案例分析不同剂型药品生产风险评估管理的重要性和可操作性--海学武

成分溶出、交叉污染带来的……
物理性：杂质、性状……
品质：规格、装量、产品标识……
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风险要素
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质量风险管理的几个术语：
质量风险：是质量危害发生的可能性及其危害程度的 结合。 风险分析：即运用有用的信息和工具，对危险进行识 别、评价。 风险控制：即制定减小风险的计划和对风险减少计划
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质量风险管理工具—因果关系图
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危害与可操作分析（HAZOP）
HAZOP 假设风险事件是由于偏离原设计或操作意图而引 起，辨别正常使用中的潜在偏差。这是一种使用所谓的 “引导性词汇”，进行系统性“脑力激荡”（集思广益 ）的危害识别技巧，“引导性词汇”（如“没有”、“ 更多”、“不同于”、“部分”，等等。）应用到相关 参数（如污染、温度）中以助于定义可能偏离正常使用 或设计意图中的情况。它常常需要具备工艺、产品以及 应用方面的设计专业人士。 潜在使用领域：生产工艺、设备和设施、评估工艺过程 的安全和危害，可作为HACCP的起始部分，操作者失误等
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风险评估的定量与定性
风险评估的结果既可以是对风险的定量估计，也可以定
性描述，或是定性和定量组合方式。
风险定性描述时，风险可用如“极高、高、中、低、极 低”等这样的词语来描述。 风险用定量表达时，一般用数字0-1（0-100%）的范围来 表示其概率；定量风险评估仅对某个时刻的一个特定结
果是有用的。
在风险评估过程中，中间步骤有时可用定量风险评估。
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风险评级参数
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风险的严重性量化标准--产品质量类（示例）
类别
无关紧要 微小 中等
严重性 系数
1 2 3
标准
对产品有微小影响，可能会引起该批或该批某一 部分的损失或者小的返工 对产品有较小影响，可能会引起目前批的损失
对产品有中等影响，不仅会引起当前批的损失， 还会影响该班次后续批次
或避免危害发生的严重性和可能性，或者提高发现质量风险 的能力（可检测性）。
风险接受：即使是最好的质量管理措施，某些损害的风险也 不会完全被消除。在这些情况下，可以认为已经采用了最佳 的质量风险管理策略，质量风险已降低到可接受水平。 剩余风险：通过风险处理后仍存在的风险；剩余风险包括未 识别的风险；剩余风险也可以成为残留风险；
药品质量风险管理
海学武
201302
内
容
1 2 3 4
质量风险管理的概念及意义
质量风险管理的内容
质量风险管理工具介绍
示例介绍
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一、风险管理的概念及意义 概念念概念几个问题
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什么是风险？
风险是由危害发生的可能性和该危害严重性的结合；是不 确定性对目标的影响。 ——影响是与预期的偏差—积极的和（或）消极的。 ——风险通常被描述为潜在事件和后果，或它们的组合。
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风险沟通
风险沟通 就是决策制订者及其他有关方交换或分享风险及其管理信息。
参与者可以在风险管理过程的任何阶段进行交流。如：管理者与企业、企业 与患者以及公司、企业或管理当局内部等等。所含信息可涉及到质量风险是 否存在及其本质、形式、可能性、严重性、可接受性、处理方法、检测能力 或其它。

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质量风险管理范围
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二、风险管理内容
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风险管理
什么风险? 从哪儿来? 有什么影响? 严重程度怎样? 如何应对?
