创新药物Ⅰ期临床试验的设计与实施
干货新药I期II期III期之临床试验设计路径
干货新药I期、II期、III期之临床试验设计路径
新药临床试验设计路径：I期临床试验1背景知识临床试验，英文为clinical trial，而不是clinical experiment。学药童鞋肯定或多或少做过各种实验，不管是化学实验、生物实验还是制剂实验、药理实验，用的都是“实验”二字。所谓“实验”，《现代汉语词典》的定义是为了检验某种科学理论或假设而进行某种操作或从事某种活动；而“试验”是为了察看某事的结果或某物的性能而从事某种活动。而临床试验正是为了考察新药对目标患者的效用而展开的一系
列的试验，本系列文章就和大家讲讲新药的临床试验。新药研发过程主要包括苗头分子的发现、细胞活性评价、非临床药理毒理研究、临床试验和上市后的安全性监督。其中临床试验耗资/耗时基本占整个新药开发的60%~80%，可谓是新药开发最耗钱耗时的阶段。FDA将临床研究分为三期，这三期临床研究通常按期依次实施，但也可以有重叠；另外针对新药批准上市后的临床研究，FDA定义其为IV期临床试验。ICHE8根据临床研究的目的将临床试验同样分为4期。2006年，FDA发布了《Guidance for industry， investigators and reviewers exploratory IND studies》，提出0期临床试验概念，其受试者更少(≤10例)，研究周期更短(≤7天)，用于探索新药在人体的药代动力学和药效学研究，为I期临
床提供指导。不管是0期临床试验概念，还是传统三分法临床试验，其分期的目的是基于风险控制的哲学观。I期临床通常采用少量(数十人)健康志愿者作为受试者，相较于采用较多患者作为受试者的II期以及更大样本量的III期临床试验而言，具有成本低(人少)，时间短(可供的健康受试者众多)和低风险(健康受试者身体抵抗力较强)等特点。2I期临床试验全景是什么(Who)I期临床试验是在动物药理毒理试验基本成功的基础上，首次应用在人体上，用来初步评价新药的人体耐受性和药代动力学试验。
I期临床试验的定义和目的及操作要求
I期临床试验的定义和目的及操作要求
I期临床试验是新药研发过程中的第一步，也被称为人体安全性试
验阶段。该阶段旨在评估新药的安全性和可耐受性，并确定最佳的剂
量范围。本文将详细介绍I期临床试验的定义、目的以及操作要求。
一、定义
I期临床试验是指将新开发的潜在药物或治疗方法应用于人类体内，以评估其安全性和可耐受性的试验。这一阶段通常在新药通过动物实
验后展开，试验对象为正常健康志愿者。
二、目的
1. 评估新药的安全性：I期临床试验的主要目的是确定新药在人体
内的安全性。试验将药物以适当的剂量给予志愿者，并密切监测其体
内反应和不良事件发生情况，以确定是否存在潜在的风险或药物引起
的副作用。
2. 确定最佳剂量范围：在I期临床试验中，研究人员会测试不同剂
量的药物，并观察其作用和副作用的关系。通过分析试验结果，确定
最佳剂量范围，即能够产生预期治疗效果，同时最小化不良反应的药
物用量。
3. 收集初步药代动力学数据：在I期临床试验中，研究人员还会评
估新药的药代动力学特性，例如吸收、分布、代谢和排泄等。这些数
据有助于进一步了解新药的体内行为，指导后续临床试验的设计。
三、操作要求
1. 遵循伦理原则：I期临床试验必须遵循伦理原则，并经过相关伦理委员会的审查和批准。研究人员应保护试验对象的权益和安全，并确保试验过程中的知情同意和保密性。
2. 确定试验组规模和组成：在I期临床试验中，试验组规模通常较小，一般在20-100名志愿者之间。试验组的组成应代表目标患者群体的特征，例如年龄、性别、疾病状态等。
3. 设计详细的试验计划：研究人员需要制定详细的试验计划，明确试验时间、剂量选择、观察指标和数据收集方法等。同时，应制定应急措施以应对可能发生的意外事件或不良反应。
干货 新药I期、II期、III期之临床试验设计路径
干货新药I期、II期、III期之临床试验设计路径
