第一章：卤化反应
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《卤化反应 》课件
卤化反应
目 录
• 卤化反应概述 • 卤化反应机理 • 卤化反应的条件与影响因素 • 卤化反应的工业应用 • 卤化反应的安全与环保 • 卤化反应的前沿进展与展望
01
卤化反应概述
定义与分类
定义
卤化反应是指将其他元素或基团替换 为卤素（氟、氯、溴、碘）的反应。
分类
根据卤化反应中卤素的不同，可以分 为氟化、氯化、溴化和碘化等。
详细描述
亲核取代卤化反应中，亲核试剂（如醇、胺等）进攻卤代烃的碳原子，卤素原子被取代基取代。这个反应过程中 ，亲核试剂首先与卤代烃形成络合物，然后发生取代反应，生成新的碳-碳键和卤化物。
消除反应卤化
总结词
不饱和烃在加热条件下发生消除反应，同时生成碳-卤键。
详细描述
消除反应卤化中，不饱和烃在加热条件下发生消除反应，同 时生成碳-卤键。这个过程中，不饱和烃首先形成不稳定的消 除中间体，然后发生消除反应，生成新的碳-卤键和烯烃。
氟代烃的合成工艺难度较大， 且氟气具有剧毒和强腐蚀性， 因此研究和应用相对较少。
05
卤化反应的安全与环 保
卤化反应的危险性
卤化反应通常涉及高温、高压和有毒有害物质，操作不当可能导致火灾、爆炸等安 全事故。
卤化反应过程中产生的废气、废水和废渣等废弃物，如未经妥善处理，可能对环境 造成严重污染。
卤化反应过程中使用的原料和催化剂等物质，如对人体有害，可能对操作人员的健 康造成危害。
高选择性卤化反应的研究
研究高选择性卤化反应，以实现特定位置或特定结构的卤化，提高产物的纯度和 收率。
开发高选择性卤化反应的机理和动力学模型，为优化反应条件和提高产物选择性 提供理论支持。
卤化反应在绿色化学领域的应用
探索卤化反应在绿色合成中的实际应用，如药物合成、材料 制备和生物活性分子合成等。
目 录
• 卤化反应概述 • 卤化反应机理 • 卤化反应的条件与影响因素 • 卤化反应的工业应用 • 卤化反应的安全与环保 • 卤化反应的前沿进展与展望
01
卤化反应概述
定义与分类
定义
卤化反应是指将其他元素或基团替换 为卤素（氟、氯、溴、碘）的反应。
分类
根据卤化反应中卤素的不同，可以分 为氟化、氯化、溴化和碘化等。
详细描述
亲核取代卤化反应中，亲核试剂（如醇、胺等）进攻卤代烃的碳原子，卤素原子被取代基取代。这个反应过程中 ，亲核试剂首先与卤代烃形成络合物，然后发生取代反应，生成新的碳-碳键和卤化物。
消除反应卤化
总结词
不饱和烃在加热条件下发生消除反应，同时生成碳-卤键。
详细描述
消除反应卤化中，不饱和烃在加热条件下发生消除反应，同 时生成碳-卤键。这个过程中，不饱和烃首先形成不稳定的消 除中间体，然后发生消除反应，生成新的碳-卤键和烯烃。
氟代烃的合成工艺难度较大， 且氟气具有剧毒和强腐蚀性， 因此研究和应用相对较少。
05
卤化反应的安全与环 保
卤化反应的危险性
卤化反应通常涉及高温、高压和有毒有害物质，操作不当可能导致火灾、爆炸等安 全事故。
卤化反应过程中产生的废气、废水和废渣等废弃物，如未经妥善处理，可能对环境 造成严重污染。
卤化反应过程中使用的原料和催化剂等物质，如对人体有害，可能对操作人员的健 康造成危害。
高选择性卤化反应的研究
研究高选择性卤化反应，以实现特定位置或特定结构的卤化，提高产物的纯度和 收率。
开发高选择性卤化反应的机理和动力学模型，为优化反应条件和提高产物选择性 提供理论支持。
卤化反应在绿色化学领域的应用
探索卤化反应在绿色合成中的实际应用，如药物合成、材料 制备和生物活性分子合成等。
《药物合成反应》第一章卤化反应课件
特点
亲核卤化反应是一种常见的有机合成方法，具有操作简便、产物纯度高、产率 较高等优点。
常见的亲核卤化试剂
氯化氢（HCl）、溴 化氢（HBr）、碘化 氢（HI）等氢卤酸。
氯化亚砜（SOCl₂） 、溴化钠（NaBr） 、碘化钾（KI）等卤 化物。
氯气（Cl₂）、溴（ Br₂）、碘（I₂）等卤 素单质。
03
亲电卤化反应
定义与特点
总结词
亲电卤化反应是指卤素与带有部分正电荷的碳原子相 连的反应，其特点是卤素取代碳上的氢原子或取代基 。
详细描述
亲电卤化反应是一种常见的有机合成反应，其特点是 卤素（如氯、溴、碘）与有机分子中的碳原子相连， 形成新的碳-卤键。这种反应通常发生在带有部分正电 荷的碳原子上，因此被称为亲电卤化反应。在反应过 程中，卤素原子取代了碳上的氢原子或取代基，生成 新的有机化合物。亲电卤化反应是一种重要的有机合 成手段，在药物合成和其他化学领域中广泛应用。
卤化反应在药物合成中的应用
1 2
引入卤素官能团
在药物合成中，卤化反应常用于引入卤素官能团 ，如氟代、氯代等，以改变药物的理化性质和药 效。
增加药物稳定性
卤化反应可以增加药物的稳定性，如将烯醇式结 构转化为卤代烃，提高药物的化学稳定性。
3
调节药物的代谢和排泄
通过卤化反应可以调节药物的代谢和排泄，如将 羟基或氨基等代谢敏感基团替换为卤素，降低药 物的代谢速度和排泄速度。
实例
以苯酚的溴化为例，苯酚与溴在光照条件下发生自由基溴化反应，生成2-溴苯酚。在这个反应中，溴原子取代了 苯酚中的羟基氢原子，形成了一个新的碳-溴键，同时生成了一个苯氧自由基。
