药物化学 抗肿瘤药 烷化剂 金属铂配合物
抗肿瘤药物(全面、规律)
抗肿瘤药物（全面、规律）1、烷化剂机制：DNA交联剂-烷化剂a.细胞周期非特异性细胞毒药物b.所含烷化基团能取代DNA或蛋白质分子中氨基、巯基、羟基、羧基等氢原子，从而破坏DNA结构和功能c.缺乏组织细胞选择性，尤其易引起骨髓抑制（1）氮芥类：氮芥、美法仑（马法兰 - 治疗MM首选药）环磷酰胺（CTX）、异环磷酰胺（IFO）苯丁酸氮芥（CLB/瘤可宁 - 治疗CLL首选药物）（2）亚硝脲类：卡莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、福莫司汀（3）乙烯亚胺类：塞替哌（4）甲烷磺酸类：白消安（BU/马利兰 - 主要用于CML治疗）（5）环氧化物类：二溴甘露醇（主要用于CML治疗）（6）其他：丙卡巴肼（PCB）、硝卡芥、氮甲、替莫唑胺、达卡巴嗪2、抗代谢药机制：能与体内代谢物发生特异性结合，从而影响或拮抗代谢功能的药物，通常其结构与体内核酸或蛋白质代谢物相似，或竞争同一酶系影响酶与底物间的正常反应，或以伪身份参与生化反应而生成无活性产物。
（1）胸苷酸合成酶抑制药，在细胞内转化为5-氟脱氧尿苷酸，抑制脱氧胸苷酸合成酶，使脱氧尿苷酸不能转变为脱氧胸苷酸，为不典型的细胞周期特异性药，主要作用于S期。
氟尿嘧啶（5-FU）去氧氟尿苷、替加氟、卡莫氟、替吉奥卡培他滨（希罗达）雷替曲塞（2）嘌呤核苷酸互变抑制药，其化学结构与次黄嘌呤相似，在体内转变为６-巯基嘌呤核糖核苷酸，抑制次黄嘌呤核苷酸转为腺嘌呤核苷酸、鸟嘌呤核苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成，为细胞周期特异性药，主要作用于S期。
巯嘌呤（6-MP）硫鸟嘌呤（3）二氢叶酸还原酶抑制药，其化学结构与叶酸相似，可阻断二氢叶酸还原成四氢叶酸，造成甲酰四氢叶酸供应不足，导致胸腺嘧啶和嘌呤合成过程中一碳单位转移障碍，影响脱氧胸苷酸合成而阻断DNA和RNA合成，为细胞周期特异性药，主要作用于S期。
甲氨蝶呤六甲蜜胺培美曲塞----------------------------------------------------------------------------------华中科技大学同济医学院带着上路（4）DNA聚合酶抑制药，为胞苷和脱氧胞苷类似物，进入人体后转为胞苷三磷酸或胞苷二磷酸，能强有力地抑制DNA聚合酶的合成，影响DNA合成，为细胞周期特异性药物，对S 期增殖期细胞作用最敏感。
初级药师基础知识练习-药物化学第十三节抗恶性肿瘤药物
初级药师基础知识练习-药物化学第十三节抗恶性肿瘤药物【该题针对“烷化剂”知识点进行考核】【答疑编号__8,点击提问】2、【正确答案】C 【答案解析】最早应用于临床的抗肿瘤药物为氮芥类，而芳香氮芥因为脂溶性比脂肪氮芥小，所以毒性也比较小，顺铂微溶于水，并且水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式，喜树碱是天然的抗肿瘤药物，是从植物中直接提取出来的。
【该题针对“烷化剂”知识点进行考核】【答疑编号__7,点击提问】3、【正确答案】B 【答案解析】抗肿瘤药巯嘌呤按结构属于嘌呤类拮抗物。
【该题针对“抗代谢物”知识点进行考核】【答疑编号__4,点击提问】4、【正确答案】C 【答案解析】巯嘌呤为嘌呤类抗代谢物抗肿瘤药。
【该题针对“抗代谢物”知识点进行考核】【答疑编号__2,点击提问】5、【正确答案】D 【答案解析】阿糖胞苷为胞嘧啶类的抗肿瘤药，属于抗代谢物类型，为前体药物，在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷发挥抗癌作用，并且与其他抗肿瘤药物合用可以提高疗效。
【该题针对“抗代谢物”知识点进行考核】【答疑编号__6,点击提问】6、【正确答案】C 【答案解析】顺铂微溶于水，对光和空气不敏感，室温条件下可长期储存。
加热至270℃可分解成金属铂。
【该题针对“金属铂配合物”知识点进行考核】【答疑编号__6,点击提问】7、【正确答案】 E 【答案解析】环磷酰胺属于烷化剂类抗肿瘤药【该题针对“天然抗肿瘤药”知识点进行考核】【答疑编号__7,点击提问】8、【正确答案】 C 【答案解析】本品可直接注入膀胱，是治疗膀胱癌的首选药物。
【该题针对“烷化剂”知识点进行考核】【答疑编号__5,点击提问】9、【正确答案】A 【答案解析】环磷酰胺在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织，制备含磷酰胺基的前体药物，在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥而发挥作用。