新药临床试验设计路径：I期临床试验1背景知识临床试验，英文为clinical trial，而不是clinical experiment。学药童鞋肯定或多或少做过各种实验，不管是化学实验、生物实验还是制剂实验、药理实验，用的都是“实验”二字。所谓“实验”，《现代汉语词典》的定义是为了检验某种科学理论或假设而进行某种操作或从事某种活动；而“试验”是为了察看某事的结果或某物的性能而从事某种活动。而临床试验正是为了考察新药对目标患者的效用而展开的一系列的试验，本系列文章就和大家讲讲新药的临床试验。新药研发过程主要包括苗头分子的发现、细胞活性评价、非临床药理毒理研究、临床试验和上市后的安全性监督。其中临床试验耗资/耗时基本占整个新药开发的60%~80%，可谓是新药开发最耗钱耗时的阶段。FDA将临床研究分为三期，这三期临床研究通常按期依次实施，但也可以有重叠；另外针对新药批准上市后的临床研究，FDA定义其为IV期临床试验。ICHE8根据临床研究的目的将临床试验同样分为4期。2006年，FDA发布了《Guidance for industry，investigators and reviewers exploratory IND studies》，提出0期临床试验概念，其受试者更少(≤10例)，研究周期更短(≤7天)，用于探索新药在人体的药代动力学和药效学研究，为I期临床提供指导。不管
是0期临床试验概念，还是传统三分法临床试验，其分期的目的是基于风险控制的哲学观。I期临床通常采用少量(数十人)健康志愿者作为受试者，相较于采用较多患者作为受试者的II期以及更大样本量的III期临床试验而言，具有成本低(人少)，时间短(可供的健康受试者众多)和低风险(健康受试者身体抵抗力较强)等特点。2I期临床试验全景2.1 是什么(Who)I 期临床试验是在动物药理毒理试验基本成功的基础上，首次应用在人体上，用来初步评价新药的人体耐受性和药代动力学试验。
创新药研发流程范文
创新药研发流程范文
1.阶段一：发现与验证
在这个阶段，科研人员通过研究疾病的机制和发展，发现可能的治疗
目标和候选药物。这可能是通过基础研究、生物信息学分析、化合物筛选
等方法进行的。在找到候选药物后，初步的实验会进行，以验证该药物是
否具有治疗潜力。
2.阶段二：药效评价与优化
在这个阶段，药物的活性和毒性将在动物模型上进行进一步评价。目
的是验证药物在体内是否具有预期的药效，并确定最佳剂量。如果药物表
现出良好的生物活性和安全性，科研人员将进行一系列化学修饰来优化药
物的效果，包括改善吸收、代谢和分布。
3.阶段三：药物制造与规模化生产
在验证了药物的有效性和安全性之后，需要建立药物制造和规模化生
产的工艺流程。这个过程通常涉及合成和纯化药物，制备适合临床使用的
剂型，并确保质量、安全和一致性。
4.阶段四：临床前研究
这是一系列在人类体内外进行的实验和研究，目的是评估药物的毒性、药代动力学和药效学特性，以支持临床试验的设计。临床前研究通常涉及
药物代谢和动力学、药物相互作用、药物效力、毒性等方面的研究。
5.阶段五：临床试验
临床试验是用于评估药物在人类中安全性和有效性的关键步骤。这个
阶段通常包括三个阶段的试验，分别是Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。
-Ⅰ期临床试验：这是第一次在人体中测试新药的试验，目的是确定
药物的毒性和耐受性，并确定推荐剂量。
-Ⅱ期临床试验：这一阶段的试验是用于评估药物的疗效和治疗剂量，通常会涉及较大规模的患者。
-Ⅲ期临床试验：在这个阶段，药物会在更大范围内进行测试，以收
集更多的数据来支持药物的注册申请。
新型药物的研发与临床试验
新型药物的研发与临床试验
随着科技的不断发展，医学界也在不断创新，新型药物的研发
与临床试验逐渐成为医学界的热门话题。为了满足人们的需求，
新型药物的研发与临床试验得到了越来越多的关注。那么，新型
药物的研发与临床试验具体是如何实现的呢？下面将从研发、临
床试验两个方面进行介绍。
一、新型药物的研发
1.药物筛选
新型药物的研发首先需要进行药物筛选。药物筛选的目的是寻
找具有药理活性的物质，一般是从自然界中获取化合物、化学反
应中合成化合物等途径进行筛选。目前，药物筛选主要分为两类：高通量筛选和精准医学筛选。高通量筛选旨在获取大规模的药物
筛选结果，是一种快速有效的药物开发方法；精准医学筛选则更
加注重选药定向性，开发出的药物更具目的性。
2.药物优化
药物筛选完成后，需要进行药物优化。药物优化的目的是在筛
选结果基础上进一步优化，提高药物的安全性、效果和质量。药