05
卤化反应的选择性与控制
选择性卤化反应的条件与影响因素
亲核卤化反应是一种常见的有机合成方法，具有操作简便、产物纯度高、产率 较高等优点。
常见的亲核卤化试剂
氯化氢（HCl）、溴 化氢（HBr）、碘化 氢（HI）等氢卤酸。
氯化亚砜（SOCl₂） 、溴化钠（NaBr） 、碘化钾（KI）等卤 化物。
氯气（Cl₂）、溴（ Br₂）、碘（I₂）等卤 素单质。
03
亲电卤化反应
定义与特点
总结词
亲电卤化反应是指卤素与带有部分正电荷的碳原子相 连的反应，其特点是卤素取代碳上的氢原子或取代基 。
详细描述
亲电卤化反应是一种常见的有机合成反应，其特点是 卤素（如氯、溴、碘）与有机分子中的碳原子相连， 形成新的碳-卤键。这种反应通常发生在带有部分正电 荷的碳原子上，因此被称为亲电卤化反应。在反应过 程中，卤素原子取代了碳上的氢原子或取代基，生成 新的有机化合物。亲电卤化反应是一种重要的有机合 成手段，在药物合成和其他化学领域中广泛应用。
卤化反应在药物合成中的应用
1 2
引入卤素官能团
在药物合成中，卤化反应常用于引入卤素官能团 ，如氟代、氯代等，以改变药物的理化性质和药 效。
增加药物稳定性
卤化反应可以增加药物的稳定性，如将烯醇式结 构转化为卤代烃，提高药物的化学稳定性。
3
调节药物的代谢和排泄
通过卤化反应可以调节药物的代谢和排泄，如将 羟基或氨基等代谢敏感基团替换为卤素，降低药 物的代谢速度和排泄速度。
实例
以苯酚的溴化为例，苯酚与溴在光照条件下发生自由基溴化反应，生成2-溴苯酚。在这个反应中，溴原子取代了 苯酚中的羟基氢原子，形成了一个新的碳-溴键，同时生成了一个苯氧自由基。
05
卤化反应的选择性与控制
选择性卤化反应的条件与影响因素
第一章烃化反应
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一、烯烃与卤素的加成
氟与烯烃反应非常激烈。氟加成的同时，易发生取代、聚合等副反
应，且由于C-F键比C-H键还稳定，有机氟化物不宜作为中间体使用。
碘和烯烃加成大多属于光引发下的自由基反应，由于生成的C-I键不 稳定，碘加成反应是一个可逆反应，多余的碘自由基又可催化碘分子的 消除，该类反应很难得到产物，应用也很少。 氯或溴素对烯烃加成反应容易进行，有机氯或溴化物也是常用的有 机合成中间体。我们重点学习氯、溴对烯烃的加成方法。
C2H5 H 无填加剂 填加LiCl
Cl
Cl2/CH3CO2H
Cl
OCOCH3
r.t.
CH3CH CHC2H5+ CH3CH CHC2H5 +CH3CH CHC H 2 5 Cl OCOCH3 Cl （52%） (69%) （33%） (21%) （13%） (8%)
请同学们思考：上面反应式中产物为何出现三个？
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• 氟与不饱和烃的加成 因C-F键能较高而使 反应非常激烈，容易 伴有取代、聚合等副 反应。可采用惰性氮 气来稀释，同时控制 反应在-75℃以下进 行。反应的机理，一 般为自由基历程 。
Ph H
Ph H
1%F2 in N2
PhHFC-CFHPh
CHCl3
-75 C
o
meso 47% dl 13%
R
CH CH2
> CH2
CH2
>
CH2
CHCl
（2）溶剂 本反应常用四氯化碳、氯仿、二氯化碳、二硫化碳 等惰性溶剂。当在亲核性溶剂（如H2O、RCO2H、ROH等）中进行 时，将得到1，2-二卤化物和其它加成物的混合物。若在反应中填加 无机卤化物，可提高1，2-二卤化物的比例。如：
第一章 有机化学-卤化反应
X
H
CH3
Cl2 /Fe
例
+
OH H2O 3Br2 OH H2O 2Br2 Br
OH Br
OH Br 2Br2/Bu-NH2 °C -70 OH Br
1molBr2 /CS2 0°C
OH Br
Br OH
OH
Br
Br
OH Br2/CS2 CH3
OH
CH3 Br
OH Br2 CH3
OH Br
CH3
NH2 NBS/DMF
O BrH2C C CH2CH2CH3 (1.5%) +
α-羰基自由基取代
O
O R' C
H C R''' Br2 R''
O
+
Br2
+ 光
O
光
Br C R''' R''
R'
C
2Br OH O + HBr Br
选择性溴化剂
O Br2 Br Br O
副反应
O Br Br
+
O
O Br
+
OH Br Br
Br
O CH3 BuH2C C
Si CH 2
Bu
OSi C C CH3
+
H Br2
-78℃
O BuH2 C C
△
O BuHC C Br
CH2 Br +
CH 3
反应机理
X C C OSi X-X C X C O- Si X C O C + XSi
例
OHC
COOEt ClSi
第一章卤化反应-第三节
2、与氯化亚砜的反应
ROH
SOCl2
RCl
HCl
SO2
优点： ①反应活性较高。 ②产物容易分离纯化，且异构化等副反应少，收 率较高。 ③选用不同溶剂，可得到指定构型的产物。 ④可以与其他试剂合用增强其选择性等。 缺点： ①反应中大量的HCl和SO2气体逸出会污染环境。 ②氯化亚砜易水解，需在无水条件下反应