另外磷酰基吸电子基团的存在，使氮原子上的电子云密度得到分散，使氮原子的亲核性减弱，氯原子离去能力降低，其烷基化能力减小，因而使其毒性降低。
金属铂配合物抗肿瘤药
抗肿瘤药--金属铂配合物 第二代铂类抗癌药——卡铂 卡铂(Carbop lat in) 第二代铂类抗癌药 卡铂
卡铂化学名为1, 卡铂化学名为 12环丁二羧 环丁二羧 酸二氨合铂(Ê 配合物 配合物2)。 酸二氨合铂 ) (配合物 。 结构式中引入了亲水性的1, 结构式中引入了亲水性的 12环丁二羧酸作为配体 因 环丁二羧酸作为配体, 环丁二羧酸作为配体 此肾毒性和引发的恶心呕吐 均低于顺铂, 均低于顺铂 其作用机理与 顺铂 相同, 虽然其化学稳定性好, 相同 虽然其化学稳定性好 毒性小, 毒性小 但是它与顺铂有交 叉耐药性(交叉度达 交叉度达90% )。 叉耐药性 交叉度达 。
年美国Ro senberg 偶然 自1965 年美国 发现顺铂具有抗癌活性以来[ 发现顺铂具有抗癌活性以来 1 ] , 金属配合物的药用性引起了人们的 广泛关注, 广泛关注 开辟了金属配合物抗癌 药物研究的新领域。 药物研究的新领域。随着人们对金 属配合物的药理作用认识的进一步 深入, 新的高效、低毒、 深入 新的高效、低毒、具有抗癌 活性的金属配合物不断被合成出来。 活性的金属配合物不断被合成出来。 其中包括某些新型铂配合物、 其中包括某些新型铂配合物、有机 锡配合物、有机锗配合物、 锡配合物、有机锗配合物、茂钛衍 生物、稀土配合物、多酸化合物等。 生物、稀土配合物、多酸化合物等。
顺铂虽然已经应用于临床, 有较好的疗效, 顺铂虽然已经应用于临床 有较好的疗效 但 由于它水溶性小, 由于它水溶性小 使肿瘤细胞产生获得性耐 药性, 有很强的毒副作用, 包括肾毒性、 药性 有很强的毒副作用 包括肾毒性、耳毒 神经毒性及肠道毒性, 性、神经毒性及肠道毒性 易造成病人的肾 恶心、厌食和神经障碍等问题。 毒、恶心、厌食和神经障碍等问题。为了减 少它的毒性, 人们尝试对它作结构上的修饰。 少它的毒性 人们尝试对它作结构上的修饰。 卡铂便是其中之一。 卡铂便是其中之一。
金属配合物作为抗癌药物的研究
铂类金属配合物作为抗癌药物的研究进展摘要：在目前研究中的新型抗癌药物当中，金属配合物类抗癌药物已成为重要的一类。
金属类抗癌药物有许多其它药物无法比拟的独特性质。
近些年来，新的高效、低毒、具有抗癌活性的金属化合物不断被合成出来。
其中有铂类抗癌药物应用最为广泛，本文介绍了这类金属配合物在抗癌领域中的研究进展与应用。
关键词：抗癌药物，金属配合物，药物分类，作用机理1. 引言癌症是严重危害人类健康的一大顽固病症。
根据世界卫生组织曾披露的癌症发展趋势表明，预计2015 年发达国家癌症死亡人数将为300 万人，发展中国家为600 万人，全年预计死亡人数达900 万人。
专家预计癌症将成为人类的第一杀手。
目前，化疗和放疗是治疗癌症的重要手段，但是其毒副作用比较大，于是寻求高效、低毒的抗癌药物一直是人们不懈努力，不断追求的奋斗目标。
自20世纪60年代顺铂被研究具有抗癌活性以来[1]，金属配合物的药用性引起了人们的广泛关注，开辟了金属配合物抗癌药物研究的新领域。
随着人们对金属配合物的药理作用认识的进一步深入，新的高效、低毒、具有抗癌活性的金属配合物不断被合成出来，该领域的研究范围也变得更加广泛，取得了许多令人鼓舞的成就，成为目前和今后的研究热点，在这类配合物当中，铂金属配合物的研究最为广泛。
本文介绍了铂类金属配合物作为抗癌药物在抗癌领域中的研究与应用。
2. 铂类抗癌药物铂族金属包括铂、钯、铑、铱、锇、钌六种元素。
它们具有一些独特的和卓越的理化性质，一直在高新技术方面发挥着重要的作用，被喻为现代工业的维生素。
1967年，美国科学家Rosenberg1］首次观察到铂类化合物能抑制细胞生长，从此开展了此类构型独特的抗肿瘤药物治疗肿瘤细胞的实验。
第一代铂族抗癌药物顺铂(Cisplati n)于1978年上市。
第二代铂族抗癌药物卡铂(Carboplati n)于1986年上市。
第三代铂族抗癌药物奥沙利铂(Oxaliplati n)于1996年在法国上市。
抗癌金属配合物
抗癌金属配合物1. 顺铂。
- 结构特点：中心铂原子与两个氨分子和两个氯离子配位，呈平面四边形结构。
- 作用机制：顺铂进入肿瘤细胞后，经过水化作用，释放出氯离子，然后与细胞内的DNA发生共价结合，形成铂 - DNA加合物。
这种加合物主要作用于DNA的嘌呤碱基（特别是鸟嘌呤的N7位），干扰DNA的复制和转录过程，从而抑制肿瘤细胞的增殖。
它对多种实体瘤如睾丸癌、卵巢癌、膀胱癌等有较好的疗效。
顺铂的毒副作用较大，主要包括肾毒性、耳毒性、神经毒性和胃肠道反应等。