物优化方法主要有结构修饰、药物代谢修饰和药物物性修饰等。
3.药物临床前研究
药物优化后，需要进行药物临床前研究。药物临床前研究主要包括药物评价、药物动力学与代谢、药物毒理学和药物制剂等。
二、新型药物的临床试验
药物临床试验是新型药物上市前必须完成的必要程序，也是确保新药安全性和有效性的重要环节。根据试验的不同阶段和不同目的，临床试验可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四个阶段。
1.Ⅰ期临床试验
Ⅰ期临床试验是验证新型药物的安全性和药效的试验。这个试验的对象多是健康人，规模也比较小，主要目的是观察药物对人体的影响程度是否超过了安全的范围。
2.Ⅱ期临床试验
Ⅱ期临床试验是验证新型药物的药效和副作用的试验。药物一般被应用于患有该病的患者中，测试治疗效果和药物的安全性。
新药I期、II期、III期之临床试验设计路径
干货 | 新药I期、II期、III期之临床试验设计路径
11月13日
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文章来源：药渡、药时空
新药临床试验设计路径：I期临床试验
1
背景知识
临床试验，英文为clinical trial，而不是clinical experiment。学药童鞋肯定或多或少做过各种
实验，不管是化学实验、生物实验还是制剂实验、药理实验，用的都是“实验”二字。所谓“实验”，《现代汉语词典》的定义是为了检验某种科学理论或假设而进行某种操作或从事某种活动；而“试验”是为了察看某事的结果或某物的性能而从事某种活动。而临床试验正是为了考
察新药对目标患者的效用而展开的一系列的试验，本系列文章就和大家讲讲新药的临床试验。新药研发过程主要包括苗头分子的发现、细胞活性评价、非临床药理毒理研究、临床试验和
上市后的安全性监督。其中临床试验耗资/耗时基本占整个新药开发的60%~80%，可谓是新
药开发最耗钱耗时的阶段。FDA将临床研究分为三期，这三期临床研究通常按期依次实施，
但也可以有重叠；另外针对新药批准上市后的临床研究，FDA定义其为IV期临床试验。ICHE8根据临床研究的目的将临床试验同样分为4期。
2006年，FDA发布了《Guidance for industry， investigators and reviewers exploratory IND studies》，提出0期临床试验概念，其受试者更少(≤10例)，研究周期更短(≤7天)，用于探索
新药在人体的药代动力学和药效学研究，为I期临床提供指导。不管是0期临床试验概念，
干货新药I期II期III期之临床试验设计路径
干货新药I期、I I期、I I I期之临床试验设计路径新药临床试验设计路径：I期临床试验1背景知识临床试验，英文为clinicaltrial，而不是clinicalexperiment。学药童鞋肯定或多或少做过各种实验，不管是化学实验、生物实验还是制剂实验、药理实验，用的都是“实验”二字。所谓“实验”，《现代汉语词典》的定义是为了检验某种科学理论或假设而进行某种操作或从事某种活动；而“试验”是为了
察看某事的结果或某物的性能而从事某种活动。而临床试验正是为了考察新药对目标患者
的效用而展开的一系列的试验，本系列文章就和大家讲讲新药的临床试验。新药研发过程
主要包括苗头分子的发现、细胞活性评价、非临床药理毒理研究、临床试验和上市后的安
全性监督。其中临床试验耗资/耗时基本占整个新药开发的60%~80%，可谓是新药开发最耗钱耗时的阶段。FDA将临床研究分为三期，这三期临床研究通常按期依次实施，但也可以
有重叠；另外针对新药批准上市后的临床研究，FDA定义其为IV期临床试验。ICHE8根据
临床研究的目的将临床试验同样分为4期。2006年，FDA发布了《Guidanceforindustry，investigatorsandreviewersexploratoryINDstudies》，提出0期临床试验概念，其受试者更少(≤10例)，研究周期更短(≤7天)，用于探索新药在人体的药代动力学和药效学研究，为I期临床提供指导。不管是0期临床试验概念，还是传统三分法临床试验，其分期的目
的是基于风险控制的哲学观。I期临床通常采用少量(数十人)健康志愿者作为受试者，相
新药临床试验设计路径：I期临床试验
