第二章_新药研究及新药临床试验设计2012
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24
举例：某药口服临床前药效及毒性结果
小鼠急性 LD50＝3000 mg/kg, LD10＝1900 mg/kg 最小有效量MED＝200 mg/kg
大鼠急性 LD50＝1000mg/kg 最小有效量MED＝100 mg/kg 长毒的最低有毒量＝360 mg/kg 家犬长毒试验中的最低有毒量＝180 mg/kg 长毒的最大耐受量＝ 60 mg/kg
37
合理设臵对照：（安慰剂或有效药） 安慰剂对照（阴性对照）：不含任何药理 活性成分（如淀粉或乳糖）且色泽、形状、 大小，甚至味道均与受试药相同的制剂。
方案必须由参加试验的研究者与申办者共同商定 并签字，报伦理委员会审批后实施。
4、受试者签署知情同意书
试验目的、过程与期限、检查操作、可能的受益和风 险与不便、可能被分配到试验的不同组别。以及符合
赫尔辛基宣言规定的受试者的权利和义务 签名并注明日期
14
5、建立标准操作规程
标准操作规程（standard operating procedure, SOP）是为有效地实施和完成临床试验中每项工作 所拟定的标准而详细的操作规程。SOP应是可操作 的，有详细的操作步骤以便遵从。
3.签署知情同意书。
21
（二）耐受性试验 1. 分组 毒性小的药物组间距可大些（分组少一些） 毒性大的药物组间距可小些（分组多一些）
各个试验组剂量由小到大逐组进行， 当出现不良反应，停止试验。 每组6~8人，不得对同一受试者进行 剂量递增的连续耐受性试验。
22
2.确定最小初试剂量
有同样药临床耐受性试验参考（国外文献）， 取其起始量1/2作为起始剂量 有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量 1/4作为起始剂量 同类药临床有效量的1/10 无参考时，根据临床前动物试验结果，推算 起始量
1.药学研究：药物理化性质、纯度、剂型、稳定 性及质量标准(P9) 2.主要药效、一般药理学、动物药代动力学及毒 理学研究.(表2－2) 申请临床研究
3.临床试验（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ）及生物等效性研究
申请生产和试生产
4
药物临床试验的提出
1937年，美国的“磺胺醑事件”， （其溶剂二甘醇）导致107人死亡。 1938年美国FDA首先实施了药物研究 管理法规，后来经过多年来对新药临 床研究程序的修改，逐渐形成了美国 的GCP[Good Clinical Practice，药 物临床试验管理规范]。
9
1991年《欧共体国家药品临床试验规范》颁布 1994年世界卫生组织（WHO）也颁布了GCP指南 韩国（1987年）、日本（1989年）、加拿大 （1989年）、澳大利亚（1991年）
中国
1998年《药品临床试验管理规范（试行）》卫 生部颁发 1999年SDA颁发《药品临床试验管理规范》
10
三、药品临床试验管理规范（GCP）
小鼠
大鼠 家犬
360/60 ＝6.0 180/60 ＝3.0
人体
取最小值 1.7
10/10 ＝1.0 1.0-2.0
4.5-19
起始量以Blach well法定为 1.7 mg/kg (96-102 mg/人)。 26 注意：安全范围很大的药物可取最大值
3.确定最大试验剂量 •同一药、同类药，或结构相近的药物的单次最 大剂量 •大动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器 出现可逆性变化的剂量的 1/10 •大动物长期毒性试验中最大耐受量的 1/5-1/2 •最大剂量范围内应包括预期的有效剂量 •注意可操作性 •当剂量递增到出现第一个轻微不良反应时，虽 未达到最大剂量，试验亦应结束。
与药品有关的 5个P
生产规范 (good manufacturing practice GMP)
非临床实验规范 (good laboratory practice GLP) 临床试验管理规范 (good clinical practice GCP) 经营质量管理规范(Good Supply Practice GSP) 中药材生产质量管理规范（Good Agricultural Practice for Chinese Crude Drugs GAP）
视及SFDA的视察。试验结束后，撰写总结报告。
16
临床试验方案
包括研究题目和立题依据，试验目的， 试验设计类型，盲法试验密码，受试者选择