2. 卡铂。
- 结构与性质：卡铂是第二代铂类抗癌药物，其化学结构与顺铂类似，中心铂原子与环丁烷 - 1,1 - 二羧酸和两个氨分子配位。
- 作用机制：与顺铂相似，也是通过与DNA结合形成加合物来抑制肿瘤细胞的DNA合成。
但卡铂的水溶性较好，化学稳定性更高。
它的毒副作用相对顺铂有所减轻，尤其是肾毒性明显降低，但骨髓抑制作用相对较强，主要表现为白细胞、血小板减少等。
3. 奥沙利铂。
- 结构：奥沙利铂是第三代铂类抗癌药物，中心铂原子与1,2 - 二氨环己烷（DACH）和草酸根配位。
- 作用机制：奥沙利铂与DNA结合的方式与顺铂和卡铂有所不同，它形成的铂 - DNA加合物具有更强的细胞毒性。
奥沙利铂对结直肠癌、胃癌等消化道肿瘤有较好的疗效。
其毒副作用主要包括外周神经毒性，可导致感觉异常、手足麻木等症状，还可能有胃肠道反应等。
除了铂类配合物，还有一些其他金属配合物也具有抗癌活性。
例如：1. 钌配合物。
- 作用机制：钌配合物可以通过多种途径发挥抗癌作用。
一方面，它可以与DNA 发生相互作用，类似于铂类配合物干扰DNA的功能；另一方面，它还可以作用于细胞内的其他生物分子，如蛋白质、线粒体等。
钌配合物具有潜在的低毒性、高选择性等优点，在抗癌药物研究领域备受关注。
2. 金配合物。
- 金（Au）配合物也被发现具有抗癌活性。
一些金配合物中的金原子与含硫、含磷等配体配位。
执业药师《药物化学》知识点：抗肿瘤药物
执业药师《药物化学》知识点：抗肿瘤药物执业药师《药物化学》2017知识点：抗肿瘤药物简单说来有化疗药物、生物制剂。
化疗药物根据作用分为一、干扰核酸生物合成的药物，下面是店铺分享的一些相关资料，供大家参考。
第一节烷化剂按结构分4类1.氮芥类2.乙撑亚胺类3.磺酸酯及多元醇类4.亚硝基脲类一、氮芥类β-氯乙胺化合物例：环磷酰胺烷基化部分：关键药效团载体部分：改善吸收分布等动力学性质(一)环磷酰胺化学名：P-[N，N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷–P-氧化物一水化物1.性质：①水溶解度不大②磷酰胺基不稳定，水溶液加热易分解，应溶解后短时间内用2.特点：①是前体药物，磷酰基强吸电子，烷基化能力降低，因而毒性降低②体外无效，活化部位在肝脏③在正常组织酶促氧化成无毒羧酸物④在肿瘤细胞缺乏酶，代谢生成丙烯醛、磷酰氮芥是强烷化剂故选择性强毒性小抗瘤谱广，毒性小，膀胱毒性源于丙烯醛(二)异环磷酰胺1.与环磷酰胺结构的区别：1个氯乙基侧链移到N上2.与环磷酰胺相同是前药3.抗瘤谱与环磷酰胺不同，代谢产物单氯乙基环磷酰胺有神经毒性(三)美法仑结构包括：氮芥和苯丙氨酸选择性高二、乙撑亚胺类脂肪氮芥类转变为乙撑亚胺(氮杂环丙环)产生作用代谢生成替哌发挥作用，是前药对酸不稳定，不能口服，膀胱癌首选三、亚硝基脲类化学名：1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲1.作用特点：β-氯乙基亲酯性强，易通过血脑屏障，适用于脑瘤、中枢神经系统肿瘤等2.化学性质：酸、碱性条件分解生成氮气和二氧化碳四、甲磺酸酯及多元醇类化学名：1,4-丁二醇二甲磺酸酯作用机制：甲磺酸酯基易离去,可使C-O键断裂，发生多种反应化学性质：氢氧化钠条件可水解生成丁二醇，再脱水成四氢呋喃治疗白血病，酯在体内代谢生成甲磺酸，代谢速度慢，反复用药可积蓄五、金属配合物抗肿瘤药物(一)顺铂化学名：(Z)-二氨二氯铂(E)反式，无效化学性质：1.黄色粉末、室温稳定2.水溶液不稳定，逐渐水解和转化为反式，并生成有毒的低聚物，但在0.9%氯化钠液中可转化为顺式3.加热170度转化反式，270度分解成铂用途：生殖器癌一线药，毒性严重，耐药(二)卡铂环丁二羧酸第二代铂配合物作用类似毒性低(三)奥沙利铂第一个手性铂配合物结肠癌第二节抗代谢药物机制：通过抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡以代谢物为先导物，用生物电子等排原理设计生物电子等排原理定义：具有相似的物理及化学性质的.基团或取代基，会产生相似或相反的生物活性经典的例子：尿嘧啶的5位H，用电子等排体F代替，代谢拮抗分三类：嘧啶类抗代谢物、嘌呤类、叶酸类一、嘧啶类抗代谢物两类：尿嘧啶、胞嘧啶(一)尿嘧啶类抗代谢物1.氟尿嘧啶化学名：5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮化学性质：在空气和水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶液、强碱中不稳定，加成、消除、开环实体癌首选2.