初发2型糖尿病患者餐后胰高糖素样肽-1分泌模式

合集下载

初发2型糖尿病患者餐后胰高糖素样肽-1分泌模式

ｎｓｄｔｐｉｂｔｓａｄ１ｅｌｙｓｂｅｔ．ｎｕｌｏｓｄａｅｏｅａｄ３，６ｏｅｙｅ２ｄａｅｅｎ０ｈａｔｕｊｃｓＶｅｏｓｂｏｄｗａｒｗｎｂｆｒｎ００，１０ｈ２
（．ｐｒｍｅｔ／Ｅ行ｃＪＺｇ；ｂＤｅａｔｎＬＣｌｎｃｌＬａｏａｏｉｓａＤｅａｔｎ、０，ｏｏ０．ｐｒｍｅｔＪ’ ｉｉａｂｒｔｒｅ，ｒ，
ＴａｎｈａｉｈｅＨｏｐｉａｌＴａｇｓｇｓｎＸｅｓｔ，ｎｈａｎ０６０３００，Ｃｈｉａ）ｎ
ｔｓａｓｅｍｅｒａｐｅａｅｙ１０ｇｏｌｒｗａｖｎｔ０ｐｔｅｓｗｉｈｎｗｌａｅｔｍｅｌ（ｔａｄｂｅｄｒｐｒｄｂｆｆｏｕ）０ｓｇｉｅｏ３ａｉｎｔｔｅｙｄｉｇ—
发２型糖尿病患者（尿病组）１糖和Ｏ名健康志愿者（照组）行馒头餐试验。均于空腹，后３、ｏ１Ｏ和１０ｍｉ对，餐Ｏ６、２８ｎ静脉取血测定血糖、浆胰岛素和Ｇ（－６。结果糖尿病组馒头餐试验后胰岛素水平及Ｇ一水平均低于血Ｉ１７３）ＰＩ１Ｐ对照组（Ｐ＜Ｏ０）结论．５。初发２型糖尿病患者馒头餐试验后Ｇ — 水平降低。ＩｌＰ
史视明刘亚辉马亮吴丽丽，，，
（山市协和医院ａ内分泌科；．验科，北唐山０３０）唐．ｂ检河６００

胰高糖素样肽-1受体激动剂对人甲状腺髓样癌细胞生长和能量代谢的影响

胰高糖素样肽-1受体激动剂对人甲状腺髓样癌细胞生长和能量代谢的影响王红;张斯亮;关海霞【摘要】背景与目的：胰高糖素样肽-1(glucagon like peptide-1，GLP-1)受体激动剂是一种新型降糖药。

在研发过程中，发现其可增加啮齿类动物患甲状腺C细胞肿瘤的风险。

因此，该药物对人类甲状腺的影响引人关注。

本研究旨在探讨GLP-1受体激动剂对人甲状腺髓样癌(medullary thyroid cancer，MTC)细胞增殖、降钙素的分泌和能量代谢的影响。

方法：体外培养人MTC细胞系(TT)。

分别以0、1、10和100 nmol/L艾塞那肽和利拉鲁肽处理细胞24、48和72 h后，采用细胞计数试剂盒(cell counting kit-8，CCK-8)检测GLP-1受体激动剂艾塞那肽和利拉鲁肽处理后细胞增殖情况；采用降钙素试剂盒测定细胞培养上清液中降钙素水平的变化；采用Seahorse能量代谢分析仪检测细胞糖酵解及线粒体呼吸的变化。

结果：实验组细胞增殖率与对照组相比，差异无统计学意义(P>0.05)，降钙素的量与对照组相比，差异无统计学意义(P>0.05)，不同浓度艾塞那肽和利拉鲁肽处理细胞24 h后，与对照组相比，实验组艾塞那肽和利拉鲁肽对MTC细胞能量代谢并无明显影响(P>0.05)，随着艾塞那肽和利拉鲁肽处理时间延长，TT细胞糖酵解和线粒体呼吸并无明显改变(P>0.05)。

