-［（4-氯苯基）甲基］-2，2-二甲基环戊酮；己二酸二甲酯；一锅法中图分类号：O626文献标识码：A文章编号：0258-3283（2013）11-1039-03收稿日期：2013-03-29基金项目：江苏省优势学科资助。
作者简介：林富荣（1971-），男，山西朔州人，博士，副教授，主要从事化学工程与精细化学品合成的研究，E-mail ：lfrlsf @cczu．edu．cn 。
叶菌唑是由日本吴羽化学品工业公司在1986年研制成功，并与美国氰胺公司共同开发的一种新颖、广谱内吸性三唑类杀菌剂。
其杀真菌谱广泛，对非靶标生物低毒，用量低且杀菌活性高，应用前景佳［1，2］。
文献报道关于它的合成方法可以归纳为两种，一种是以5-［（4-氯苯基）甲基］-2，2-二甲基环戊酮经环氧化，再与1，2，4-三唑反应制得叶菌唑［3-8］；另一种是5-［（4-氯苯基）甲基］-2，2-二甲基环戊酮的酮基，首先经Witting反应生成亚甲基，亚甲基经环氧化再与1，2，4-三唑反应制得叶菌唑［9］。
所以5-［（4-氯苯基）甲基］-2，2-二甲基环戊酮是合成叶菌唑的重要中间体。
文献报道的关于5-［（4-氯苯基）甲基］-2，2-二甲基环戊酮的合成路线主要有以下几种。
路线一：Aislabie 等［10］以1-溴-3-氯丙烷和异丁腈为原料，经缩合、氰基化、成环转位为胺，胺在低温下与亚硝酸反应生成重氮化合物，重氮化合物水解生成仲醇，仲醇转位为酮，再对氯苄基化、水解脱羧得目标产物。
三环戊二烯的合成研究
三环戊二烯的合成研究
三环戊二烯是一种非常重要的有机合成产物，极其丰富的化学反应和应用，因此其成熟稳定、高效安全的合成研究具有重要科学意义。
作为一种重要的三环烯烃，三环戊二烯的合成方法主要有机烷醇-碘、脱碘烯烃线性合成、仲裁烯丙基取代和硅手性芳基甲醇等几种方法，可以采用这些方法对三环戊二烯进行快速、高效的合成。
第一种，有机烷醇-碘方法，是利用有机烷醇的HBr/I2反应产生有机碘，然后温和地进行醇-碘反应，使有机碘和烯烃中的环原子对偶变，即可逆向合成三环戊二烯。
第二种方法是脱碘烯烃线性合成，即利用具有一定碘原子数的烷醇与单键含碘的烯烃发生反应，将碘原子向烯烃移动，使烯烃复制，以形成三环戊二烯等线性合成产物。
第三种是仲裁烯丙基取代法，即利用具有亚氯酸基的烯丙基取代剂和含烯烃发生仲裁取代反应，即直接将含烯烃中的碘原子取代，形成仲裁烯丙基衍生物，并经过紧缩成另一端烯烃，也可以产生三环戊二烯。
第四种是硅手性芳基甲醇，它是通过连接具有特定芳基的甲醇（如2,2-二甲基乙醇、3,3,5-三甲基丁醇）,如甲醇和一种有机硅溶剂一起发生取代反应，且得到三环戊二烯的四步从醛向芳基形成邻芳基受体，分别是放大取代RN(R=CH3)，离解酯，结构重排NT 以及硅氧烷取代，它具有合成步骤简单、反应迅速的特点，可以大量产生三环戊二烯。
以上这四种合成方法，均具有可操作性好、反应条件温和、合成步骤简单、成功率高等优点，不仅丰富了三环戊二烯的合成方式，还为后续的研究和应用提供了可靠的保障。
DBU_一种多功能的碱性试剂
专论与综述化学试剂,1999,21(6),339～346D BU——一种多功能的碱性试剂陈国才 王之建 王肇中 高占先3(大连理工大学化工学院,大连116012)摘要 综述了强有机碱DBU的结构、性质、合成以及在消除、异构、缩合、酯化、环加成等多种反应中的应用。
作为碱性试剂,其特点是反应条件温和,反应物转化率高,产物选择性专一。
关键词 DBU合成,催化剂,强碱性试剂,应用 自60年代DBU(1,82二氮杂双环[5.4.0]272十一碳烯)问世以来,经过30多年的研究,已成为一种非常有用的试剂或催化剂,在消除、异构、缩合、酯化、环合、聚合等多种反应中得到应用[1,2]。
其参与反应的特点是反应条件温和、副反应少,产物转化率高,产物选择性专一。
尤其是对原料或生成物不稳定的反应,选用DBU尤为适用。
DBU是一种有开发前途的试剂,受到了广泛地重视。
1 D BU的结构与性质αDBU是具有双杂环结构的脒,结构式为,相对分子质量为152124。
沸点259～260℃。
密度110192。
呈无色或淡黄色液体。
易溶于水;也易溶于乙醇、乙醚、丙酮、乙酸乙酯、苯等多种有机溶剂中;难溶于石油醚。
DBU分子中2个N原子分别为sp3和sp2杂化状态,在N1的一个sp3和N8的一个sp2轨道中都有一对孤对电子裸露在分子的外面,其方向不同。
N8的sp2与C7的sp2轨道构成重键,2个N原子相隔很近,2个N原子的碱性可显示协同作用。
这样的结构决定了DBU有强的碱性(1%的水溶液的pH值1218),能成为一种多功能碱性试剂而受到广泛地研究。
DBU的强碱性可腐蚀或烧伤皮肤,不能与皮肤直接接触。
DBU能吸收空气中的水,自身水解生成N2(32氨基丙基)2Ε2己内酰胺。
10%的溶液水解速度是3×10-4m o l%-1·m in-1,在35℃水解一半的时间为33m in。
2 D BU的合成合成DBU的一般方法是己内酰胺与丙烯腈亲核加成生成N2(22氰基乙基)己内酰胺(2),经催化加氢得N2(32氨基丙基)己内酰胺(3),3脱水环合得到DBU(1)[3]:在合成2时,一般不使用溶剂,操作简单,但不易控制反应温度,常产生大量的聚合物。
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2011年第42卷第7期《浙江化工》收稿日期：2011-03-01基金项目：浙江省科技厅科技计划项目（2006C11018）。