和淘汰，用药方案，观察指标，不良事件观
察、记录和归因，疗效评定标准，试验结果 评价方法，工作进度等。
17
试验设计及数据处理
受试病例数的估计应以统计学为基础，必须 满足临床试验的目的和受试疾病性质的要求。 重视试验数据处理的合理性。 试验设计和结果统计均应有合格的医学统计 工作者参与。
34
对照性临床试验的设计原则（四R） P18
①受试对象的选择应具有 代表性 （Representativeness） 入选标准、排除标准及淘汰标准。
②试验分组的随机性（Randomization）具 相等机会，不受试验者或受试者的主观意 愿或客观因素的影响。
35
③试验结果应具有重复性（Replication）。
8
新药临床试验的重要性
动物实验只能发现1／3－2／3的人体 不良反应。反映不出来的不良反应有嗜睡、 恶心、头昏、神经过敏、上腹不适、头痛、 软弱、失眼、疲乏、耳鸣、胃灼热、皮疹、 皮炎、忧郁、眩晕、夜尿、腹胀、胃肠气 胀、僵硬、迷糊、荨麻疹等(主观的）。 而有时候，动物出现假阳性。可以说，一 个新药的确定，最终还是需要依靠人做试 验。
第二章 新药研究及新药临床试验设计
1
一、新药的基本概念
新药系指我国未生产过(未上过市)
的药品。增加新的适应症，改变给药途
径制成新复方制剂和改变剂型的亦属新
药范围。
2
新药分类
我国将新药分为：中药（天然
药物)、化学药品和生物制品三大类。
每一类又各分为若干类 (P7-8 表2-
1）。
3
二、新药研究的基本过程
④临床试验设计应具备合理性（Rationality） 专业技术的要求和临床 统计学要求。且要方便 易行。
36
对照试验一般原则:
①应符合“齐同可比”的原则。
②对照组应能具备监控条件变化的作用。
③应考虑精神因素的影响（安慰剂，双盲 法）。 ④阳性对照选公认有效的药物；阴性对照用 安慰剂（仅用于慢性病人）。
28
续前例：试验安排（爬坡试验）
起始量 100 mg 递增返回法 第一轮 第二轮 第1次 第2次 第3次 第4次 第5次 第6次 第7次 100 200 330 500 670 900 1200 2人 2人 2人 2人 2人 2人 / (重1人) / / 4人 4人 4人 1人 (轻1人) 固定例数法 2 4 6 6 6 6 递增返回法 第一轮 900 mg有一人重度反应,故不做1200 mg 用该量重复一人出现轻度反应.故第二轮用 330, 500,670 mg 组,各加做 4 人.本次试验共 25人. 固定例数法，人数稍多，但进行速度快，反而常用。 次给药试验选第4组进行，无反应再用第5组试验，有反应则选第4 组试验
11
GCP
GCP是有关临床试验全过程的标准规定，
包括方案设计、组织、实施、监查、稽查、记 录分析、总结和报告。凡药品进行各期临床试 验，包括人体生物利用度或生物等效性试验， 均须按GCP进行。
GCP的基本内容:
12
1、选择合格的临床试验单位和研究人员
单位: 必须得到SFDA认证批准;其设施与条件必须符合 安全有效地进行临床试验的需要。 研究者: 具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能 力;并经过GCP培训。
30
判断受试药在单次应用后的
吸收状况、分布范围、消除速率。
Байду номын сангаас
31
生物利用度 通过受试药非血管途径与静脉途径应
用的AUC ，计算受试药非血管途径应用
的绝对生物利用度。 通过受试药[T]和同类标准参比制剂[R]
经同一非血管途径的AUC ，计算受试药的
相对生物利用度。
32
判断受试药与参比制剂的生
物等效性（bioequivalency）， 这是考核仿制新药制剂内在质
18
申办者的职责
1.向SDA递交新药临床试验申请。 向研究人员提供临床前研究资料，与研究者一同 商定临床试验方案。提供必要的经费保证。 2.提供按GMP要求制备的受试药和对照药，按试 验要求包装。建立试验药品的登记、保管和分发 管理制度。 3.任命经过适当训练的监察员（monitor）。 4.若发生严重不良事件，应协助研究人员采取有效 措施以保护受试者的安全；对确定由受试药所致 损害，应提供必要的补偿。 19
29
（三）药动学 ( 药代动力学 ) 试验
(1)受试人数：20-30人 (2)分组：对照
(3)测定人体药物代谢动力学参数：
血药浓度达峰时间（Tmax），峰浓度（ Cmax），
清除半衰期（t1/2）， 分布容积（Vd） ，清除速率常
数（Ke）， 清除率（Cl）,血药浓度时间曲线下面积
（AUC）等 .