氟铁龙(新)体内被酶作用生成氟尿嘧啶，是前药3.卡莫氟酰胺键在体内水解释放出氟尿嘧啶，是氟尿嘧啶的前药(二)胞嘧啶类拮代谢物1.盐酸阿糖胞苷化学名：1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮盐酸盐作用机制：代谢生成三磷酸阿糖胞苷发挥作用主治白血病2.环胞苷合成阿糖胞苷的中间体，糖2位O成环3.吉西他滨糖2位双F，晚期肺癌二、嘌呤类抗代谢物腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA组成部分化学名：6-嘌呤巯醇一水合物性质：水溶性差，光照变色用途：急性白血病三、叶酸类抗代谢物化学名：L-(+)-N-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸化学性质：酰胺键易在酸性溶液中水解，失去活性作用机制：叶酸的拮抗剂，二氢叶酸还原酶抑制剂(使不能生成四氢叶酸)用途：急性白血病等中毒时用亚叶酸钙(提供四氢叶酸)第三节天然产物分两类：抗生素和植物药有效成分一、抗肿瘤抗生素1.多肽类2.醌类抗生素(一)盐酸多柔比星结构特点：1.共轭蒽醌环，碱性下易分解2.有脂溶性蒽环，水溶性柔红糖胺，故易透过细胞膜3.酚羟基(酸性)，氨基(碱性)故两性作用特点：广谱治疗实体瘤心脏毒性大(二)米托蒽醌第一个合成的蒽醌环类①细胞周期非特异性药物，抑制DNA和RNA合成②心脏毒性小二、抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物四大类，考纲要求如下：1.喜树碱类(代表药喜树碱)2.鬼臼生物碱结构特点：生物碱鬼臼脂半合成衍生物作用机制：作用于拓扑异构酶II3.长春碱类4.紫杉烷类紫杉醇结构特点：紫杉烯环二萜，10位酯机制：抗有丝分裂多西他赛结构特点：10位去乙酰基半合成紫杉烷类，水溶性好第四节其他抗肿瘤药物机制：妇科肿瘤与雌激素有关雌激素受体拮抗剂可抗妇科肿瘤1.枸橼酸他莫昔芬结构：三苯乙烯类抗雌激素药，治疗绝经后乳腺癌一线药物2.来曲唑结构：三氮唑，二氰基苯抑制芳香化酶，阻断雌激素合成，特别适合用于绝经后的乳腺癌患者作用机理：酪氨酸激酶抑制剂3.甲磺酸伊马替尼不能手术的肠胃道肿瘤4.吉非替尼含三种类型的N原子晚期非小细胞肺癌最后一道防线。
1400(药剂专业班)药物化学教案(第十四章抗肿瘤药
疗淋巴肉瘤、霍奇金病、慢性白血病、卵巢癌等。
（不良反应）细胞毒类药物，不能口服，选择性差，且毒副作用大。
（用药注意事项） 1.对皮肤、黏膜有腐蚀性，注射时勿漏出血管外。
2.用药期间应定期检查血象。
（贮存）遮光，密闭保存。
（知识链接）氮芥类药物的结构组成烷化剂部分是抗肿瘤活性的功能基，载体部分主要影响该类药物在体内的吸收、分布和稳定性，提高药物的疗效和选择性，降低毒副作用。
根据载体的不同分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥和杂环氮芥等。
代表药物二：环磷酰胺（问题）分析结构，预测化学性质：（小结）性状：白色结晶或结晶性粉末；失去结晶水即液化为油状液体。
在乙醇中易溶，在水或丙酮中溶解。
熔点为48.5～52℃。
化学性质：1.本品为杂环氮芥类抗肿瘤药，其水溶液显弱酸性，性质不稳定，磷酰胺基易发生水解而失去作用，故应在溶解后短期内使用。
本品应制成粉针剂应用。
2.本品与无水碳酸钠混合，加热熔融后，放冷，加水使溶解，滤过，滤液加硝酸酸化后，显氯化物与磷酸盐的鉴别反应。
（作用用途）在体外无抗肿瘤活性。
临床用于恶性淋巴瘤，多发性骨髓瘤，白血病等。
（不良反应）恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发及血性膀胱炎等。
（用药注意事项）本品粉针剂应在溶解后短期内使用。
（贮存）遮光，密封保存。
代表药物三：塞替派（问题）分析结构，预测化学性质：（小结）性状：白色鳞片状结晶或结晶性粉末；无臭或几乎无臭。
在水、乙醇或三氯甲烷中易溶，在石油醚中略溶。
熔点为52～57℃。
化学性质：1.本品为乙撑亚胺类抗肿瘤药，其性质不稳定，在酸性环境中乙烯亚胺环破裂生成聚合物而失效。
2.本品水溶液加硝酸及高锰酸钾试液，结构中的二价硫可被氧化为硫酸盐，显硫酸盐的鉴别反应。
3.本品水溶液与硝酸共热后，分解产生磷酸盐，加入钼酸铵试液产生淡黄色，放置后变成蓝绿色。
（作用用途）临床上主要用于卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌的治疗,是膀胱癌的首选治疗药物。
可直接注射入膀胱，效果较好。
《药物化学基础(中职药剂专业)》第14章__抗肿瘤药
你知道有哪些明星死于肿瘤的 吗?