作者简介：何人宝（1965-），男，浙江永太科技股份有限公司总经理，主要从事药物、药物中间体及新材料的研发。
文章编号:1006-4184（2011）07-0005-03医药化工4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的合成研究何人宝1王莺妹1金逸中1俞传明2（1.浙江永太科技股份有限公司，浙江临海317016；2.浙江工业大学，浙江杭州310014）摘要：以4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮（DMDO ）为原料，经溴化反应得4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮（DMDO-Br ），对反应的条件做了研究。
对目标产物的结构进行核磁及质谱的表征。
关键词：4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮；中间体；合成0引言4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮，英文名4-Bromomethyl-5-methyl-1,3-dioxol-2-one （简称：DMDO-Br ），分子式：C 5H 5BrO 3，相对分子量：192.9，CAS ：[80715-22-6]，结构式如下（图1）：图1DMDO-Br 是一种浅黄色液体，沸点115℃~120℃/5mmHg ，溶于丙酮、乙醇、氯代烷和THF 等溶剂中。
DMDO-Br 作为一种保护基团，目前已用于多种药物的开发，如抗生素类(盐酸仑氨苄西林,碳青霉烯)、抗高血压类(奥美沙坦,磷脂酶A 2(Lp-PLA 2)抑制剂)、氟喹诺酮类抗菌药（普卢利沙星）等药物。
DMDO-Br 作为前药修饰基团的主要优点有：（1）在肠胃液中稳定性好，在血液中能快速水解形成所需的药物；（2）口服易吸收，显示较佳的抗菌活性；（3）极低的毒性；（4）延长半衰期。
1合成路线1.1以DMDO 和N-溴代丁二酰亚胺为原料的合成方法[1]反应原理如图2所示。
图2该专利路线采用等摩尔的4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮和N-溴代丁二酰亚胺反应合成4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，并加入催化量的α，α′-偶氮双异丁腈（AIBN ）作为自由基引发剂。
反应溶剂为四氯化碳，反应回流15min 后，浓缩反应液至一半体积，过滤除去丁二酰亚胺，滤液减压蒸馏得产品（沸点115℃~120℃/5mmHg ），反应收率为73％。
1.2以DMDO 和溴为原料的合成方法[2]反应原理如图3所示。
5--Vol．42No．07（2011）ZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRY图3该专利路线为4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮和液溴等摩尔反应制备4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，其中加入催化量的过氧化苯甲酰作为自由基引发剂。
1.3以DMDO和溴为原料的合成方法[3]反应原理如图4所示。
图4该专利路线为4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮和溴在苯中反应来制备4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，其中溴过量10％，以特定波长的紫外光作为自由基引发剂。
反应毕，减压蒸馏回收溶剂，减压蒸馏得产品（沸点115℃~120℃/5 mmHg），反应收率为68.4％。
1.4合成路线的评价及选择根据文献报道，合成4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法分为两类，一类以溴代丁二酰亚胺（NBS）等氮-溴化合物作为溴化剂，另一类直接以液溴（Br2）作为溴化剂。
以NBS作为溴化剂的方法中，采用的溶剂有苯、四氯化碳等，溴化剂为N-溴代丁二酰亚胺，N-溴代邻苯二甲酰亚胺等，常用的自由基引发剂为AIBN，过氧化苯甲酰等，该方法工艺成熟，是目前工业生产的主要方法，但溴丁二酰亚胺及邻苯二甲酰亚胺价格昂贵且回收使用成本高，自由基引发剂不可回收使用。
以液溴作为溴化剂的方法所使用的自由基引发剂有两类，一类是使用紫外光照射引发自由基反应，另一类是使用AIBN，过氧化苯甲酰等化学引发剂。
但不管使用哪种引发剂，此种方法存在一个共同的不足，即溴原子利用率低，仅仅使用了溴分子中的一个溴原子，另一个溴原子以溴化氢的形式放出，不仅污染环境，而且对设备腐蚀严重。
该方法通常使用的溶剂为苯，毒性较大。
本项目研究采用分子溴作溴化试剂，在反应介质中加入适当的氧化剂，以提高了溴原子的利用率。
2实验部分2.1仪器与试剂Varian-400(400MHz)核磁共振仪，Finnigan Trace DSQ质谱仪。