结论：GLP-1受体激动剂对人MTC发生、发展无明显促进作用，未来仍需大规模临床数据进一步证实GLP-1受体激动剂的安全性。

%Background and purpose:This study aimed to investigate the effect of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on proliferation, secretion of calcitonin and energy metabolism of medullary thyroid cancer (MTC) cell.Methods:The MTC cell line (TT) was culturedin vitro. After treatment with exenatide and liraglutide (0, 1, 10 and 100 nmol/L) for 24,48 and 72 h, the proliferation of TT was analyzed by CCK-8 kit, the calcitonin was measured by calcitonin assay kits, and the energy metabolism of TT was measured by Seahorse XF instrument.Results:When compared with control group, neither exenatide nor liraglutide had effects on proliferation of TT (P>0.05); the calcitonin levels did not change signiifcantly after treatment with GLP-1 receptor agonists (P>0.05). Exenatide and liraglutide did not alter glycolysis and mitochondrial respiration in TT cells in a dose- and time-dependentmanner.Conclusion:GLP-1 receptor agonists have no effect on the development of TT. Further collection of the safety data of exenatide and liraglutide on thyroid is still needed.【期刊名称】《中国癌症杂志》【年(卷),期】2016(026)006【总页数】5页(P487-491)【关键词】甲状腺髓样癌;艾塞那肽;利拉鲁肽;能量代谢【作者】王红;张斯亮;关海霞【作者单位】中国医科大学附属第一医院内分泌科、内分泌研究所，辽宁省内分泌疾病重点实验室，辽宁沈阳 110001;中国医科大学附属第一医院内分泌科、内分泌研究所，辽宁省内分泌疾病重点实验室，辽宁沈阳 110001;中国医科大学附属第一医院内分泌科、内分泌研究所，辽宁省内分泌疾病重点实验室，辽宁沈阳110001【正文语种】中文【中图分类】R736.1甲状腺髓样癌（medullary thyroid cancer，MTC）占所有甲状腺癌的5%～10%。

门冬胰岛素30强化治疗初发2型糖尿病患者的临床观察

门冬胰岛素30强化治疗初发2型糖尿病患者的临床观察王申;周辽军【摘要】目的对于初发的2型糖尿病患者进行门冬胰岛素30注射液(商品名诺和锐30),2次/d皮下注射,观察诺和锐30强化治疗后胰岛β细胞功能的变化.方法 82例初发的2型糖尿病患者以诺和锐3O每日早、晚餐前2次皮下注射的方案治疗,为期3个月.通过葡萄糖耐量试验分析比较治疗前后血糖、糖化血红蛋白、胰岛素、C肽水平及胰岛素抵抗指数和胰岛素分泌指数等指标的变化.结果经过3个月的诺和锐30治疗后,血糖、糖化血红蛋白水平较前明显下降,胰岛素抵抗指数和胰岛素分泌指数较前好转(P<0.05或<0.01).结论对于初发2型糖尿病患者及早使用诺和锐30强化治疗,不仅能良好的控制控制,还能改善胰岛β细胞分泌功能和减轻胰岛素抵抗,对于延缓其病程进展有重要意义.【期刊名称】《河北医药》【年(卷),期】2012(034)020【总页数】3页(P3087-3089)【关键词】门冬胰岛素30;胰岛素强化治疗;2型糖尿病【作者】王申;周辽军【作者单位】214044,江苏省无锡市,中国人民解放军第101医院肾脏内分泌科;214044,江苏省无锡市,中国人民解放军第101医院肾脏内分泌科【正文语种】中文【中图分类】R587.12型糖尿病是一种由胰岛素抵抗为主伴有胰岛素分泌缺陷或胰岛素分泌缺陷为主伴有胰岛素作用受损所造成的异质性疾病。

持续性高血糖是诱发和加重胰岛β细胞功能衰竭的重要因素，并进一步增加胰岛素抵抗。

在2型糖尿病患者进行早期强化治疗使血糖正常，可以防止发生被称为葡萄糖毒性的不可逆的胰岛β细胞功能改变［1，2］。

门冬胰岛素30注射液(商品名:诺和锐30)作为一种预混胰岛素类似物，每天仅需皮下注射两次就可获得良好的血糖控制［3］。

胰岛素类似物诺和锐由于结构的特点具有起效早、达峰快、半衰期短的特点，因此为探讨诺和锐30对于降低血糖和改善胰岛β细胞功能的效果，对讨初发的2型糖尿病患者经诺和锐30强化治疗后血糖控制和胰岛β细胞功能的变化进行研究，报告如下。