新药临床试验设计路径：I期临床试验
作者杨柳青
1、背景知识
临床试验，英文为clinical trial，而不是clinical experiment。学药童鞋肯定或多或少做过各种实验，不管是化学实验、生物实验还是制剂实验、药理实验，用的都是“实验”二字。所谓“实验”，《现代汉语词典》的定义是为了检验某种科学理论或假设而进行某种操作或从事某种活动；而“试验”是为了察看某事的结果或某物的性能而从事某种活动。而临床试验正是为了考察新药对目标患者的效用而展开的一系列的试验，本系列文章就和大家讲讲新药的临床试验。
新药研发过程主要包括苗头分子的发现、细胞活性评价、非临床药理毒理研究、临床试验和上市后的安全性监督。其中临床试验耗资/耗时基本占整个新药开发的60%~80%，可谓是新药开发最耗钱耗时的阶段。FDA将临床研究分为三期，这三期临床研究通常按期依次实施，但也可以有重叠；另外针对新药批准上市后的临床研究，FDA定义其为IV期临床试验。ICHE8根据临床研究的目的将临床试验同样分为4期。
2006年，FDA发布了《Guidance for industry， investigators and reviewers exploratory IND studies》，提出0期临床试验概念，其受试者更少(≤10例)，研究周期更短(≤7天)，用于探索新药在人体的药代动力学和药效学研究，为I期临床提供指导。不管是0期临床试验概念，还是传统三分法临床试验，其分期的目的是基于风险控制的
哲学观。I期临床通常采用少量(数十人)健康志愿者作为受试者，相较于采用较多患者作为受试者的II期以及更大样本量的III期临床试验而言，具有成本低(人少)，时间短(可供的健康受试者众多)和低风险(健康受试者身体抵抗力较强)等特点。
药物ⅰ期临床试验质量管理模式
准备试验所需的药物、 试剂、器材等物资，确 保质量合格、数量充足 。
对试验研究人员进行培 训，确保他们了解试验 方案、操作规范和注意 事项等。
试验过程中的质量控制
受试者招募与筛选
试验过程监控
严格按照招募和筛选标准进行受试者的招 募和筛选，确保受试者的适宜性和安全性 。
对试验过程进行实时监控，确保试验操作 规范、数据记录完整准确。
人员培训和管理的问题及应对措施
人员培训不足
试验人员可能缺乏必要的技能和知识，导致 试验过程中出现错误或疏漏。应对措施包括 在试验开始前对参与人员进行全面、系统的 培训，包括试验流程、数据记录和分析、伦 理规范等方面。
人员管理不严格
试验人员可能存在不遵守伦理规范、工作不 负责任等情况，影响试验质量。应对措施包 括建立严格的人员管理制度，对参与人员的 行为进行监督和管理，确保他们遵守伦理规 范和工作职责。
安全性评估
质量控制体系建立
对试验过程中出现的安全性问题进行及时 评估和处理，确保受试者安全。
建立完善的质量控制体系，包括数据审核 、质量标准制定、质量监督等，确保试验 数据的真实性和可靠性。
试验后的数据分析与总结
01
02
03
04
数据整理与分析
对试验数据进行整理和分 析，评估试验结果的有效 性和安全性。
物资与设备的验收和使用记录
药物Ⅰ期临床试验管理指导原则
《药物Ⅰ期临床试验管理指导原则》和《药物临床试验生物样本分析实验室管理规定》（征求意见稿）起草说明
为加强药物I期临床试验的管理，提高临床试验生物样本分析实验室的分析质量，有效地保障受试者的权益与安全，确保所产生的数据和结果的可靠性、完整性和科学性，根据《药物临床试验质量管理规范》，国家局组织起草了《药物Ⅰ期临床试验管理指导原则》（以下简称《指导原则》）、《药物临床试验生物样本分析实验室管理规定》（以下简称《实验室管理规定》）。现将有关情况说明如下：
一、背景与必要性
随着国家倡导自主创新国策的实施，各级政府加大对生物医药技术的支持力度。特别是“十一五”重大新药创制专项的实施，新药临床试验逐年增多。临床试验是新药上市前的最后一个环节，也是新药研发的关键环节，我国创新药物的研发要想走向世界，药物临床试验必须与国际接轨。我国GCP实施以来，药物临床试验的总体能力和监管水平有了很大提升，但由于Ⅰ期临床试验的特殊性和复杂性，对Ⅰ期临床试验的管理与国际规范相比还有一定差距，亟待提高。