碱催化与酸催化相反，卤原子是吸电子基， 它所连的α-碳上在碱的作用下更容易离去， 若在过量卤素存在下，所有的α-H原子都被 取代。
在a位具卤素等吸电子基时，卤代反应受到 阻滞，故在同一个α位碳原子上欲引入第二 个卤原子相对比较困难。若在α`位具活性 氢，则第二个卤素原子优先取代α`位氢原 子。如2-丁酮在和2mol溴素反应时，只得 到α,α'-二溴代丁酮。
卤化试剂（19）用于对α，β-不饱和酮的α′-卤取代反应中，能 够减少双键加成副反应。 卤化试剂（20）和（21）的特点是亲电活性大，不需要任何催 化剂，反应条件温和，只得到单溴代物，且在反应中不生成 卤素分子和卤化氢，特别适用于对酸、碱敏感的酮。 卤化试剂（22）可在温和条件下对羰基α位及苄位、烯丙位进 行氯代反应
PPh3
(PhO)3P
X2
RX
Ph3PX2
(PhO)2P
ROH
RX
R'OH
Ph3P O
R'X (PhO)2P O R
RX
该类卤化试剂具有活性大，反应条件温和、不易 发生由卤化氢引起的副反应。
Ph3P催化卤化机理
O Ph3P + X2 Ph3PX2 + ROH ROPPh3X + HX RX + PPh3
四溴环己二烯酮（不发生双键加成反应） 在少量HCl或HBr气体催化下，反应中以生成稳 定的三溴苯酚为动力，促使4位碳一溴键异裂， 生成的溴正离子向α，β-不饱和酮的α'位C-H作亲 电取代；同时，能有效地消除x-，于是可得到收 率良好的α'-溴代-α，β-不饱和酮。
第一章 卤化反应
70~95%
2. 苄位、烯丙位的卤取代 苄位、
烯丙位、苄位氢原子较活泼，在较高温度及存在自由基引 发剂条件下，可用卤素、N-卤代酰胺、次卤酸酯等卤化剂于非 极性惰性溶剂中进行。 其中以N-卤代酰胺，尤其是NBS(N-溴代丁二酰亚胺)效果最 好，反应主要为三步： ①
X2 hν 或或或 引引卤 hν 或或或或 引引卤 X
R1 R2 X
R3 X R4 OH H2O R1 R2 OH R3 X R4 OH R1 R2
OH R3 X R4
4. 与卤化氢的加成
I2/KI/NaHCO3 H2O/r.t.4h
H2C H O C O I H H I H O O
88%
反应两步完成：① I2从位阻小的双键方向进攻，生成过渡态； ② 羧酸氧负离子于β方向进攻三元环发生亲核进攻生成酯。
H
H C C Ph CO2H
Br2/CHCl3 。 0 r.t.20min
Br
H
H
Cl C 2H5 Cl2/CH3CO2H C C CH3CH CH C 2H5 。 25 H H Cl
H3C
OCOCH3 Cl + CH3CH CH C2H5 + CH3CH CH C2H5 Cl OCOCH3
H
I2/AcOAg/Et2O
OAc I H
80%
2. 与N-卤代酰胺的加成 卤代酰胺的加成
Me C16H30 Br2/AcOH AcONa/Et2O HO
Me HO H Br
20-25°
Br
HO H Br M e C 16H30 Br
(84~85%)
当卤加成发生在亲核性溶剂(如H2O、ROH、RCO2H) 中时，因亲核试剂中的亲核基团也可进攻碳正离子过渡 态，故反应可得除1，2-二卤化和物外的其它产物。
2. 苄位、烯丙位的卤取代 苄位、
烯丙位、苄位氢原子较活泼，在较高温度及存在自由基引 发剂条件下，可用卤素、N-卤代酰胺、次卤酸酯等卤化剂于非 极性惰性溶剂中进行。 其中以N-卤代酰胺，尤其是NBS(N-溴代丁二酰亚胺)效果最 好，反应主要为三步： ①
X2 hν 或或或 引引卤 hν 或或或或 引引卤 X
R1 R2 X
R3 X R4 OH H2O R1 R2 OH R3 X R4 OH R1 R2
OH R3 X R4
4. 与卤化氢的加成
I2/KI/NaHCO3 H2O/r.t.4h
H2C H O C O I H H I H O O
88%
反应两步完成：① I2从位阻小的双键方向进攻，生成过渡态； ② 羧酸氧负离子于β方向进攻三元环发生亲核进攻生成酯。
H
H C C Ph CO2H
Br2/CHCl3 。 0 r.t.20min
Br
H
H
Cl C 2H5 Cl2/CH3CO2H C C CH3CH CH C 2H5 。 25 H H Cl
H3C
OCOCH3 Cl + CH3CH CH C2H5 + CH3CH CH C2H5 Cl OCOCH3
H
I2/AcOAg/Et2O
OAc I H
80%
2. 与N-卤代酰胺的加成 卤代酰胺的加成
Me C16H30 Br2/AcOH AcONa/Et2O HO
Me HO H Br
20-25°
Br
HO H Br M e C 16H30 Br
(84~85%)
当卤加成发生在亲核性溶剂(如H2O、ROH、RCO2H) 中时，因亲核试剂中的亲核基团也可进攻碳正离子过渡 态，故反应可得除1，2-二卤化和物外的其它产物。
有机工业化学练习参考答案
二、 完成反应方ห้องสมุดไป่ตู้式：
1. CH2 COOH O 2. CH 3COCH2 CH3 Br 2 H+ H CHO 3. (CH 3 )3 SiCl Et 3 N H 3C I 2 / KI / NaHCO3
I O O
CH3 Br
OSi(CH 3) 3
Br 2
CHO Br
4.