糖尿病：诺和力减轻体重,降糖减肥一举两得

糖尿病：诺和力减轻体重,降糖减肥一举两得降糖药物获得革命性突破一直以来，全球科学家都在不断探索全面治疗糖尿病的新途径。

到底有没有一种药物，可以满足患者的多种需求——既能有效控制血糖升高，又能降低低血糖风险、避免体重增加，并解决胰岛B细胞功能不断衰竭、继发性药物失效等问题。

如今，诺和力的上市让2 型糖尿病患者看到了新希望。

GLP-1（胰高糖素样肽-1）是由肠道细胞分泌、能促进胰岛素分泌的一类激素，人吃进食物后，肠道受到刺激就会分泌这种激素，从而降低血糖。

为了将GLP-1制成药物，科学家对人体GLP-1的肽链进行了精准的修改，这样其半衰期就从2分钟延长到了13个小时，由此制成的长效人GLP-1 类似物，名为“利拉鲁肽”。

值得一提的是，诺和力的降糖作用基于血糖水平的高低，从而实现了“智能降糖”，并大大降低了低血糖的风险。

另外，动物实验证实诺和力能减少B细胞凋亡，增加B细胞再生，从而使3细胞数量得以增加，在理论上有可能延缓病程的进展和并发症的发生。

这种集多种效果于一身的药物是传统的糖尿病药物所不具备的，因此，诺和力的上市掀起了2 型糖尿病治疗领域一场新的革命。

诺和力六大优势降糖有力，有效降低糖化血红蛋白中国已经成为世界上糖尿病患病率增长最快的国家之一。

中华医学会糖尿病学分会完成的最新流行病学调查显示，中国20 岁以上成人的糖尿病患病率平均为9.7%。

而其中，仅有41.1% 的患者达到了理想的血糖控制水平，即糖化血红蛋白低于7.0% 。

血糖控制的意义在于，如果血糖长期像“脱缰的野马” ，随着时间的推移，糖尿病足、视网膜病变、糖尿病肾病等并发症将难以避免，并缩短患者寿命。

传统的2 型糖尿病的降糖药物大多是单一作用机制的，如促进胰岛素分泌、抑制葡萄糖吸收、增加胰岛素敏感性以及直接补充胰岛素等。

而诺和力可通过 4 个机制降低血糖：1. 作用于胰岛3细胞，促进胰岛素分泌。

2•作用于胰岛a细胞，抑制胰高糖素分泌。

3•作用于大脑中枢，抑制食欲。

糖尿病学习笔记

糖尿病糖尿病糖尿病分型1型糖尿病（T1DM）胰岛β细胞破坏，常导致胰岛素绝对缺乏免疫介导性特发性2型糖尿病从以胰岛素抵抗为主伴胰岛素进⾏性分泌不⾜，到以胰岛素进⾏性分泌不⾜为主伴胰岛素抵抗★★★★★其他特殊类型糖尿病胰岛β细胞功能的基因缺陷⻘年⼈中的成年发病型糖尿病（MODY）线粒体基因突变糖尿病其他胰岛素作⽤的基因缺陷胰腺外分泌疾病内分泌疾病药物或化学品所致的糖尿病感染不常⻅的免疫介导性糖尿病其他与糖尿病相关的遗传综合征妊娠糖尿病糖尿病病⼈中 T2DM 最多⻅，占 90% -95%病因、发病机制和⾃然史T1DM绝⼤多数是⾃身免疫性疾病遗传因素环境因素病毒感染化学毒物和饮⻝因素⾃身免疫遗传易感性与HLA区域密切相关常伴发其他⾃身免疫性疾病早期病理变化为胰岛炎，表现为淋巴细胞浸润体液免疫多株胰岛细胞抗体（ICA）、胰岛素抗体（IAA）、⾕氨酸脱羧酶抗体（GADA）等细胞免疫起更重要作⽤T1DM的⾃然史T2DM遗传因素与环境因素胰岛素抵抗和β细胞功能缺陷胰岛素抵抗胰岛素抵抗是T2DM的特性胰岛素抵抗指胰岛素作⽤的靶器官（主要是肝脏、肌⾁和脂肪组织）对胰岛素作⽤的敏感性降低β细胞功能缺陷胰岛素分泌量的缺陷胰岛素分泌模式异常第⼀时相胰岛素分泌减弱或消失胰岛素分泌质的缺陷胰岛α细胞功能异常和肠促胰素分泌缺陷肠道T2DM的⾃然史IGR、初发型糖尿病和糖尿病早期不需胰岛素治疗，部分病⼈可仅通过⽣活⽅式⼲预即可使⾎糖得到控制病理⽣理糖代谢的紊乱胰岛素不⾜时，葡糖糖进⼊脂肪及肌⾁细胞内减少，细胞内的葡萄糖酵解减弱，糖原的合成代谢也减弱，糖原分解成葡萄糖的过程增强，糖原异⽣增多，因⽽导致⾎糖升⾼脂肪代谢紊乱胰岛素是促进脂肪合成和抑制脂肪分解的重要激素，在早期或轻型病⼈，由于进⻝过多，易有脂肪沉积⽽致肥胖。