严 重严 程重 度
应急 方案
积极 管理 过程 控制
几率高
忽略
轻 微 几率低
发生的可能性
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风险管理模式
启动风险管理程序
风险评估
风险识别 风险分析
不接受
风险评价
• • 风险评估的工具
对产品有高的影响，可能会持续一段时间并严重 影响产品的供应 对产品有严重的影响，可能会持续几周，几个月 ，会影响到整个连续生产的所有后续批数。需要 较高的成本才能消除该影响
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严重
4
5
毁灭性
审计缺陷类
严重性 系数
1 2 3 另有几个建议项 无关键的和主要缺陷项，只有几个次要缺陷项 有几个能够及时改正的主要缺陷项 有几个严重的法规不符合缺陷，有可能会收到监 管部门的警告性 可能会引起法律诉讼，例如：勒令停业
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三、风险管理工具介绍
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常用风险管理工具介绍


基本的风险管理的简明方法 流程图 检查表 过程图 因果分析图 失效模式与影响分析（FMEA）将大的复杂的过程分解成为容易处理的步骤 失败模式，影响和关键点分析（FMECA）将FMEA的严重性、可能性、以及 可检测性连接到危险程度上 过失树枝分析（FTA）故障树的模式与逻辑的操作者的结合 危害源分析和关键控制点（HACCP）危害的系统的、前瞻性和预防性的方 法 危害源可操作性分析（HAZOP）头脑风暴技术、HACCP的辅助工具 初步危害源分析（PHA）风险事件发生的可能性 风险排序和过滤对每个风险连同其因素进行比较、区分 支持性统计学分析工具
可检测 性高
中等可 检测性 可检测 性小 几乎不 可检测
5
完全没有有效方法可以检测出失效模式
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风险二维矩阵（严重性×可能）
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风险评估矩阵
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风险优先度（风险指数）
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风险控制
风险控制 包括做出的降低风险或接受风险的决定。风险控制 的目的是降低风险至可接受水平。 风险控制重点反映在以下几个问题上： —风险是否在可接受的水平以上？
风险评估的方式
风险评估可以采用前瞻式或回顾式。 前瞻式：将所有可能的风险以列表形式列出项目清单。 回顾式：出现偏差的环节名称或定期进行回顾的项目名称即为风险 分析项目，直接进入风险拆分环节。 正式风险评估：针对具体对象成立风险评估小组，按风险管理程序 走完全过程。 非正式风险评估：SOP，各种记录加入风险评估相关内容，实时 进行评估。
—可以采取什么样的措施来降低、控制或消除风险？
—在利益、风险和资源间合适的平衡点是什么？ —在控制已经识别的风险时是否会产生新的风险，新的风险 是否处于受控状态？
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风险 VS 收益
低风险
高风险
没劲!!
低收益
没头脑!!
没那么便宜!! 高收益
常识!!
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风险控制
风险降低：当风险超过了可接受的水平时，应采取措施降低
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对企业而言：
有效避免生产的中断、偏差的发生、法规不符合性
、对患者造成不良影响、财物损失„
主动确认并控制研发和生产过程中潜在的质量问题
，避免产品报废或影响患者用药安全 对项目管理、变更控制、验证、资源合理分配、确 定稳定的生产工艺、关键工艺参数的识别、做出正 确的决策以及工作计划提供有益的帮助
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风险控制完整性和控制措施的验证
风险控制的完整性 确保完成了所有风险的评价，没有遗漏； 确认风险控制的措施已在最终设计中实施 风险控制措施的验证

确保实施的措施确实降低了风险。
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风险控制的方式
通过避开或停止产生风险的活动避免风险； 为了追求机遇采取或增加风险； 消除风险源； 改变可能性； 改变后果； 与其他团体风险共担； 通过知情维持风险； 对消极后果的风险控制可以归为“风险缓和、风险消除 、风险预防、风险减小”。 风险控制可能产生新的风险或修正已存在的风险。 风险控制不总是符合产生预期或假定的修正效果。
的执行，及执行后结果的评价。
质量风险管理：是在整个产品生命周期对药品质量风 险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。
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为什么进行质量风险管理
法规的要求 第四节 质量风险管理 第十三条 质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻 或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的 系统过程。 第十四条 应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估， 以保证产品质量。 第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及 形成的文件应当与存在风险的级别相适应。
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质量风险管理基本原则
基本原则一：质量风险评估要以科学知识为基础，最终目 的在于保护患者的利益。 基本原则二：质量风险管理应当是动态的、反复的、响应 变更的。