Br Cl Cl
COOH + HgO + Br 2 F KF Cl
3.
CH2 OH
+ CH 3CH2 COOH
(CF 3CO) 2O
H2 N
CH 2OCOCH 2CH 3
O 4. H2 C O O R' R COOEt + COOEt H2 N O + O O AlCl3 90o C CO2H + PhNH 2 H2 N O H 3C O 5. R' R O O NH
Br
Br
5. NO 2
NO 2
三、写出下列反应机理：
H 3C 1. H H + Br 2 CH 3 CH 3 H Br H Br CH 3 Br a Br Br 2 H3 C H a Br H3 C H Br CH3 b b Br H H Br CH 3 Br Br H3 C H H CH 3 CH 3 H Br H Br CH 3
1.9-BBN
1.DIBAH
6. LAH
二、完成反应：
LiAlH4
对二甲氨基吡啶 对吡咯烷基吡啶 偶氮二羧酸二乙酯 1-羟基苯并三唑
N O N C N N
N C N
N(CH 3) 2
N
N
N
O O C2 H5 O C N N C O C2 H5
第1章 卤化
注意事项: 1) 氢原子和卤原子的定位符合马尔科夫尼科夫(Mark ovnikov)规则，即氢原子加到含氢原子多的碳原子 上 2) 当烯烃上带有强的吸电性取代基，如-COOH、-CN, -CF3，-N(CH3)3时，使烯烃的电子云向取代基方向 转移，烯烃与卤化氢加成时活性降低，且定位方向 正与马尔科夫尼科夫规则相反 3) 卤化氢的活性次序为：HI > HBr > HCl
+ Ph2C=C-CH2Br Ph 23%
二、不饱和羧酸的卤内酯化反应
• 某些不饱和羧酸的双键上形成环状卤正离子时， 若立体条件许可，亲核性羧酸负离子向其进攻可 生成卤代五元或六元内酯称为卤内酯化反应 (halolactonization)。此反应与烯烃的对向卤加成 历程相似，在碱性条件下是高度立体选择性的。 • 在有机合成上，利用这一方法，可将不饱和羧酸 转化成用其他方法难以制得的内酯
R1 H
C
C
R2 H
NBS/DMSO
Br R1 R2 C C H H Me O S Me
Br R1 H
R2
C
C O SMe2
H
H2O
Br C H R1 C β OH H
R2
Dalton反应 β-溴醇
-消 除 (在 燥 MSO中 干 D )
R2 Br α-溴酮 C R1 C O α H
四、卤化氢对不饱和烃的加成反应
3）位阻的影响 无位阻，机会均等，形成外消旋混合物； 有位阻，在位阻小的一侧形成三元环 例3：
HO ACONa/Et2O Me Br HO Br Me Br2/AcOH HO + Br BrMe
对于刚性环烯,立体选择性主要取决于中间体卤鎓 离子的稳定性
4) 有重排产物生成，生成更稳定的C+离子
药物合成反应(08级)(卤化)
CH3 CH2 CH2 CH2Br （亲核置换）
三、卤化反应的应用
1、制备具有不同生理活性的含卤素药物。
2、在官能团转换中，卤化物常常是重要的中间体。
3、为提高反应的选择性，卤原子可作为保护基、
阻断基等。
第一节 卤化反应机理
一、电子反应机理（P1-3）
1、亲电反应
（1）亲电加成 ① 桥型卤正离子或离子对的过渡态形式 ② 三分子协同亲电加成 （2）亲电取代
CH3(CH2)4 CH
CH2
NBA/HF/Et 2O
CH3(CH2)4 CHCH2Br F
四、卤化氢对不饱和烃的加成反应 1、卤化氢对烯烃的加成反应 （1）反应通式 生成卤素取代的饱和烃。反应时可采用卤化氢 气体或其饱和有机溶剂，或用浓的卤化氢水溶液， 或用无机碘化物/磷酸等方法。
H C R2 C X R4
（3）卤化试剂（P16）
常用卤化剂为卤素、 N－卤代酰胺（NBS和
NCS）、次卤酸酯等，其中N－卤代酰胺最好，
无芳核取代和羰基α位取代（亲电取代）等副反
应，特别适用于苄位和烯丙位的卤取代。 （4）溶剂（P16） 常用惰性溶剂，如CCl4、CHCl3、苯等。 （5）作用物结构（P13－15）
主要取决于中间体自由基的稳定性。
① 芳烃的卤取代反应
② 羰基α位的卤取代反应
③ 炔烃的卤取代反应
2、亲核反应：亲核取代
二、自由基反应机理（P3-4）
1、自由基加成
2、自由基取代
第二节 不饱和烃的卤加成反应
一、不饱和烃和卤素的加成反应 1、卤素对烯烃的加成反应
（1）反应通式
生成邻二卤化物。其中，氯化和溴化最常用，
氟化和碘化的应用受到限制（P5）。
第一章卤化反应
第二节 卤取代反应
❖ 1、不饱和烃的卤取代反应 ❖ 2、芳烃的卤取代反应 ❖ 3、羰基化合物的卤取代反应（烯醇和烯胺
衍生物）
一、不饱和烃的卤取代反应
❖ 烯键上氢原子活性很小，直接卤取代或 与有机金属化合物发生氢－金属交换均 少见。常用炔烃的硼氢化-卤解反应来制 备卤代烯烃。
❖ 炔烃比较活泼，利用卤取代反应可以得 到1-卤代炔烃。
❖ 烯烃的硼氢化常用的试剂为二硼烷(B2H6), BH3/THF和BH3/Me2S(DMS)。
❖ 炔烃的硼氢化试剂常用儿茶酚硼烷。
❖ 属顺式硼氢化加成机理，硼原子优先处于位 阻较小的位置。
❖ 若硼原子连接的碳原子为手性中心，在置换 过程中发生构型反转现象。
?????? ??????