量的重要指标之一。
33
二、Ⅱ期临床试验
“随机 对照 重复”
在 随机 对照 条件下详细考察药物的疗效、 适应证和不良反应，对新药的安全有效性作出确 切评价，据此推荐临床给药剂量。 《本草图经》载：“当使二人同步，一与人 参含之，一不与，度走三五里许，其不含人参 者必大喘，含者气息自如。” 对照性临床试验概念在早期中国医药学中 的体现
6、进行正确的统计分析与数据处理
7、建立临床试验质控监督体系
试验单位对承担任务的质量监督。 SFDA或申办者对临床试验的系统检查(监查,稽查)
15
研究者的职责
与申办者协商制定临床试验方案，按规定 选定研究人员。严格执行临床试验方案。若有
严重不良反应事件，必须及时报告，并及时采
取有效措施保护受试者。接受检察员的定期访
四、新药的临床试验与评价
Ⅰ期临床试验
人体试验的起始期，受试对象主要是 健康志愿者和轻症病人。
（耐受程度及药代动力学）
20
（一）试验前准备
1. 获得SFDA的批文，及药检部门对该批新
药的质量检验合格证明。
2. 研究者审查全部临床前研究资料，并制定 试验方案。并报伦理委员会通过。 研究者应复习临床前药理与毒理研究资料，并掌 握研究计划内容与要求。
2、建立各单位的伦理委员会
确保受试者的权益
应有非医药相关专业的工作者、法律专家及来自其他单位的委员， 至少5人，并有不同性别的委员 该委员会的组成和工作应相对独立，不受任何参与试验者的影响 13
3、制定符合GCP要求的临床试验方案
内容:试验背景、理论基础和目的、试验设计、方法和 组织、数据处理、试验执行和完成的条件。
5
60年代的“反应停事件”使得 人们对必须加强新药临床试验的管 理有了进一步的认识，世界各国已 十分重视药品上市前的临床试验和 要求生产者提交药品安全性及有效 性的证据，并赋予药品监督管理部 门进行新药审评的权力。
6
7
一种新药通过动物试验证实了安全有效， 并不等于在人体安全有效。
反应停（thalidomide） （镇吐） 心得宁 （窦性心动过速） 碘氯羟奎 （治疗阿米巴病） 新生儿短肢畸形 （万例以上畸形儿） 眼—粘膜—皮肤综合症 （20万例后证实） 视神经与末梢神经 病变综合症
23
由临床前资料估算确定最小初试剂量
Blach well法： 敏感动物 LD50的1/600 或最低有毒量的 1/60 改良Blach well法 (考虑安全性)： 两种动物急毒试验 LD50的1/600 及两种动物长毒的有毒量的 1/60 以其中最低者为起始剂量 Dollry法 (考虑有效性）： 最敏感动物最小有效量的 1/50-1/100 改良Fibonacci法 (起始量较大，用于抗癌药) ： 小鼠急毒 LD10的1/100 或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/30
27
续举例：最大剂量估算(mg/kg)
mg/kg 最低中毒量 最大耐受量 临床有效量 1/10 家犬MTD 人体MED 取最大值 18 12 180/10＝18 1/5-1/2 60/5＝12 10 10
最大剂量定为18 mg/kg(1000 mg/人) 比起始量1.7mg/kg大10倍,故递增6-7次即可
同类药物，人体治疗量＝10mg/kg ＝ 600 mg
25
续前例：起始剂量估算（mg/kg）
mg/kg Blach well LD50 3000/600 ＝5.0 1000/600 ＝1.7 长毒有毒量 Dollery 最小有效量 200/100 ＝2.0 100/100 = 1.0 180/40 ＝4.5 Fibonacci 最低有毒量 1900/100 ＝19
举例：某药口服临床前药效及毒性结果
小鼠急性 LD50＝3000 mg/kg, LD10＝1900 mg/kg 最小有效量MED＝200 mg/kg
大鼠急性 LD50＝1000mg/kg 最小有效量MED＝100 mg/kg 长毒的最低有毒量＝360 mg/kg 家犬长毒试验中的最低有毒量＝180 mg/kg 长毒的最大耐受量＝ 60 mg/kg
37
合理设臵对照：（安慰剂或有效药） 安慰剂对照（阴性对照）：不含任何药理 活性成分（如淀粉或乳糖）且色泽、形状、 大小，甚至味道均与受试药相同的制剂。