逝因：淋巴癌
乳腺癌
子宫癌 肝癌
恶性肿瘤
严重威胁人类健康的常见病和多发病 死亡率第二位 仅次于心脑血管疾病
肿瘤的治疗方法
手术
放射
药物
–但是很大程度上仍以化学治疗为主
肿瘤药物又称称抗癌药，主要指用于治疗 恶性肿瘤的化学药物。 按作用机制和来源可分为烷化剂、抗代谢 物、天然抗肿瘤药及其他类型的抗肿瘤药。 这些药物是不是很理想的药呢,有什么不足 处?
2．属于抗代谢药物的是（ ）。 A 巯嘌呤 B 喜树碱 C 氮芥 D 多柔比星 E 紫杉醇 3．抗肿瘤抗生素有（ ）。 A 博来霉素 B 氯霉素 C 阿糖胞苷 D 青霉素 E 长春碱 抗肿瘤药物主要分哪几类？各举一例。
盐酸氮芥
Cl
N
H 3C
HCl
Cl
Cl N Cl
. HCl
N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐 只对淋巴瘤有效，对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌 等无效 不能口服，选择性差 毒性大，特别是对造血器官 水溶液中很不稳定，在pH 7 以上的水溶液将分解而 失活，水溶液pH为3～5，注射剂的pH必须保持在 3.0～5.0且忌与碱性药物配伍。
氮甲
双-（β-氯乙基）-氨基
O
HO H NH Cl O N
羧基： 酸性
酰胺
Cl
鉴别：
本品在碱性溶液中酰胺键可水解，产生α氨基酸的结构，与茚三酮盐酸溶液共热呈 紫红色。
O HO H NH Cl O N
H2O
O
Cl
HO H NH2 N
+ HC O O H
药综备考药物化学知识点 抗肿瘤药
第一节概述1、肿瘤分类良性肿瘤：瘤→包在荚膜内，增殖慢，不转移恶性肿瘤：不包在荚膜内，增殖迅速，能转移癌，上皮组织引起的恶性肿瘤，如皮肤、神经组织、消化道组织；肉瘤，中胚层组织；母细胞瘤，胚胎细胞、神经细胞、未成熟组织2、抗肿瘤药分类直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物盐酸氮芥、环磷酰胺、塞替派、丝裂霉素C、白消安、卡莫司汀、达卡巴嗪、丙卡巴肼、顺铂、喜树碱、多柔比星、博来霉素、放线菌素D、高三尖衫酯碱干扰DNA和核酸合成的药物氟尿嘧啶、阿糖胞苷、疏嘌呤、甲氨蝶呤抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物秋水仙碱、长春碱、紫杉醇干扰肿瘤信号传导的药物蛋白激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂其他抗肿瘤药物端粒和端粒酶抑制剂、激活天然的抑癌基因P53、诱导分化剂、抗肿瘤疫苗第二节直接作用于DNA的药物1、作用于DNA药物的分类烷化剂氮芥类：盐酸氮芥、环磷酰胺；乙撑亚胺类：亚胺醌、丝裂霉素C；甲磺酸酯：白消安；亚硝基尿类：卡莫司汀；三氮烯咪唑类：达卡巴嗪；肼类：丙卡巴肼金属铂配合物顺铂、卡铂作用于DNA拓扑异构酶药物TopoⅠ:喜树碱；TopoⅡ：多柔比星、柔红霉素博来霉素、放线菌素D、高三尖衫酯碱2、烷化剂该类药物在体内形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（DNA、RNA、酶）中富含电子的基团（-NH2、-OH、疏基、-COOH、磷酸基等）发生共价结合，使DNA分子丧失活性或发生断裂3、烷化剂的各类（一）氮芥类（1）作用机理通过和DNA上鸟嘌呤（G）和胞嘧啶（T）碱基发生烷基化，产生DNA链内、链间交联或DNA蛋白质交联而抑制DNA的合成，阻止细胞分裂（2）脂肪族类与芳香族类作用的区别★脂肪族类其N上电子云密度较大，碱性较强，在游离状态或生理状态下易与β位的Cl作用生成高度活泼的氯丙啶鎓，为亲电性的强烷化剂，极易与细胞成分的亲核中心起烷化反应。
其烷化历程为双分子亲核取代反应（SN2），反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓度。
药物化学-第二章-抗肿瘤药物
P-11
（一）氮芥类
CH2CH2Cl RN
CH2CH2Cl
载体部分
烷基化部分
CH2CH2Cl S
CH2CH2Cl
烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基； 载体部分可以用以改善药物在体内的吸收、分布等药代动力
学性质，提高选择性和抗肿瘤活性，也会影响药物的毒性。
O
O2
H2N
H3C
N
O
(D)
DNA +
HO2 等
NH2
③临床应用：丝裂霉素对各种腺癌有效。通常与其它抗癌药 合用，治疗胃的腺癌。
P-18
（三）甲磺酸酯类
非氮芥类烷化剂；1-8个次甲基的双甲磺酸酯具抗肿瘤活性，为双功能烷化 剂。
H3C O S
OO
H3C O
O
S O
+ R NH2
白消安
O S H3C O O
①化学名：N,N－双（2－氯乙基）四氢－2H－1,3,2－氧氮 磷杂环己烷－2－胺－2－氧化物一水合物，又名癌得星。
②结构特点：在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰 氨基。
P-14
④合成