1、I期临床试验多以健康人群为受试对象，风险较高，提高I 期临床试验能力，加强其管理，对保证受试者安全与权益有着至关重要的作用。I期临床试验,包括首次人体试验、临床药物动力学(PK)、药效学(PD)、生物等效(BE)试验，多以健康人群作为受试对象，在机构运行和试验实施上有其显著特点，也有着特殊的要求，在组织管理上也与其它各期临床研究有所差异。因此，为保证Ⅰ期临床试验过程
规范，结果科学可靠，保护受试者的安全与权益，亟需规范Ⅰ期临床试验过程管理，提高临床试验能力和水平。
药物1期临床试验管理指导原则
第二十四条 申办者在风险控制中的职责 （一）申办者在临床试验前应对试验过程中可能存在的风险进行评估，提供预期 的风险信息，并与研究者达成共识； （二）申办者应熟悉试验药物的临床前相关研究数据和资料，充分评估临床试验 风险，制订临床试验方案； （三）申办者应建立与试验病房和实验室研究者间的沟通机制，及时妥善处理不 良事件，并制订数据和安全监查计划，监控并管理可能发生的不良事件； （四）申办者应向研究者和伦理委员会及时提供与试验相关的重要新信息（尤其 是关于药物安全使用和药物不良反应的新信息）。 第二十五条 研究者在风险管理中的职责： （一）研究者应在临床试验开始前与申办者商讨制订风险控制措施，并在临床试 验过程中认真执行。 （二）主要研究者应在试验开始前，建立与临床试验相关的试验病房和实验室研 究者之间的有效沟通渠道，尤其要明确实验室超出规定范围的实验数值的报告方式； 如果是多中心试验，需要对各研究室之间的交流程序作出规定。 （三）在分析实验过程中发现任何不正常或超出规定范围的数值时，应及时报告 给主要研究者。 第二十六条 伦理委员会在风险管理中的职责： 伦理委员会应审查风险控制措施，并监督其实施；审查临床试验的暂停和终止，保障 受试者权益；可以要求申办者或研究者提供药物临床试验的不良事件相关信息、处置 方式及结果，并有权力暂停或终止临床试验。
主要内容
共14章54条。
第一章“总则”，说明制定目的、依据以及适用范围 第二章至第六章：对I期试验研究室管理的整体要求
掌握药物研发与临床试验流程
2023
PART 06
药物研发的未来展望
REPORTING
新技术与方法在药物研发中的应用
人工智能与机器学习
利用人工智能技术对大量数据进行处 理和分析，加速药物设计和筛选过程 。
基因编辑技术
抗体药物
抗体药物在肿瘤、感染性疾病等领域 具有广泛应用前景，随着技术的进步 ，将有更多高效、低毒的抗体药物问 世。
通过药代动力学研究，研究人员可以了解药物在体内的代谢途径、药物浓度随时间的变化情况等，为临 床试验中给药方案的制定提供依据。
药代动力学研究需要借助各种现代分析技术，如色谱法、质谱法等，对药物及其代谢产物进行定性和定 量分析。
安全性评价
安全性评价是临床前研究中不可或缺的 一环，其主要目的是评估药物可能带来
临床试验方案
详细阐述试验目的、试验 设计、样本量、试验流程 等。
伦理审查
确保临床试验符合伦理原 则，保障受试者权益。
审批流程与监管要求
行政审批
01
药品监管部门对新药申请进行技术审查，包括安全性、有效性
、质量可控性等方面。
监管要求
02
药品监管部门对新药申请提出监管要求，包括生产、质量控制
、不良反应监测等方面。
CRISPR-Cas9等基因编辑技术为疾病 治疗和药物研发提供了新的手段，有 助于开发更精确和有效的药物。
干货新药I期II期III期之临床试验设计路径
精心整理干货新药I期、II期、III期之临床试验设计路径
新药临床试验设计路径：I期临床试验1背景知识临床试验，英文为clinicaltrial，而不是clinicalexperiment。学药童鞋肯定或多或少做过各种实验，不管是化学实验、生物实验还是制剂实验、药理实验，用的都是“实验”
将
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管是0期临床试验概念，还是传统三分法临床试验，其分期的目的是基于风险控制的哲学观。I期临床通常采用少量(数十人)健康志愿者作为受试者，相较于采用较多患者作为受试者的II期以及更大样本量的III期临床试验而言，具有成本低(人少)，时间短(可供的健康受试者众多)和低风险(健
康受试者身体抵抗力较强)等特点。2I期临床试验全景2.1是什么(Who)I 期临床试验是在动物药理毒理试验基本成功的基础上，首次应用在人体上，用来初步评价新药的人体耐受性和药代动力学试验。