方案必须由参加试验的研究者与申办者共同商定 并签字，报伦理委员会审批后实施。
4、受试者签署知情同意书
试验目的、过程与期限、检查操作、可能的受益和风 险与不便、可能被分配到试验的不同组别。以及符合
赫尔辛基宣言规定的受试者的权利和义务 签名并注明日期
14
5、建立标准操作规程
标准操作规程（standard operating procedure, SOP）是为有效地实施和完成临床试验中每项工作 所拟定的标准而详细的操作规程。SOP应是可操作 的，有详细的操作步骤以便遵从。
3.签署知情同意书。
21
（二）耐受性试验 1. 分组 毒性小的药物组间距可大些（分组少一些） 毒性大的药物组间距可小些（分组多一些）
各个试验组剂量由小到大逐组进行， 当出现不良反应，停止试验。 每组6~8人，不得对同一受试者进行 剂量递增的连续耐受性试验。
22
2.确定最小初试剂量
有同样药临床耐受性试验参考（国外文献）， 取其起始量1/2作为起始剂量 有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量 1/4作为起始剂量 同类药临床有效量的1/10 无参考时，根据临床前动物试验结果，推算 起始量
1.药学研究：药物理化性质、纯度、剂型、稳定 性及质量标准(P9) 2.主要药效、一般药理学、动物药代动力学及毒 理学研究.(表2－2) 申请临床研究
3.临床试验（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ）及生物等效性研究
申请生产和试生产
4
药物临床试验的提出
1937年，美国的“磺胺醑事件”， （其溶剂二甘醇）导致107人死亡。 1938年美国FDA首先实施了药物研究 管理法规，后来经过多年来对新药临 床研究程序的修改，逐渐形成了美国 的GCP[Good Clinical Practice，药 物临床试验管理规范]。
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1991年《欧共体国家药品临床试验规范》颁布 1994年世界卫生组织（WHO）也颁布了GCP指南 韩国（1987年）、日本（1989年）、加拿大 （1989年）、澳大利亚（1991年）
中国
1998年《药品临床试验管理规范（试行）》卫 生部颁发 1999年SDA颁发《药品临床试验管理规范》
10
三、药品临床试验管理规范（GCP）
小鼠
大鼠 家犬
360/60 ＝6.0 180/60 ＝3.0
人体
取最小值 1.7
10/10 ＝1.0 1.0-2.0
4.5-19
起始量以Blach well法定为 1.7 mg/kg (96-102 mg/人)。 26 注意：安全范围很大的药物可取最大值
3.确定最大试验剂量 •同一药、同类药，或结构相近的药物的单次最 大剂量 •大动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器 出现可逆性变化的剂量的 1/10 •大动物长期毒性试验中最大耐受量的 1/5-1/2 •最大剂量范围内应包括预期的有效剂量 •注意可操作性 •当剂量递增到出现第一个轻微不良反应时，虽 未达到最大剂量，试验亦应结束。
与药品有关的 5个P
生产规范 (good manufacturing practice GMP)
非临床实验规范 (good laboratory practice GLP) 临床试验管理规范 (good clinical practice GCP) 经营质量管理规范(Good Supply Practice GSP) 中药材生产质量管理规范（Good Agricultural Practice for Chinese Crude Drugs GAP）
视及SFDA的视察。试验结束后，撰写总结报告。
16
临床试验方案
包括研究题目和立题依据，试验目的， 试验设计类型，盲法试验密码，受试者选择
和淘汰，用药方案，观察指标，不良事件观
察、记录和归因，疗效评定标准，试验结果 评价方法，工作进度等。
17
试验设计及数据处理
受试病例数的估计应以统计学为基础，必须 满足临床试验的目的和受试疾病性质的要求。 重视试验数据处理的合理性。 试验设计和结果统计均应有合格的医学统计 工作者参与。