碳碳键 旋转
同向消除 对向消除
氟西汀
C (C2)4H OC3 H NO2CC2HNH2H
氟康唑
Cl
Br CH3
CH3
CHCH2CH2N
CHCH2CH2N
CH3
CH3
N
N
氯苯那敏
抗过敏药扑尔敏
溴苯那敏
双氯灭痛
第一节 应
❖ 卤素的活性次序为F>Cl>Br>I
❖ 氟的活性最高，和烯烃反应剧烈，在加成的 同时伴有取代、聚合等副反应，故合成应用 价值很小。
❖ 氟代化合物一般不用卤加成的方法得到，而 常用卤取代反应，或选用含氟的原料。
❖ 碘对烯烃的加成产物不稳定，可消除碘分子 得到原来的烯烃，故是一个可逆反应。
❖ 氯和溴对烯烃的加成是合成上重要的卤 加成反应，其氯代或溴代产物为重要的 中间体。
❖ 为亲电加成机理：
❖ 以对向加成机理为主，同向加成的比例 可因所用卤素及烯烃上的取代基不同而 不同。
药物合成反应(闻韧_第三版)第一章课后答案Chapter_1_Halogenation_Reaction
第一章 卤化反应习题及答案1. 根据以下指定原料、试剂和反应条件，写出其合成反应的主要产物。
(1)(CH 3)2NCH 2CH 2OHSOCl 2(2)CuCl 24(3)P, Br 2o(4)CH 2CHCOOCH 3干燥 HBr 2 (5)CH 3CH 2CH 2CH 2CH 2COOHSOCl 24o(6)S CH 32266(7)H 3C CH 3NBS, H 2SO 43o(8)NHCOCH 3CH 3Br 2,CH 3COOH o(9)OHC CH 3CH 2t -BuOCl, CHCl 3o(10)NBS, (C 6H 5)3P(11)KI, H 3PO 4武汉工程大学化工与制药学院(12)C 6H 5H 3Br 2,Cl 4o (13)CH 3CH CH CH 3232(14)(CH 3)3CCH 2OHHBr(15)OOP2(16)NBS, Et 3N ·3HF 22o(17)OHBr 24o(18)O23o2. 在下列指定原料和产物的反应式中分别填入必需的化学试剂（或反应物）和反应条件。
(1)CH 3CH 2CH 2CH 2CH CHCH 3CH 3CH 2CH 2CHCHCHCH 3Br(2)COOHBr(3)(4)OHBr(5)2CH 2BrBr(6)(7)(CH 3)3CCH 2OH(CH 3)3CCH 2Br(8)OOBocHNO OBocHNBr(9)OOBr OO BrBr2. 在下列指定原料和产物的反应式中分别填入必需的化学试剂（或反应物）和反应条件。
（参考答案）题号答案注释(1) NBS/(PhCO)2O, CCl4, △(2) Br2/HgO/tetrachloroethaneNaNO2, HCl, H2O; 2. HPF6; 3. △ (168℃)(3) 1.(4) Ph3P, Br2, CH3CN, △ (200-340℃)(5) NBS/(PhCO)2O, CCl4refluxing (10min. )acetone,(6) NaI,(7) Bu3P, Br2, DMF(8) NBS/hv, CCl4(9) NBS/(PhCO)2O, CCl4, reflux3. 阅读（翻译）以下有关反应操作的原文，请在理解基础上写出：（1）此反应的完整反应式（原料、试剂和主要反应条件）；（2）此反应的反应机理（历程）。
《药物合成反应》第1章卤化反应
1. 醇和卤化氢或氢卤酸的反应 反应机理：
R1
R1
R2
H+ C OH
R2
C
+
OH2
R3
R3
R1
-H2O 慢
R2
C+
R3
R1 R2 C X
R3
（SN1机理）
X慢
R1
R1
XR2
C
+ -H2O
OH2 R3
XC R2
R3
（SN2机理）
主要影响因素： ①水
加入去水剂除去生成的水使反应向有机氯化物 方向移动 ②醇的结构
CH3 – CH = CH2 + Br2 CH2Br
Hλ 或（PhCOO）2
CH3 – CH2 –
例如，11-溴十一酸乙酯的制备及消炎镇痛药苄 达明合成原料的制备：
（过氧苯甲酸酐）
HBr,2 (,N Ph aC BrOO)
C2 = HC2 C Hl-- C 5 oH C
Br2 C C 2 C H H 2 C Hl (8% 5 )
σ键 ：原子轨道重叠部分对键轴（两原子 的核间连线）具有圆柱形对称时所 形成的键；
π键 ：原子轨道重叠部分对键轴所在的某 一平面具有反对称性时所形成的键。
p原子轨道的角度分布剖面图：
z（或y）
+
x
-
y（或z）
注：其中+、-号不表示正、负电荷，而是表示原子轨道角度分布图形 的对称关系
若两原子成键是由p轨道重叠形成的，且形成的是σ 键，则成键图形为：
③向反应介质中加入含卤素负离子的添加剂，可减
少溶剂引起的副反应。如：
④具有季碳取代基的烯烃加成反应中，还可能存在 重排反应。例如：
第一章卤化反应-第三节
Br O