OH R N OH
Cl SOCl2
R N Cl
P-14
⑤ 临床应用：本品的抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤，急性 淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等。
O O S CH3 NO HH R
H3C O S
OO
R N H
+ H+ +
H3C O S
OO
①作用机制：甲磺酸酯是较好的离去基团，生成的正碳离子可与DNA中 鸟嘌呤结合产生单分子或双分子交联，毒害肿瘤细胞。
药物化学之药物分类
药物化学之药物分类药物化学中的药物分类化学治疗药物是一种治疗疾病的药物，主要分为以下几类：一、抗生素1.β-内酰胺类抗生素这类抗生素包括青霉素及其半合成类，如青霉素钠（钾）、氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林和替莫西林等。
还有头孢菌素及其半合成类，如头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢哌酮钠、头孢噻肟钠、头孢克肟、头孢曲松、头孢呋辛和硫酸头孢达罗等。
此外，还有β-内酰胺酶抑制剂，如氧青霉烷类的克拉维酸钾和青霉烷砜类的舒巴坦钠和他唑巴坦。
最后，还有非经典的β-内酰胺类抗生素，如碳青霉烯类的亚胺培南和美罗培南以及单环β-内酰胺类的氨曲南。
2.大环内酯类抗生素这类抗生素包括红霉素、琥乙红霉素、克拉霉素、罗红霉素和阿奇霉素等。
3.氨基糖苷类抗生素这类抗生素包括阿米卡星、硫酸依替米星、硫酸奈替米星和硫酸庆大霉素等。
4.四环素类抗生素这类抗生素包括盐酸四环素、盐酸土霉素、盐酸多西环素、盐酸米诺环素和盐酸美他环素等。
二、合成抗菌药1.喹诺酮类抗菌药这类抗菌药以原核生物DNA回旋酶为作用靶点，包括萘啶羧酸类、吡啶并嘧啶羧酸类和喹啉羧酸类。
常见的喹啉羧酸类抗菌药包括诺氟沙星、盐酸环丙沙星、左氧氟沙星、司帕沙星和加替沙星等。
2.磺胺类抗菌药这类抗菌药抑制二氢蝶酸合成酶，包括磺胺甲噁唑和磺胺嘧啶等。
3.抗菌增效剂这类药物包括甲氧苄啶，它可以抑制二氢叶酸还原酶。
三、抗结核药1.抗生素类抗结核药这类药物包括氨基糖苷类的硫酸链霉素和利福霉素类的利福平、利福喷汀和利福布汀等。
2.合成抗结核病药这类药物包括异烟肼、异烟腙、盐酸乙胺丁醇、对氨基水杨酸钠和吡嗪酰胺等。
四、抗真菌药1.唑类抗真菌药这类药物包括咪唑类的硝酸咪康唑和酮康唑，以及三氮唑类的氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑等。
2.其他抗真菌药这类药物包括特比萘芬（烯丙胺类）和氟胞嘧啶等。
五、抗病毒药1.核苷类抗病毒药物这类药物包括非开环核苷类的齐多夫定、司他夫定、拉米夫定和扎西他滨，以及开环核苷类的阿昔洛韦、盐酸伐昔洛韦、更昔洛韦、喷昔咯韦、泛昔洛韦和阿德福韦酯等。
药物化学——抗肿瘤金属铂配合物
顺铂（Cisplatin）是最早用于临床的金属铂配合物抗肿瘤药，不良反应主要为消化道反应，肾脏毒性、骨髓抑制、听神经毒性。
为减小毒副反应，发展了第二代铂配合物抗肿瘤药，例如卡铂（Carboplatin）肾脏毒性、神经毒性较顺铂低，骨髓抑制相等或略高。
顺铂（Cisplatin）化学名：Z-二氨二氯铂性质： 1. 顺铂为亮黄色或橙黄色结晶性粉末，对光及空气不敏感，室温下稳定。
2. 顺式（ Z ）异构体有效，反式异构体无效。
3.顺铂微溶于水，水溶液不稳定，逐渐水解和转化为反式异构体，水解生成的水合物进一步生成有毒的低聚物。
但在0.9%氯化钠液中，低聚物可迅速转化为顺铂，因此不会导致中毒。
用途：对多种实体肿瘤均有效，常用于睾丸肿瘤、乳腺癌、肺癌、头颈部癌等。
《药物化学》专科课件-第15章 抗肿瘤药
结构：吲哚环极易被氧化，对热不稳定。 机制：与微管蛋白结合，阻止双微体聚合为微管，又可诱导微 管解聚，使纺锤体不能形成，细胞停止于分裂中期，阻止癌 细胞分裂繁殖。 缺点：骨髓抑制，神经毒性 长春地辛：抗瘤谱较广，神经毒性为长春碱的一半 长春瑞滨：对神经的毒性比长春碱和长春新碱低
OH H OH Br
OH H H OH Br H OH H OH Br
O
H
H OR O
H OH H OH
体内通过脱去溴化氢，形成 双环氧化物，产生烷化作用
疗效更强，能通过血 脑屏障，DADAG毒性 更低
HOR
五、金属铂配合物
Cl H3N H3N Pt Cl
1.顺铂（又称顺氯铂氨） 命名：(Z)-二氨二氯铂 性质：亮黄色或橙黄色结晶性粉末，无臭。易溶于二甲 亚砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水，不溶于乙醇。
2. 盐酸阿糖胞苷*
H2N N O N H OH O H H H OH HCl
OH 化学名：1β-D-呋喃型阿拉 伯糖胞嘧啶盐酸盐 性质：极易溶于水。 本品口服吸收较差，通常是通过静脉连续滴注 给药，才能得到较好的效果
二、嘌呤拮抗剂
设计思路：腺嘌呤和鸟嘌呤是ＤＮＡ的组成部分，次黄 嘌呤是二者生物合成的重要中间体，嘌呤拮抗剂主要 是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。