34
对照性临床试验的设计原则（四R） P18
①受试对象的选择应具有 代表性 （Representativeness） 入选标准、排除标准及淘汰标准。
②试验分组的随机性（Randomization）具 相等机会，不受试验者或受试者的主观意 愿或客观因素的影响。
35
③试验结果应具有重复性（Replication）。
8
新药临床试验的重要性
动物实验只能发现1／3－2／3的人体 不良反应。反映不出来的不良反应有嗜睡、 恶心、头昏、神经过敏、上腹不适、头痛、 软弱、失眼、疲乏、耳鸣、胃灼热、皮疹、 皮炎、忧郁、眩晕、夜尿、腹胀、胃肠气 胀、僵硬、迷糊、荨麻疹等(主观的）。 而有时候，动物出现假阳性。可以说，一 个新药的确定，最终还是需要依靠人做试 验。
第二章 新药研究及新药临床试验设计
1
一、新药的基本概念
新药系指我国未生产过(未上过市)
的药品。增加新的适应症，改变给药途
径制成新复方制剂和改变剂型的亦属新
药范围。
2
新药分类
我国将新药分为：中药（天然
药物)、化学药品和生物制品三大类。
每一类又各分为若干类 (P7-8 表2-
1）。
3
二、新药研究的基本过程
④临床试验设计应具备合理性（Rationality） 专业技术的要求和临床 统计学要求。且要方便 易行。
36
对照试验一般原则:
①应符合“齐同可比”的原则。
②对照组应能具备监控条件变化的作用。
③应考虑精神因素的影响（安慰剂，双盲 法）。 ④阳性对照选公认有效的药物；阴性对照用 安慰剂（仅用于慢性病人）。
28
续前例：试验安排（爬坡试验）
起始量 100 mg 递增返回法 第一轮 第二轮 第1次 第2次 第3次 第4次 第5次 第6次 第7次 100 200 330 500 670 900 1200 2人 2人 2人 2人 2人 2人 / (重1人) / / 4人 4人 4人 1人 (轻1人) 固定例数法 2 4 6 6 6 6 递增返回法 第一轮 900 mg有一人重度反应,故不做1200 mg 用该量重复一人出现轻度反应.故第二轮用 330, 500,670 mg 组,各加做 4 人.本次试验共 25人. 固定例数法，人数稍多，但进行速度快，反而常用。 次给药试验选第4组进行，无反应再用第5组试验，有反应则选第4 组试验
11
GCP
GCP是有关临床试验全过程的标准规定，
包括方案设计、组织、实施、监查、稽查、记 录分析、总结和报告。凡药品进行各期临床试 验，包括人体生物利用度或生物等效性试验， 均须按GCP进行。
GCP的基本内容:
12
1、选择合格的临床试验单位和研究人员
单位: 必须得到SFDA认证批准;其设施与条件必须符合 安全有效地进行临床试验的需要。 研究者: 具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能 力;并经过GCP培训。
30
判断受试药在单次应用后的
吸收状况、分布范围、消除速率。
Байду номын сангаас
31
生物利用度 通过受试药非血管途径与静脉途径应
用的AUC ，计算受试药非血管途径应用
的绝对生物利用度。 通过受试药[T]和同类标准参比制剂[R]
经同一非血管途径的AUC ，计算受试药的
相对生物利用度。
32
判断受试药与参比制剂的生
物等效性（bioequivalency）， 这是考核仿制新药制剂内在质
18
申办者的职责
1.向SDA递交新药临床试验申请。 向研究人员提供临床前研究资料，与研究者一同 商定临床试验方案。提供必要的经费保证。 2.提供按GMP要求制备的受试药和对照药，按试 验要求包装。建立试验药品的登记、保管和分发 管理制度。 3.任命经过适当训练的监察员（monitor）。 4.若发生严重不良事件，应协助研究人员采取有效 措施以保护受试者的安全；对确定由受试药所致 损害，应提供必要的补偿。 19
29
（三）药动学 ( 药代动力学 ) 试验
(1)受试人数：20-30人 (2)分组：对照
(3)测定人体药物代谢动力学参数：
血药浓度达峰时间（Tmax），峰浓度（ Cmax），
清除半衰期（t1/2）， 分布容积（Vd） ，清除速率常
数（Ke）， 清除率（Cl）,血药浓度时间曲线下面积
（AUC）等 .
