单基因致病型高血压

单基因致病型高血压本文作者：邹玉宝，孙筱璐，王继征，惠汝太，宋雷（国家心血管病中心中国医学科学院阜外医院，北京100037）在单基因致病型高血压是指由单个基因突变造成，且遗传方式符合孟德尔遗传定律的高血压。

认识单基因致病型高血压这一概念需将其与高血压相关的基因变异进行区分，后者是指与人体血压相关的某个基因发生改变，从而间接地引起血压异常，它们之间仅有一定的关联性，并不直接导致高血压；而单基因致病型高血压是单一基因突变直接引发的高血压。

单基因致病型高血压的特点1单基因致病型高血压常表现为“难治性高血压”，服用3～4种降压药物而血压仍不能达标，并且靶器官损害严重，该类患者通常发病年龄早于35岁，年轻高血压患者脑卒中发生率为77%、心力衰竭发生率为67%、心肌梗死发生率为40%、慢性肾功能不全发生率为26%，且与2/3的继发残疾有关。

因单基因致病型高血压根本病因为分子水平病变，故传统诊断方法难以确诊，但随着检测技术尤其是基因测序技术的发展，目前关于单基因致病型高血压的诊断已不再处于瓶颈。

由于单基因致病型高血压具有明确的致病原因，针对性的特异治疗效果较好，并且能够通过筛查直系亲属，发现携带突变的家庭成员，达到早期诊断、早期针对性治疗和改善预后的目的。

单基因致病型高血压的致病机制和遗传基础2肾上腺皮质产生的盐皮质激素通过促进肾脏钠、氯和水的重吸收，在血容量和血压的稳态中发挥主要作用。

醛固酮几乎占由肾上腺产生的类固醇类的盐皮质激素活性的90%，其他有助于盐皮质激素活性的肾上腺皮质类固醇包括皮质醇、皮质酮和去氧皮质酮。

在单基因致病型高血压疾病中，单基因突变即可导致远端肾单位钠和氯的重吸收率增加，也可强化盐皮质激素活性的作用。

高血压是由于钠、氯和水的重吸收增加，以及随后的血容量增多导致的结果。

血容量增多导致的低血浆肾素活性是这些疾病的共同特征。

随着医学研究和诊断检测技术的进展，我们对单基因致病型高血压的认识有了很大的进步，目前已明确的单基因致病型高血压有17种，其中包含40余种亚型，也包含了以高血压为主要临床表现的内分泌瘤。

根据受影响基因的功能，可将单基因致病型高血压分为两类：第一类突变直接影响远端肾小管的远曲小管和（或）集合管细胞的钠转运系统，增加水钠吸收，包括Liddle's综合征、拟盐皮质类固醇过多症（apparent mineralocorticoid excess，AME）、Gordon综合征和妊娠加重型高血压；第二类突变导致肾上腺类固醇合成异常，进而造成远端肾单位的盐皮质激素受体异常激活，远端肾小管钠转运失调，包括家族性醛固酮增多症（familial hyperaldosteronism，FH）、先天性肾上腺皮质增生症和家族性糖皮质激素抵抗综合征等。

常见的单基因致病型高血压33.1 FH根据遗传基础可将FH分为FH-Ⅰ、FH-Ⅱ和FH-Ⅲ3种类型，其共同表现为醛固酮合成增加。

醛固酮水平升高导致醛固酮受体过度激活，从而使钠氯协同转运蛋白（NCC）和上皮钠通道蛋白（ENaC）活性升高。

3.1.1 糖皮质激素可治性醛固酮增多症糖皮质激素可治性醛固酮增多症（glucocorti-coidremediablealdosteronism，GRA）为常染色体显性遗传病，亦称家族性高醛固酮血症Ⅰ型（FH-Ⅰ），是单基因致病型高血压中相对常见的一种疾病。

正常情况下，在肾上腺皮质球状带，醛固酮合成酶受血管紧张素Ⅱ调控作用合成醛固酮；在束状带，11β羟化酶受促肾上腺皮质激素（ACTH）调控合成糖皮质激素。

而GRA是由于在减数分裂期间，两条8号染色单体联会时配对不精确和不等交叉，造成8号染色体在醛固酮合成酶基因（CYP11B2）和11β羟化酶基因（CYP11B1）间相互嵌合，形成一个新的“融合基因”，即由CYP11B1的启动子区（调控区）和CYP11B2的编码区嵌合而成，该嵌合基因不受血管紧张素Ⅱ和血钾调控，而受ACTH调控，在束状带合成具有醛固酮作用的蛋白而致病。