2
Cl
·H2O
命名：P-[N，N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P氧化物一水合物 物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度不大， 且不稳定，遇热易分解
一、氮芥类
设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑 1. 肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞， 利用前体药物起到靶向作用。 2. 磷酰基吸电子作用，降低N 上电子云密度， 从而降低烷基化能力。 体内代谢：在肝内活化（不是肿瘤组织）被细胞 色素P450酶氧化成4-OH环磷酰胺，最终生 成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是较强 的烷化剂。
药物化学 抗肿瘤药 烷化剂 氮芥类
11
代表药物
环磷酰胺 （Cyclophosphamide）261
化学名：N，N-双-（β-氯乙基）-N-（3-羟丙基）磷酰二 胺内酯。 前药 (pro drug) ：如果药物经过化学结构修饰后在体外 没有或很少有活性，在生物体或人体内通过酶的作用又 转化为原来的药物而发挥药效，修饰后得到的化合物简 称前药。 12
环磷酰胺的不稳定性
262
主要是环磷与氮芥之间容易被水解，同时 Cl 原子被水解 成羟基，而这磷酰基被水解的同时环打开，水解以后形 成羟基的氨基乙醇，以及氨基的磷酸酯。
13
环磷酰胺的代谢
肝脏
酶
262 无活性物质
正常组织
酶
Pro-prodrug
正常组织
酶
磷酰胺氮芥
4
一、氮芥类
芥子气 259
氮芥类 259
基本特征：β氯原子的乙胺，他是把芥子气中 的 S 原子换成了 N 原子，他的活性部位是 β- 氯乙 胺，R称为载体，不同的R作用机制不一样。 。
5
氮芥类药物的作用机制
259
脂肪族的氮芥，碱性很强，进攻β乙基的能力 很强，去除氯原子，形成高度活泼的乙撑胺离子， 然后进攻DNA的负电子基部分。 脂肪族的氮芥抗肿瘤作用很强，毒性也很强。
wwwklcolcn烷化剂alkylatingagents一类能与生物大分子dna中含有丰富电子的基团如氨基巯基羟基羧基等发生共价结合的药物即通过正离子或者通过烷基化反应对生物大分子尤其是dna中的一些亲核性的基团或是一些负电子的基团能够发生作用从而抑制肿瘤的生长
抗肿瘤药 Antineoplastic Drugs
环磷酰胺的合成
262
吡啶
生物烷化剂-甲磺酸酯类金属铂类
生物烷化剂按化学结构分为 氮芥类 乙撑亚胺类 亚硝基脲类 甲磺酸酯类与卤代多元醇类 金属铂配合物
甲磺酸酯类与卤代多元醇类
生物烷化剂是通过离去基团的离去以及与生物大
分子的结合而起作用。可以认为，凡是具有上述性质
的化合物均有可能成为具有抗肿瘤作用的生物烷化剂。
甲磺酸酯及卤代多元醇类化合物即属于此类非氮芥类
生物烷化剂-甲磺酸酯类、金属铂类
概述
生物烷化剂，也称为烷化剂，是使用最早、也 是非常重要的一类抗肿瘤药物。这类药物的作用 机制是药物分子通过与体内的生物大分子发生烷 化反应而起作用：药物在体内形成缺电子活泼中 间体或其他具有活泼性亲电性基团的化合物，进 而与DNA、RNA或某些酶中的富电子基团（如氨 基、疏基、羟基、羧基及磷酸基等）发生共价结 合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，从而 导致细胞死亡。
的烷化剂。
甲磺酸酯类
由于甲磺酸酯基具有较好的离去性质，使C-O键 容易断裂，并参与细胞内多种成分反应，人们就着 手研究双磺酸酯类化合物，希望找到有效的新的生
物烷化剂。研究表明，1～8个亚甲基的双甲磺酸酯
具有较强的抗肿瘤活性，其中活性最强的为4个亚甲
基的化合物白消安。
白消安
O O S H3C O O O S CH3 O
卡 铂
O H3N O Pt H3N O O
1.结构 2.形状
白色粉末或结晶性粉末，无臭。在水中略溶，乙 醇、丙酮、三氯甲烷或乙醚中不溶。
3.临床应用 铂的抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂类似，但肾脏毒 性、消化道反应和耳毒性均较低，对小细胞肺癌、 卵巢癌的效果比顺铂好，且毒性小于顺铂。但对膀 胱癌、头颈部癌的效果不如顺铂；仍需静脉注射给 药，和顺铂之间有交叉耐药性，与非铂类抗肿瘤药 物无交叉耐药性，因此可以与多种抗肿瘤药物联合 使用。
铂类金属配合物抗癌药物
卡铂
第三代铂类抗癌药物 奥沙利铂
第四代铂类抗癌药物 （未进入临床）
双环铂
奈达铂
第一代铂类抗癌药一顺铂【顺-二氯二氨合铂(Ⅱ)】，缩写为 DDP或CDDP（Ⅱ）。
顺铂治疗睾丸癌和卵巢癌的效果很好， 也可以用来治疗膀胱、颈部、头部、 脖子、食管的癌症以及小细胞肺癌.另 外它还可以和依托泊苷、博来霉素、 阿霉素以及5-氟尿嘧啶合用来治疗头 部、颈部的癌症以及胃癌.