4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮自制，含量99％以上；其余所用试剂为化学或工业级。
2.2合成实验在装有机械搅拌、回流冷凝管、温度计、滴液漏斗的500mL的四口烧瓶中加入4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮（DMDO）和四氯化碳及水，开启搅拌使其均匀，用高压汞灯照射反应液，氮气保护，在剧烈搅拌下缓慢滴加液溴四氯化碳溶液，控制滴加速度，保证反应体系中溴的低浓度，滴加完毕后，继续反应30min，滴加双氧水，滴加完毕，继续反应2h，待反应液中溴颜色消退后停止反应，减压蒸馏回收四氯化碳，剩余物减压蒸馏，得4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮。
结构表征：在Finnigan Trace DSQ质谱仪上测得产品的M+峰为192。
在BRUKER（400MHz）核磁共振仪上测定，1H NMR(CDCl3):δ2.28(3H,S,CH3)，4. 19(2H,S,CH2Br)。
含量大于95％（HPLC）。
3结果与讨论经试验得知影响反应收率和纯度的主要因素有原料配比、反应温度、溶剂用量及反应时间。
实验结果见表1。
表1以4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮和溴反应的试验结果序号DMDO/g Br2/g四氯化碳/mL反应温度/℃反应时间/h收率/％1 5.7 4.0200250.4502 5.7 4.4200250.5733 5.7 6.0200250.5454 5.7 4.4300500.2605 5.7 4.8150300.3653.1原料配比试验结果表明原料配比较佳的范围在DMDO：Br2=1：0.77~0.84（质量比）。
3.2反应温度较佳的反应温度在25℃~30℃。
温度太低，反应很难进行；温度高，易发生副反应。
6 --2011年第42卷第7期《浙江化工》3.3溶剂用量溶剂少，Br 2浓度太大，易发生副反应；溶剂太多，Br 2浓度偏低，不利于反应进行，从试验结果可知，溶剂用量（体积）为DMDO （重量）的26~35倍较佳。
3.4反应时间较佳的反应时间在30min 左右，反应时间过短，反应不充分，有一定量的原料尚未反应，反应时间过长，则副产物增多。
3.5液溴滴加速度的试验根据反应机理分析，如果反应体系中溴浓度过大或局部过浓，4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮分子中的双键易与溴分子发生加成反应生成加成产物或4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮与溴发生双溴代反应生成二溴代物。
在其他条件完全相同的条件下，对液溴滴加速度进行了试验，结果见表2。
表2滴加速度试验结果由表2可知，液溴滴加时间控制在90~120min 内可以获得较高的收率。
4结论以4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮为原料，采用分子溴作溴化试剂，在紫外光条件下，合成目标产物，操作较为简单；在反应介质中加入双氧水，可使反应中产生的溴离子及时转化为分子溴，大大提高了原子的经济性。
参考文献:[1]Sakamoto Fumio,Ikeda Shoji.Novel ampicillinesters and production thereof:US,4389408[P].1983-06-21.[2]Takeda Yoshiyuki,Yamada Kenichi.Preparation of 4-(Bromomethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one:JP,58152879[P].1983-09-10.[3]Sakamoto Fumio,Ikeda Shoji.Process for producingbrominated 1,3-dioxolen-2-ones :EP,0078413[P].1983-05-11.滴加时间/min 306090120150反应收率/％5057737065Synthesis of 4-Bromomethyl-5-methyl-1,3-dioxol-2-oneHE Ren-bao 1，WANG Ying-mei 1，JIN Yi-zhong 1，YU Chuan-ming 2(1.Zhejiang Yongtai Technology Co.,Ltd.,Linhai,Zhejiang 317016,China;2.Zhejiang University of Technology,Hangzhou ，Zhejiang 310014,China)Abstract:The reaction of DMDO with bromine under UV irradiation condition to form DMDO -Br was investigated,some reaction conditions were studied,and target compound was confirmed by 1HMNR and MS.Keywords:synthesis;DMDO-Br;intermediate7--。