2.2为什么(Why)I期临床试验主要目的是观察随人体给药剂量增加而出现副作用的情况，新药在人体药代动力学性质以及收集有效性的早期证据。
性
2.3
2.4
剂对照试验。
受试者：多选用健康年轻的男性作为志愿者。但类似细胞毒药物等(如抗肿瘤药物)应采用患者作为受试者。
样本量：一般为20-80名受试者。
接下来主要介绍I期临床试验设计路径。3I期临床人体耐受性试验设计人
体耐受性试验是考察人体对药物不同剂量的耐受程度，通过试验发现出现不良反应性质和剂量。I期临床的人体耐受性试验一般先进行单剂量的探索，在此基础上确定是否进行多剂量试验。试验可以是开放、基线对照，也可以采用随机化和盲法提高观察结果的准确性。I期临床人体耐受性试验总体设计理念：从起始剂量到最大剂量之间设若干组，各个试验组的剂
I期临床试验方法设计要点PPT课件
眼用制剂I期临床试验
从临床批件解析研究目的
如何保证安全有效性 1. 全身安全性：给药剂量远低于口服给药剂量。 2. 局部刺激性：需要重点考察。 3. 局部无关药理作用：激素的升眼压作用。 4. 全身药理作用：眼部吸收可否达到足够的全身药理作
用浓度。
耐受性试验：单眼给药。给药方法为每3小时1次，每 次1滴，单眼给药，另一侧给予安慰剂，上午8：00开 始给药，共给药5次。连续给药7天。记录眼部刺激反 应及生命体征，每天最后一次给药后利用非接触性眼 压计测定眼压。
设计剂量范围包含预计的II期临床试验剂量范围，最大 剂量接近或者等于MTD；
以1、2、3或者1、2、4递增剂量，最少3个剂量组，但 不限于3个剂量组；
参考耐受性试验中的药动学预试结果； 考虑剂量范围内线性动力学评价。
多次给药药动学试验
考虑与预计的II期临床试验剂量及给药方法相适应； 至少1个但不限于1个剂量组； 考虑非线性动力学时的特殊情况； 考虑导致药动学参数可能与单次给药药动学参数差异的
剂量递增方案
Fibonacci法
1. 基本原则：综合考虑起始剂量与药理学活性剂量和毒性剂量之间 的距离、毒代和药代动力学特征等因素；
2. 递增方案：1n、2n、3.3n、5n、7n ,此后以33%递增； 3. 最大剂量的估计：(1) 动物长期毒性试验中毒剂量的的l/10。(2)
关于印发药物Ⅰ期临床试验管理指导原则(试行的通知
动词短语辨析
动词短语是英语中使用频率很高的语法结构，通过不同的动词短语可以表达出不同的意义。然而，有些动词短语在表达上存在一定的细微差别，容易让人产生误解。本文将就一些常见但较容易混淆的动词短语进行辨析，帮助读者更准确地理解和使用这些词组。
一、look at和watch
look at意为“看”，强调目光的简单移动，可以是瞬间的一瞥；而watch则更强调持续观察的动作，通常需要较长时间的注视。
例句：
1. I looked at the beautiful sunset and felt a sense of peace.（我看了看美丽的日落，感到一种平静。）
2. We watched a movie together last night.（昨晚我们一起看电影。）
二、make和do
make和do都是表示“做”的动词，但用法和搭配不同。
make通常用于表示制作、建造、创造等含义的动词，以及表示感觉、状态等动词。而do则常用于表示执行任务、工作或活动。
例句：
1. She made a delicious cake for her birthday.（她为自己的生日做了一个美味的蛋糕。）
2. I have a lot of work to do today.（我今天有很多工作要做。）
三、bring和take
bring和take都与携带物品有关，但视交际话语的角度不同而使用
不同。
bring表示“拿来”，强调从对方的位置带来某物；而take表示“带走”，强调从说话者的位置带走某物。
例句：
1. Can you bring me a glass of water, please?（你能给我拿一杯水吗？）
新药I期、II期、III期之临床试验设计路径
干货 | 新药I期、II期、III期之临床试验设计路径
11月13日
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文章来源：药渡、药时空