金属铂的配位理论
从金属铂原子到金属铂离子(Ⅱ)，外层电子结
构由5d96s1变为5d8后，有6s空穴和5d成单电子， 而DNA分子中N原子有孤对电子，此孤对电子正 好与金属铂离子的空穴轨道配位，形成稳定的 络合物.顺铂与癌细胞DNA分子内的鸟嘌吟和腺 嘌吟（主要是鸟嘌呤）的N7原子络合，形成链 内或链间化合物（主要是链内化合物） ，从而 阻止癌细胞DNA的复制.
奥沙利铂的作用机理与顺铂相似，卡铂的作用机理仍在 争议中。
双环铂
“双环铂”在管忠震教授主持下， 由中山大学肿瘤防 治中心一一国家抗肿瘤药物临床试验研究中心完成了I 期临床，证明本品安全性良好,其胃肠道反应及肾毒性 低于顺铂，其血液毒性低于卡铂。蛋白结合率低,双环 铂注射人体内后，90%药物以游离形式存在消除半衰期 长。双环铂有可能取代同类抗癌药的地位。该项目目前 二期临床试验已经接近尾声，初步统计有效率达58.4% ， 比目前国际上同类药物有效率高出25%。目前“双环铂” 已准备进入Ⅲ期临床。“双环铂”列入国家“863”计 划的原始创新I类抗癌新药。
第四代铂类抗癌药一双环铂
双环铂是铂类药物的第四代产品，能区别是正常细胞还是发生 癌变的细胞，似"巡航导弹"一样，在人体内高度选择性杀死癌 细胞，而不伤害正常的组织， 副作用是顺铂的二十二分之一。
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2
烷化剂（Alkylating agents）
一类能与生物大分子（DNA）中含有丰富电子 的基团（如氨基，巯基，羟基，羧基等）发生共 价结合的药物，即通过正离子或者通过烷基化反 应，对生物大分子，尤其是DNA中的一些亲核性 的基团或是一些负电子的基团能够发生作用，从 而抑制肿瘤的生长 。
12
抗肿瘤药 Antineoplastic Drugs
肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多 发病，抗肿瘤药都是一些抗恶性肿瘤的药物，又 称为抗癌药。
1
抗肿瘤药
一、烷化剂 二、抗代谢药物 三、抗肿瘤抗生素 四、抗肿瘤天然药物 四、肿瘤治疗的新靶点及其药物
卡铂
268
化学名：顺二氨络（1，1-环丁烷二羧酸）铂， 又称碳铂。 对肾脏的毒性和消化道反应要比较小，临床 上用于小细胞肺癌和卵巢癌的治疗。
11
小结
我们刚才学习的这一类药物主要是烷化剂，只要能生 成正碳离子或类似于正碳离子的，能够对亲核性的负电 子基团进行烷基化的一些试剂或结构都可以作为烷化剂。 烷化剂在应用的过程中间有一个特点：由于他对细胞起 到烷基化的作用，不管对正常细胞还对肿瘤细胞都会产 生烷基化作用，对肿瘤来讲，他是抑制肿瘤细胞的生长， 对体内增得比较快的细胞，如毛发细胞，骨髓细胞和其 他的胃粘膜细胞等会产生损伤，所以用了这些药以后会 产生恶心，呕吐，骨髓抑制，脱化等作用，所以这类药 物最普遍的恶心、呕吐和骨髓抑制是烷基化药物最常见 的毒性 。
8
顺铂水溶液稳定性 267
水溶液不稳定，能水解成水合物 A 和水合物 B，水合物A是一个Cl原子被水解，水合物B是 二个氯原子被水解，水解以后聚合成没有活性 而有毒性的低聚物。
9
顺铂的作用机制 268
其进入肿瘤细胞后，水解成水合物，进一步去质子 化生成羟基化的络合离子，在体内与DNA的两个 鸟 嘌呤碱基络合成一个封闭的五元螯合环，扰乱 DNA 10 的正常双螺旋结构，使局部变性失活，丧失复制能
3
烷化剂分类
一、氮芥类 二、乙撑亚胺类 三、亚硝基脲类 四、磺酸酯 五、金属铂配合物
4
五、金属铂配合物
在20世纪70年代末期，人们发现金属铂类化 合物对动物的肿瘤有强烈的抑制作用，第一个 上市的药物是顺氯铂铵，这个药物被批准上市 以后，对动物肿瘤有强烈的抑制作用，引起了 人们对他的重视和研究（除了金属铂类化合物 的抗肿瘤药物以外，人们还对其他非金属的络 合物进行了研究，试图发现非金属物质配合物 的抗肿瘤药物）。
5
顺铂、卡铂、异丙铂
顺铂 267
卡铂 268
：（Z）-二氨基二氯铂。
7
顺铂的发现
B. Rosenberg （物理学家）1961年
错误的联想-错误的设想-错误的实验-重要的发现