量的重要指标之一。
33
二、Ⅱ期临床试验
“随机 对照 重复”
在 随机 对照 条件下详细考察药物的疗效、 适应证和不良反应，对新药的安全有效性作出确 切评价，据此推荐临床给药剂量。 《本草图经》载：“当使二人同步，一与人 参含之，一不与，度走三五里许，其不含人参 者必大喘，含者气息自如。” 对照性临床试验概念在早期中国医药学中 的体现
6、进行正确的统计分析与数据处理
7、建立临床试验质控监督体系
试验单位对承担任务的质量监督。 SFDA或申办者对临床试验的系统检查(监查,稽查)
15
研究者的职责
与申办者协商制定临床试验方案，按规定 选定研究人员。严格执行临床试验方案。若有
严重不良反应事件，必须及时报告，并及时采
取有效措施保护受试者。接受检察员的定期访
四、新药的临床试验与评价
Ⅰ期临床试验
人体试验的起始期，受试对象主要是 健康志愿者和轻症病人。
（耐受程度及药代动力学）
20
（一）试验前准备
1. 获得SFDA的批文，及药检部门对该批新
药的质量检验合格证明。
2. 研究者审查全部临床前研究资料，并制定 试验方案。并报伦理委员会通过。 研究者应复习临床前药理与毒理研究资料，并掌 握研究计划内容与要求。
2、建立各单位的伦理委员会
确保受试者的权益
应有非医药相关专业的工作者、法律专家及来自其他单位的委员， 至少5人，并有不同性别的委员 该委员会的组成和工作应相对独立，不受任何参与试验者的影响 13
3、制定符合GCP要求的临床试验方案
内容:试验背景、理论基础和目的、试验设计、方法和 组织、数据处理、试验执行和完成的条件。
5
60年代的“反应停事件”使得 人们对必须加强新药临床试验的管 理有了进一步的认识，世界各国已 十分重视药品上市前的临床试验和 要求生产者提交药品安全性及有效 性的证据，并赋予药品监督管理部 门进行新药审评的权力。
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一种新药通过动物试验证实了安全有效， 并不等于在人体安全有效。
反应停（thalidomide） （镇吐） 心得宁 （窦性心动过速） 碘氯羟奎 （治疗阿米巴病） 新生儿短肢畸形 （万例以上畸形儿） 眼—粘膜—皮肤综合症 （20万例后证实） 视神经与末梢神经 病变综合症
23
由临床前资料估算确定最小初试剂量
Blach well法： 敏感动物 LD50的1/600 或最低有毒量的 1/60 改良Blach well法 (考虑安全性)： 两种动物急毒试验 LD50的1/600 及两种动物长毒的有毒量的 1/60 以其中最低者为起始剂量 Dollry法 (考虑有效性）： 最敏感动物最小有效量的 1/50-1/100 改良Fibonacci法 (起始量较大，用于抗癌药) ： 小鼠急毒 LD10的1/100 或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/30
27
续举例：最大剂量估算(mg/kg)
mg/kg 最低中毒量 最大耐受量 临床有效量 1/10 家犬MTD 人体MED 取最大值 18 12 180/10＝18 1/5-1/2 60/5＝12 10 10
最大剂量定为18 mg/kg(1000 mg/人) 比起始量1.7mg/kg大10倍,故递增6-7次即可
同类药物，人体治疗量＝10mg/kg ＝ 600 mg
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续前例：起始剂量估算（mg/kg）
mg/kg Blach well LD50 3000/600 ＝5.0 1000/600 ＝1.7 长毒有毒量 Dollery 最小有效量 200/100 ＝2.0 100/100 = 1.0 180/40 ＝4.5 Fibonacci 最低有毒量 1900/100 ＝19