新药临床试验设计路径：I期临床试验
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背景知识
临床试验，英文为clinical trial，而不是clinical experiment。学药童鞋肯定或多或少做过各种
实验，不管是化学实验、生物实验还是制剂实验、药理实验，用的都是“实验”二字。所谓“实验”，《现代汉语词典》的定义是为了检验某种科学理论或假设而进行某种操作或从事某种活动；而“试验”是为了察看某事的结果或某物的性能而从事某种活动。而临床试验正是为了考
察新药对目标患者的效用而展开的一系列的试验，本系列文章就和大家讲讲新药的临床试验。新药研发过程主要包括苗头分子的发现、细胞活性评价、非临床药理毒理研究、临床试验和
上市后的安全性监督。其中临床试验耗资/耗时基本占整个新药开发的60%~80%，可谓是新
药开发最耗钱耗时的阶段。FDA将临床研究分为三期，这三期临床研究通常按期依次实施，
但也可以有重叠；另外针对新药批准上市后的临床研究，FDA定义其为IV期临床试验。ICHE8根据临床研究的目的将临床试验同样分为4期。
2006年，FDA发布了《Guidance for industry， investigators and reviewers exploratory IND studies》，提出0期临床试验概念，其受试者更少(≤10例)，研究周期更短(≤7天)，用于探索
新药在人体的药代动力学和药效学研究，为I期临床提供指导。不管是0期临床试验概念，
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创新药物Ⅰ期临床试验的特征
Ⅰ期临床试验研究尤其是FIH的三高
高风险性：
初次进入人体的临床研究，从动物实验的基础数据迈向人体研究的 第一步（如履薄冰、战战兢兢）
高专业要求：
以尽可能少的受试者尽早发现药物特点，尽量降低风险，对Ⅰ期临 床试验科学与规范的设计要求尤为突出
高规范性：
Ⅰ期临床试验入选例数相对较少、但获取得数据和信息量却很多， 大量的分析必须基于实施规范的数据和信息
合理选择受试者应关注哪些?
1. 选择健康受试者的注意事项 2. 选择患者为受试对象的关注点
健康受试者？患者？ 选择的时期？ 每一个不同的研究方案均有不同的选择！
关注耐受性试验设计4要素
1. 科学确定最大起始剂量（MRSD） 2. 正确估算最大推荐给药剂量 3. 安全考虑剂量递增幅度 4. 关注安慰剂的设置与试验终止标准
2.单次给药剂量确Leabharlann Baidu的基本原则
临床单次用药剂量 已经证明的安全剂量 人体生物等效性试验选用临床常用量，且 受试制剂和参比制剂尽可能服用相等剂量
食物对药代试验研究的影响
1. 进食后口服药物有何影响？ 2. 进食影响药代试验研究的注意事项
进食后对口服药物有何影响？
食物营养成分、热量、体积和温度均能改变胃肠道的生理环境 由此影响药物在胃肠道滞留时间、溶解度、渗透性和生物利用度 食物通过延迟胃排空、刺激胆汁分泌、改变胃肠道pH值、增加内 脏血流量、改变药物代谢、吸收速率和吸收程度（生物利用度） 高脂、高热量食物更容易影响胃肠道的生理功能，结果导致药物 或制剂的生物利用度发生很大改变 观察药物口服制剂在饮食前、后服药对药代动力学，尤其是对药 物吸收速率和吸收程度的影响至关重要
确定药代研究目标和内容
目标：为阐明药物在人体吸收、分布、代谢和排泄
规律，为制定合理的II期临床试验方案提供依据
健康志愿者药代动力学研究
单、多次给药的药代动力学研究 进食对口服药物药代动力学影响的研究 药物代谢产物及药物间相互作用药动学研究
目标适应症患者的药代动力学研究 特殊人群药代动力学研究
肝、肾功能损害患者的药代动力学研究 老年、儿童患者的药代动力学研究
关注人体药代试验的设计要素
1. 什么样的受试者可以参加试验？ 2. 合理确立药代试验给药剂量 3. 如何选择药代试验的设计方式？
1.什么样的受试者可以参加试验？
年龄和体重 年满18岁以上的青年人和成年人 一般在18~45岁 一般男性≥50kg，女性≥ 45kg
综上可见，创新药物I期临床试验须尽早的发现药物的特点，尽量降 低受试者的风险，因此更具风险、更高的专业要求，这就是自主设 计、规范实施临床研究的挑战！