Br (19)
O Br Br
Br Br O
OH
O CH3 Br
N
O CH3 BrBiblioteka NOH(20)
(21)
O CI
O
CI
N
N
O
N
O
CI
(22)
卤化试剂（19）用于对α，β-不饱和酮的α′-卤取代反应中，能 够减少双键加成副反应。
卤化试剂（20）和（21）的特点是亲电活性大，不需要任何催
化剂，反应条件温和，只得到单溴代物，且在反应中不生成
快
C H B:
C
B: 慢
C
OH
(-BH ) X
C OH X
X2
( -HX ) 快
CC XO
▪ 在酸或碱催化的α-卤取代反应中，羰基α 位取代基的影响是不同的。
▪ 对于酸催化的反应来说，若α位上具推电 子取代基，则有利于烯醇的稳定化，卤取 代反应比较容易，如环状酮的反应，均主 要得到在烷基较多的α位上卤取代的酮。
卤素分子和卤化氢，特别适用于对酸、碱敏感的酮。
卤化试剂（22）可在温和条件下对羰基α位及苄位、烯丙位进 行氯代反应
▪ 四溴环己二烯酮（不发生双键加成反应）
▪ 在少量HCl或HBr气体催化下，反应中以生成稳 定的三溴苯酚为动力，促使4位碳一溴键异裂， 生成的溴正离子向α，β-不饱和酮的α'位C-H作亲 电取代；同时，能有效地消除x-，于是可得到收 率良好的α'-溴代-α，β-不饱和酮。
CHO
O Br
O
Br O
O
OAc
C3H7CHCH
Br
OAc
H+ C3H7-C CHO Br
药物合成反应第一章卤化反应[1]
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• N-溴（氯）代乙酰胺
•
N-溴（氯）代丁二酰亚胺
药物合成反应第一章卤化反应[1]
•4. 定位：遵循马氏规则
药物合成反应第一章卤化反应[1]
•（β- 溴醇）
•（α-溴酮） •注：一个从烯烃制备α-溴酮的很好方法！
药物合成反应第一章卤化反应[1]
•例：
药物合成反应第一章卤化反应[1]
•五、卤化氢与烯烃的加成
药物合成反应第一章卤化反应[1]
பைடு நூலகம் 四、N-卤代酰胺与烯烃的加成
1. 是制备β -卤醇的又一重要方法。
2.
反应历程与次卤酸（酯）与烯烃的亲电加成类似。
3. 2. 特点：
4. 卤正离子由质子化的N-卤代酰胺提供，
5.
— OH等负离子来自反应溶剂（H2O、ROH、DMSO、
DMF)。
6. 3. 四种常用的N-卤代酰胺：
•推电子基：
•如 HO—
• RO—
• CH3CONH— • C6H5— • R—
•吸电子基：
•如 —NO2 • —CN • —COOH • —COOR • —SO3H • —X
药物合成反应第一章卤化反应[1]
•b. 卤素活泼性 • Cl正离子的亲电性比Br正离子强，所以，氯与烯烃 的加成反应的速度比溴快，但选择性比溴差。
•2. 溴化氢对烯烃的自由基加成历程
•反应的定位：反马氏规则 • 碳自由基的稳定性顺序：叔R3C· > 仲R2HC· > 伯RH2C· • 碳自由基可与苯环、烯键、烃基发生共轭或超共轭效应 •而得到稳定，故溴倾向于加在含氢较多的烯烃碳原子上。
药物合成反应第一章卤化反应[1]
•注：只有溴化氢才能和烯烃发生自由基型亲 电加成反应！
(李元祥)第一章 卤化反应ppt课件
激素类药物：
O
O H
15 16
O O
11
H O
米索前列醇(Misoprostol) 药效成分：(11R,16S)，但药用品为两对消旋体 的混合物
7
抗肿瘤类药物：
CH 2CH2Cl N CH 2CH 2Cl NH 2
氨基酸氮芥类：美法仑(Melphalan, 溶肉瘤素)
HOOC
8
第一章 卤化反应
14
第一节 不饱和烃的卤加成反应
一、不饱和烃加卤素
机 理:
R1
R3
R1
① 反向
ｘ
R3
R1 R2
ｘ c c
R3
c c
R2 R4
ｘｘ
δ+ δ② 正向
c c + 2 R ｘ R4
R1
4 R ｘ
c c - ｘ R4 R2 ｘ
+
R3
R1
R3
c c
R2
4 R ｘ ｘ
15
第一节 不饱和烃的卤加成反应
一、不饱和烃加卤素
无 过 氧 化 物 C H C H B r C H 3 3 C H C H = C H 3 2 过 氧 化 物 C H C H C H B r 3 2 2
M a r k o v n i k o v 加 成 反 M 次卤酸
C CX + H O 2 2 = C l , B r H XX + 2 2 2 C C O H X
O
异戊巴比妥 Amobarbital
O
H N O N H
5-乙基-5-苯基-2，4，6-(1H， 3H，5H)嘧啶三酮
O
苯巴比妥（鲁米那）
4
解热镇痛药：
药物合成反应第一章卤化反应-PPT课件
反应机理
在亲电取代卤化反应中，卤 素离子首先与芳香环上的电 子云密度较高的区域结合， 形成正碳离子中间体。随后 ，正碳离子中间体发生重排 和消除质子，最终形成卤代 芳香烃。