该病临床特征为早发（患者确诊年龄多＜20岁）家族性、盐敏感性中、重度高血压，血浆醛固酮水平可明显升高或正常，而血浆肾素活性受抑制，临床上常被疑诊为原发性醛固酮增多症。

当有临床征象而CT等影像学检查并未发现肾上腺皮质增生或肿瘤时应怀疑为GRA。

GRA的另一特征为早发脑血管意外，多为颅内血管瘤破裂的出血性脑卒中，死亡率较高。

依据地塞米松抑制试验阳性以及24小时尿18-羟皮质醇＞正常值上限的2倍，或＞10 nmol/L可考虑为GRA。

Southern印迹法或长距离聚合酶链反应（PCR）法检测CYP11B1/CYP11B2的嵌合基因可明确诊断。

在治疗方面，可应用小剂量糖皮质激素联合醛固酮受体拮抗剂（螺内酯、依普利酮）控制血压。

因此，在确诊时年龄＜20岁、家族性、年龄＜40岁合并脑血管意外者建议筛查CYP11B1/CYP11B2嵌合基因。

3.1.2 家族性高醛固酮血症Ⅱ型FH-Ⅱ的致病基因已被定位于染色体7p22，但其致病基因尚未被发现。

其激素及生化改变与FH-Ⅰ十分相似，但血压不能被地塞米松抑制，肾上腺切除可治愈或显著缓解高血压。

多数患者出现肾上腺皮质增生或肾上腺瘤。

除FH-Ⅱ具有家族史外，目前尚无方法将其与非遗传的原发性醛固酮增多症进行区分。

研究发现，编码内向整流钾离子通道Kir3.4的基因KCNJ5突变可导致类似FH-Ⅱ的表现，但该基因已被证明是FH-Ⅲ的致病基因。

因此，FH-Ⅱ有可能是FH-Ⅲ的另一种类型。

3.1.3 家族性高醛固酮血症Ⅲ型该病是2011年被发现的家族性醛固酮增多症类型，由编码内向整流钾离子通道Kir3.4的基因（KCNJ5）突变所致。

该基因突变导致Kir3.4的选择性丧失，钠电导增加，肾上腺皮质球状带细胞去极化，电压激活Ca2+通道激活，Ca2+内流增加，细胞内Ca2+信号通路过度激活，导致醛固酮持续高合成以及肾上腺增生。

该基因突变的患者临床表现与FH-Ⅱ相似，遗传模式为常染色体显性遗传。

3.2 Liddle's综合征1963年由Liddle等首次描述，该病以严重高血压、低血钾和代谢性碱中毒为主要表现。

因其醛固酮水平不高、甚至低下，因此又被称为假性醛固酮增多症（pseudohyp-eraldos-teronism）。

Liddle's综合征是一种常染色体显性遗传病。

研究发现，编码肾脏远曲小管和集合管上皮细胞膜上ENaC基因是该病的致病基因，ENaC由α、β、γ 3个亚基组成，正常情况下ENaC在细胞膜上通过循环表达-降解维持数目和活性的平衡，从而调整肾单位远端钠水重吸收，一旦编码基因发生突变，即可能造成ENaC降解障碍或活性改变。

目前为止，已发现编码β（SCNN1B）、γ（SCNN1G）亚基的基因突变可导致Liddle's综合征，尚未发现编码α亚基的基因突变导致Liddle's综合征。

我国学者Gao等、Wang等分别首次在家系患者中发现了SCNN1B、SCNN1G突变能够导致Liddle's综合征。

当编码ENaC的基因发生突变（错义、无义突或移码等）后，造成PY基序（ENaC亚单位氨基酸序列有共同保守区域，该区域的氨基酸残基富含脯氨酸）的序列改变或缺失，从而不能与泛素连接酶蛋白结合而降解ENaC，导致ENaC在细胞膜表面持续表达、数目增多，表现为钠通道过度激活，导致水钠重吸收增加，容量扩张，血压升高，而钾的外流与钠间接耦联，钠的过度吸收也造成钾丢失，从而伴随低血钾。