基本原则三：质量风险管理程序实施的力度、形式和文件 的要求应科学合理，并与风险的程度相匹配。
基本原则四：持续改进以及强化能力应当嵌入质量风险管 理过程中。
——风险往往表达了事件后果（包括环境的变化）和相关 的可能性概率。
——风险存在于任何时间、任何地方，贯穿药品的整个生 命周期，涉及与药品相关的各个环节。
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• 对健康造成的危害，包括由产品质量（安全性、有 效性、质量）损失或可用性问题所导致的伤害
生物性：细菌、霉菌、病毒、寄生虫……
化学性：清洁剂、杀菌剂、致敏物质、有毒金属、包材
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类别
无关紧要 微小 中等
标准
严重
毁灭性
4
5
客户满意度类
类别
无关紧要 微小 中等
严重性 系数
1 2 3 客户投诉率＜0.001%
标准
客户投诉率0.001%-0.05% 客户投诉率0.05%-0.1%
严重
毁灭性
4
5
客户投诉率0.11%-1%
客户投诉率＞1%
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风险的可能性
类别
罕见 不可能 可能
可能性 系数
三部分。 风险识别：发现、识别、描述风险的过程。它是质量风险 管理的基础。回答一个问题：什么可能出错？ 风险分析：充分理解风险的性质和确定风险的等级的过程
。回答两个问题：出错的可能性有多大？严重性是什么？
风险评价：对比风险分析和风险标准的过程。以确定风险 及其级数是否能够接受和容忍。
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风险类型与应用工具的选择
使用方法/工具 风险排序与过滤 失效模式及影响分析 危害分析与关键控制点 工艺流程图 流程图 统计工具 普通 详细
系Βιβλιοθήκη Baidu风险
☆
体系风险
☆ ☆ ☆
过程风险
☆ ☆ ☆ ☆ ☆
产品风险
☆ ☆
检查表
☆
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☆
质量风险管理工具—流程图
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质量风险管理工具—检查表
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质量风险管理工具—过程图
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HAZOP应用流程
通过在具体的点上应用“偏差”，来集中团队进 行讨论。
偏差通过对工艺参数使用“引导性词汇”而生成
通过讨论每个偏差产生的原因来检查工艺，包括 工艺的所有部分。 对后果进行识别，评估风险和防护措施，提出建 议。
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HAZOP引导性词汇
引导性词汇 不是、不、没有 解释 总体功能缺失 备注 功能没有起作用，没有发生任何事情 适用用定量及定性，如流量、温度、 同时也适用于子功能，如加热或反应 所有预想的功能和行为都能实现，另 外，一些其他情形可能发生，仅仅有 一些功能得到实现，另外一些没有 主要适用于功能，例如：反向流动或 可逆的化学反应，它也可应用到物料 ，如毒药而不是解毒药，或D而不是L 型光学异构体 原有功能未被执行，发生了一些完全 不同的情形
1 2 3
标准
事件发生的概率几乎为零 事件的发生概率非常低，但可以预见 事件可能发生，控制措施可能被破坏
很可能
几乎肯 定
4
5
事件发生的概率比较高，人们不会感到意外的事故
事件发生的概率非常高，频频发生，控制措施不到位
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风险的可检测性（示例）
可检测 性系数
1 2 3 4
类别
几乎是 确定
标准
目前的方法几乎可以确定的检测出失效模式 目前的方法几乎可以检测出失效模式可能性大 目前的方法有中等可能性可以检测出失效模式 目前的方法只有极小可能检测出失效模式
风险控制
风险消减
•
险的接受
风险管理的结果
风险回顾
事件的回顾
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ICH Q9
流
程
三个步骤 – 风险评估 – 风险控制 – 风险回顾 不同的个案侧重点会不一样 稳健的流程是在合适的、尽可能详细基础上整合所 有的因素
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风险评估
风险评估 是对危害源的识别和对接触这些危害源造成的
风险的分析和评价，包括风险识别、风险分析和风险评价
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风险管理的接受标准
正确的描述了风险； 识别根本原因； 有具体的消减风险解决方案； 已确定补救、纠正和预防行动计划； 行动计划有效；
行动有负责人和目标完成日期；
随时监控行动计划的进展状态； 按计划进行/完成预定行动。
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降低风险行动计划的制定
对于所有已经确定风险消减行动计划的执行，必须按照纠正 与预防行动管理方法进行。 为每个行动设定明确的行动方案、负责人、完成日期、由专 人定期对风险消减行动完成情况进行跟踪，以确保所有风险 消减行动计划按时高品质的完成。 如果预定的风险消减行动计划需要延期，需要进行正式的批 准，不对延期的风险进行评估。以评估延期对风险是否有影 响，是否会增加风险的危害性或者发生的可能性。
当用运用了正式程序时，应当要对质量风险管理程序所得的结果进行文件化 建立内部沟通和报告机制 建立外部沟通和报告机制
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风险回顾与评审
风险管理过程的结果应结合新的知识与经验进行回顾。
风险管理应是动态的质量管理过程，应建立并实施对事
件进行定期回顾的机制。审核的频率取决于风险水平。 风险审核可包括对风险认可决定再审议。