影响因素
亲电取代卤化的反应速度和 选择性受多种因素的影响， 包括底物结构、反应条件（ 如温度、催化剂、溶剂等） 、卤素原子的性质等。
药物合成反应第一章卤化反应ppt课件
目录
• 卤化反应简介 • 亲电取代卤化 • 亲核取代卤化 • 自由基卤化 • 其他卤化方式
01
卤化反应简介
卤化反应的定义
卤化反应
在有机化学中，卤化反应通常指 的是将氢原子替换为卤素（如氟 、氯、溴、碘）的反应。
卤化反应的分类
根据卤素和氢原子的取代位置， 卤化反应可以分为芳香族取代、 脂肪族取代和乙烯基取代等类型 。
非芳香族化合物的亲电取代卤化
01
非芳香族化合物的亲电取代卤化
对于非芳香族化合物，亲电取代卤化反应通常发生在具有电子富集基团
的碳-氢键上。这些基团可以是醇、醚、硫醇等。
02 03
反应机理
在非芳香族化合物的亲电取代卤化反应中，卤素离子首先与具有电子富 集基团的碳-氢键结合，形成正碳离子中间体。随后，正碳离子中间体 发生重排和消除质子，最终形成卤代烃。
HI>HBr>HCl。
溶剂和酸碱度
选择合适的溶剂和调整酸碱度 可以促进或抑制亲核取代卤化
的反应。
温度和压力
温度和压力也是影响亲核取代 卤化反应的重要因素。
04
自由基卤化
芳香族化合物的自由基卤化
总结词
芳香族化合物的自由基卤化是卤化反应的一种重要类型，主 要通过卤素与芳香族化合物发生自由基取代反应来实现。
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~70%
O CH3 SO2Cl2/CCl4 r.t.,2h
O CH3 Cl
83~85%
N
。 1.Cl3CCOCCl3/THF/－ 78 CH3 2. HCl/H2O 3. NaHCO3/H2O O O Me + CH3 Cl
Cl
90%*
9%*
碱催化机理
C C H O OH C C O X X OH 慢 (-H2O) C C O X2 快 ( -X ) C C X O
Br C R1 C O H
OAc NBS/DMSO AcOCH2 O OgluAc4 OAc Br O AcOCH2 O OgluAc4 r.t
(90%)
4、与卤化氢的加成
PhCH2 gas,HBr CH CH2 。 AcOH/ 0 , 12h PhCH2 CH CH3 Br KI/H3PO4 80。3h ,
R H
X2 高 / 温
h/过氧化物
R X
反应活性：叔C-H>仲C-H>伯C-H(C.稳定性)
Cl2/CH2Cl2
h
降冰片烷
Cl
外向型(exo) 70~95%
2、苄位、烯丙位的卤取代
X2 h 或 他 其 引 剂 发 X
(X=Cl, Br)
O h N X 或 由 自 基 引 剂 发 O
O N +X O
C C X O
酮的卤取代反应
CH3COCH2CH2CH3
Br2/KClO3/ h 。 H2O/ 40~45 6h
CH3CO CH CH2CH3 Br 53% + CH2 CO CH2CH2CH3 Br 32%
2、烯醇酯、烯胺醚的卤取代反应
CH2 C OAc H源自AcOCH2Br H NBS/diox 。 85 ,45min C O H
反-2-丁烯与溴代加成生成内消旋体：
H CH3 Br Br H Br b H3C Br ≡ Br
≡
H C
CH3 Br2 C H3C H
Br H CH3 H a b Br -
a H3C
Br
CH3 H H 内消旋体
H3C
H CH3 ≡ H H
CH3 CH3 H Br Br CH3
H3C
C2H5 Cl2/CH3CO2H C C CH3CH CH C2H5 。 25 H H Cl 添加 LiCl
Cl2/NaOH/H2O HgCl2/15~20
OH Cl 70~73%
HOCHCH2Cl
CH CH2 t BuOCl/HOAc/H2O < 25。 ,15min
70%
3、与N-卤代酰胺的加成
OH R C NH X Nu C C X C C Nu C C X
Nu=H2O, ROH, DMSO, DMF
Br
必须严格无水
第六节 其它官能团化合物的卤置换反应
1、卤化物的卤置换
RX + X' RX' + X
X=Cl, Br, X=I, F
I
eg:
Cl NO2 NaI/DMF , 15min NO2
NO2
NO2
Cl NO2 KF/DMF
F NO2
CBr3 SbF3 。 55~熔 化 NO2
CF3
NO2
2. 溴翁离子中间体
H C C H CH3
δ -
Br Br H H CH3 CH3
δ + Br
CH3
Br H CH3 CH3 a b Br
a H
Br
H
CH3 Br
CH3
≡ ≡
CH3 H Br H Br CH3 CH3 Br H Br H CH3
对映体
H
b
H Br
Br H CH3 CH3