钠过度重吸收后抑制肾素分泌，并通过肾素-血管紧张素-醛固酮轴正向调节，因此该病患者醛固酮水平不高甚至降低。

Liddle's综合征的典型临床表现为早发中、重度高血压、低血钾（少部分血钾正常）、代谢性碱中毒、低肾素活性，未治疗患者心血管并发症常见，青少年患者常出现脑血管意外（多为脑出血）。

ENaC阻断剂，如氨苯蝶啶（100～300 mg，每日1次）、阿米洛利（5～10 mg，每日1次）可有效控制血压和纠正低血钾，而螺内酯治疗无效。

Liddle's综合征与原发性醛固酮增多症临床表现难以鉴别，醛固酮水平不高甚至降低是与原发性醛固酮增多症的主要鉴别点，而明确诊断主要依赖于基因筛查。

3.3 AME AME为常染色体隐性遗传病，是由于16号染色体编码11β-羟化类固醇脱氢酶2（11β-HSDⅡ）的基因HSD11B2突变所致。

11β-HSDⅡ广泛分布于盐皮质类固醇激素靶组织，如肾皮质尤其是远曲小管和集合管、直肠和乙状结肠、唾液腺和汗腺，在胎盘、肾上腺亦存在。

正常情况下，体内循环中皮质醇水平较醛固酮高1000倍，但几乎全部被11β-HSDⅡ转化为皮质酮，后者与盐皮质类固醇受体无亲和力，不能激活盐皮质激素受体，体内盐皮质激素受体几乎全部由醛固酮占据。

而突变导致11β-HSDⅡ活性显著降低或稳定性降低，皮质醇不能有效转化为皮质酮，人体内盐皮质激素受体和糖皮质激素受体同源性达94%，糖皮质激素（皮质醇）和醛固酮对盐皮质激素受体具有同样的亲和性，因而大量蓄积的皮质醇占据远端肾小管的盐皮质激素受体，激活转录因子及血清糖皮质类固醇激酶，导致ENaC灭活受阻，活性升高，钠重吸收增加，出现类似醛固酮水平升高的临床表现。

1977年由Ulic等首次报道AME，以低肾素型高血压、低醛固酮血症、代谢性碱中毒、高钠血症、低钾血症为临床特征。

迄今发现30多种HSD11B2基因突变，其对11β-HSDⅡ酶活性的影响程度与临床表现轻重程度密切相关。

多数HSD11B2基因纯合突变导致先天性11β-HSDⅡ酶无活性，儿童时期即表现为重度盐敏感性高血压、烦渴多尿、低血钾性碱中毒和肌无力，此类称为AMEⅠ型（儿童型），出生时可表现为体重低、发育迟缓，严重患者在幼年或青春期即死亡。

当HSD11B2基因突变导致11β-HSDⅡ酶活性降低时，多于青年晚期或成年期发病，表现为轻、中度高血压，血钾多正常，此类称为AMEⅡ型（成人型）。

低钾性肾病可导致肾钙质沉积、多囊肾、肾源性糖尿病，该类患者的肾功能不全并不少见。

严重的高血压可导致心室肥厚、视网膜病变。

由于发生卒中、脑出血等死亡的患者超过10%。

AME患者无类库欣综合征表现，诊断主要依据血浆及尿中氢化可的松的代谢，确诊主要依据HSD11B2基因诊断。

应注意鉴别获得性AME和异位ACTH综合征，甘草酸和水果中的类黄酮均可抑制11β-HSDⅡ酶的活性，导致皮质醇蓄积，出现类似醛固酮增高的临床表现，但尿中无皮质醇代谢产物，通过询问病史可明确诊断。

患小细胞肺癌等疾病时，异位ACTH持续分泌过多造成皮质醇生成过多，超出11β-HSDⅡ酶的转化能力，皮质醇水平升高，出现类似AME症状，但无皮质醇增多体征，可合并其他严重疾病体征，地塞米松不能抑制ACTH和皮质醇高分泌。