I期临床试验主要目标是什么？
探索最大耐受剂量（maximum tolerated dose,MTD） 探索剂量限制性毒性（dose limited detixitien,DLT） 寻找人体可接受的剂量范围 了解创新药物在人体内的吸收、分布、代谢、排泄过程特征 为Ⅱ期临床试验给药方案（剂量和间隔及给药方法）提供依据
创新药物Ⅰ期临床试验 设计与实施
南昌大学临床药理研究所 熊玉卿
Process of Drug Development
---The Long Road to a New Medicine
II期临床试验 I期临床试验
申请证书
上市
III期临床试验
临床前安全 有效性
药物制剂
候选 化合物
设计
合成
筛选
初步安全 有效性研究
创新药物I期临床试验设计关注点
耐受性试验(tolerance trial)方案设计 药代动力学试验(pharmacokinetics trial)设计 试验应该如何交叉设计？
耐受性试验的具体目标是什么？
为了获得创新药物首次进入人体安全性的最基本信息 须计算最大起始剂量，而后剂量爬坡 最终获得单次给药的最大耐受剂量（MTD） 得出后续临床给药的安全剂量范围和发现安全隐患 为后期的临床试验提供人体可以接受的、相对安全的 剂量范围
2.准确清晰的方法学确证过程
标准曲线：线性范围,涵盖实测的所有浓度. 灵敏度：最低检出限,能测3-5个t1/2,或1/10-1/20峰值 特异性：干扰峰能分开 精密度：批内及批间差异(3个浓度×5次，RSD<15%) 准确度：(相对回收率) 3个浓度×3次，RSD<15% 回收率：(绝对回收率) 3个浓度,结果一致，RSD<15% 稳定性： 3个浓度样本保存条件及时间的论证 质量控制：随行标准曲线,质控样本.统一编号并按规定 内容打印的保管图谱
探索并确定药代研究的给药剂量
1. 药代给药剂量确立的基本依据 2. 单次给药剂量确立的基本原则
1.药代给药剂量确立的基本依据
临床有效量及耐受量范围内选择3个剂量组 高剂量接近最大耐受量； 中剂量约为最大耐受量的80%； 根据高中剂量差距设定小剂量； 是否包括II期临床试验的拟用剂量？ 有无可操作性，即按药物制剂的规格（如片数）来确定 给药剂量？
的可操作性
1.如何科学地确定最大起始剂量
① 确定最大起始剂量的依据 ② FDA推荐的药物安全起始剂量的估计 ③ 强化安全和风险意识！
2. 正确地估算最大给药剂量
① 最大给药剂量确立的原则 ② 估算和运用最大给药剂量时必须关
注的问题
3. 安全合理考虑剂量递增幅度
① 剂量递增的目标与基本原则 ② 剂量递增过程中的几项规定 ③ 观察时间的界定 ④ 根据试验收集的结果注意调整！
4. 安慰剂设置与终止标准可操作
① I期临床试验的安慰剂对照 ② 明确的规定终止试验标准 ③ 不良反应程度的判断标准
药代动力学试验方案设计关注点
确定药代动力学研究目标和内容 关注人体药代试验的设计要素 建立与确证适合试验的生物样本分析方法 探索并确定药代研究的给药剂量 食物对药代动力学试验研究的影响 药代动力学特征分析的必要性
3.如何选择药代试验的设计方式？
自身交叉，拉丁方设计： 自身二交叉、双周期试验设计 自身三交叉、多周期试验设计
平行对照，随机试验设计
建立与确证生物样本分析方法
1. 建立的分析方法依据 2. 确证检测方法的过程 3. 依据充分、可操作、规范真实
1. 建立的分析方法依据
文献资料的可重复性？ 必须关注预实验的实施与记录 确立生物样本的采集时间点依据
创新药物Ⅰ期临床试验灾难性意外
从动物实验到Ⅰ期临床试验的安全之路在哪?---Ⅰ期临床试验大象人事件的惨痛教训 2006年在英国发生的大象人事件，震惊世界。 抗CD28人源化单克隆抗体(TGN1412) Ⅰ期临床试验使多位受试者出现多器官功
能衰竭，这充分说明创新药物I期临床试验中存在未知的风险是令人震惊的。
按体重指数=体重（kg）/身高2（m2）计算，一般在19~24范围内 例数
指导原则要求每个剂量组设立8~12例
2.合理确立药代试验的给药剂量
选用低、中、高三组的剂量的确定依据 主要根据耐受性试验的结果 参考动物药效学、PK及毒理学试验的结果 拟参照在II期临床试验时采用的治疗剂量来推算
根据研究结果对药物的PK特性作出判断，呈线性或非线性 要求至少要设立3个剂量组以上方可进行线性判断