8.10 立体化学的重要应用举例
PCl5活性大，适用于吸电子基芳酸
O2N COOH PCl5 O2N , 0.5hr COCl
PBr3/PCl3活性较小，一般用于脂肪羧酸
PBr3 COOH COBr
SOCl2是由羧酸制备酰氯常用试剂
RCOOH + SOCl2 RCOCl + SO2 + HCl
对双键、羰基、烷氧基、酯基影响很少
CH3 CH3
2mol Br2/ h 。 125 , 2h
CH2Br CH2Br
48~53%
CH3 4mol Br2/ h 。 140~160 ,6~10h CH3 CHBr2 CHBr2
3、芳环卤取代
X X 或 他 化 形 其 卤 剂 式 H X X
H
机理
ArH + 2Br2 ArH + Br2 + I2
I2/KI/NaHCO3 CH2CO2H O C H2C H O I H H2O/r.t.4h I
H
H O O
88%
H C C CO2H Br H
H Ph Br2/CHCl3 。 0 r.t.20min
H
Br CH CH Ph Br CO2H
Ph + O O
69%
少量
第二节 烃类的取代反应
1、饱和烃卤取代：自由基历程
2、芳香重氮盐的卤置换
Sandmeyer(桑德迈尔)反应—用CuCl或CuBr在 相应HX存在下，将芳香重氮盐转化成卤代芳烃。
ArN2 X
+ -
HX/CuX
ArX + N2
Gattermann(盖得门)反应—改用铜粉和氢卤酸
ArN2 X
+ -
Cu/HX
ArX + N2
X Cl Br
65% 88%
35% 12%
8.10 立体化学的重要应用举例
1.碳正离子中间体
δ -
Br Br
+
δ + Br
H C C H
CH3 H CH3
Br
单键旋转
CH3
+
H H
CH3
H CH3
H3C
Br Br H3C Br H H CH3
≡
CH3 Br H H Br CH3 内消旋体
8.10 立体化学的重要应用举例
Hunsdriecker(汉斯狄克)反应
羧酸银盐和溴或碘反应，脱去CO2，生成比原反 应物少一个C的卤代烃。
RCO2Ag + X2
RX + AgX
+ CO2
( X=Br, I )
O2N
Br2/CCl4 O2N COOAg , 3hr Br2/HgO/CCl4 COOH Cl , 0.5hr
Br
Cl
第一章 卤化反应
定义：有机化合物分子中引入卤素原子(X) 的反应称卤化反应。 用途：作为特定活性化合物； 作官能团转化的中间体。
第一节 不饱和烃的卤加成反应
1、与卤素的加成
Ph H X C Ph H H C X C C H CH3 CH3 + X2/CCl4 0~5 X H CH3
C C X H Ph
亲核取代机理
SN1反应
ROH + HX ROH2
+ +
快
+
ROH2 + X-
+
慢 快
R + H2O RX
R +X
形成R+离子，叔醇、苄醇、烯丙醇为SN1 SN2反应
X + ROH2
+
X R OH2
X R + H2O
伯 醇
过渡态
高活性叔醇、苄醇可用浓盐酸或HCl反应
CH3 CH3 C OH CH3 HCl CH3 CH3 C Cl CH3
90% 71%
I
5、与硼烷的加成及卤解
CH3(CH2)5CH CH2 。 1. BH3.THF/ 0 2. Br2/MeONa/MeOH 。 0 CH3(CH2)7Br
94%
BH3.THF 。 25
( H
I2/MeONa )3B MeOH/ 0。 I
78% (endo/exo=80/20)
6、不饱和羧酸的卤内酯化反应
Cl
52%* 69%*
OCOCH3 Cl + CH3CH CH C2H5 + CH3CH CH C2H5 Cl OCOCH3
33%* 21%*
13%* 8%*
X
Br2/CCl4 H 2~5 H CH3
Br H X C C CH3 + X H Br
Br CH3 C C H H Br
X=H
88%
12%
60~70℃, 0.5hr
3、醚的卤置换
R O R' HX RX + R'OH
HX：HI, HBr, KI/H3PO4
eg:
KI/H3PO4/P2O5 O , 3hr ICH2CH2CH2CH2I
1,4-二碘丁烷
第五节、羧酸的卤置换
O R C OH
卤 剂 化
O R C X
卤化剂：PX3, PX5, POX3,SOX2 活性：脂肪羧酸>芳香羧酸 芳香羧酸：推电子取代基>无取代>吸电子取代基
伯醇常用Lucas试剂(浓HCl+ZnCl2反应)
浓 HCl CH3(CH2)2CH2Cl CH3(CH2)2CH2OH ZnCl2
2、酚的卤置换
酚羟基活性小，必须用PCl5, POCl3, 而不用HX, SOCl2
CH3 POCl3 N OH OH , 0.5hr N Cl Br CH3
Ph3PBr2 CH3CN
CH2
COOC2H5 COOC2H5