晚期，胰岛素明显减少，脂肪分解加速，⽣成⼤量的酮体，包括⼄酰⼄酸、β-羟丁酸和丙酮，可致酮症酸中毒，甚⾄昏迷蛋⽩质代谢紊乱胰岛素缺乏时，蛋⽩质合成减少，分解亢进，故出现负氮平衡，⻓期的负氮平衡，可使⼩⼉⽣⻓发育受阻，病⼈抵抗⼒低下⽔及电解质代谢紊乱主要表现为因多尿和钠、钾、氯、钙等排泄增多引起失⽔及失盐⽽导致⽔及电解质紊乱。

初诊2型糖尿病平均血糖波动幅度影响因素分析

初诊2型糖尿病平均血糖波动幅度影响因素分析周建华;李晓华;贝鹏剑;李丽华【摘要】目的探讨初诊2型糖尿病患者平均血糖波动幅度(mean amplitude of glycemic excuisions,MAGE)影响因素.方法横断面研究100例未经治疗的初诊2型糖尿病患者临床资料.行连续72h动态血糖监测(continuous glucose monitoring system,CGMS),计算MAGE;收集患者一般资料,外周血检测血脂、糖化血红蛋白(hemoglobin Al c,HbAlc)、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG);行馒头餐糖耐量试验(OGTT)加胰岛素释放试验,采用稳态模式评估法的胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment,HOMA-IR)、胰岛β细胞功能指数(homeostasis model assessment,HOMA-β)及糖负荷后120min净增胰岛素/120min净增葡萄糖(△I120/△G120)评价胰岛功能.多元线性逐步回归分析MAGE 影响因素.结果 HOMA-β、△I120/△G,20与MAGE呈负相关(P＜0.01).HbA1c、FBG是MAGE独立影响因素(P＜0.01),其中FBG与MAGE相关系数最大;FBG＜8.0mmol/L组,腰围与MAGE负相关(P＜0.01),体重指数(body mass index,BMI)、HbA1c与MAGE呈正相关(P＜0.01),其中HbA1c与MAGE相关系数最大;8.0mmol/L≤FBG≤11.0mmol/L组,总甘油三酯(total triglyceride,TG)与MAGE呈负相关(P＜0.01),年龄与MAGE呈正相关(P＜0.01),其中TG与MAGE相关系数最大;FBG＞ 11.0mmol/L组,FBG、低密度脂蛋白-胆固醇(low density lipopro-rein cholesterol,LDL-C)与MAGE呈正相关(P＜0.01),其中FBG与MAGE相关系数最大.(3)TG、HbA1c与FBG呈正相关(P＜0.01),其中TG与FBG相关系数最大;LDL-C、FBG与HbA1c呈正相关(P＜0.01),其中FBG与HbA1c相关系数最大.结论 MAGE随HOMA-β、△I120/△G120下降而增大;HbA1c、FBG是MAGE独立影响因素,其中FBG对MAGE影响最大,并且仅在FBG＜8.0mmol/L时,MAGE随HbA1c增高而增大.【期刊名称】《医学研究杂志》【年(卷),期】2019(048)004【总页数】5页(P88-91,139)【关键词】2型糖尿病;平均血糖波动幅度;胰岛功能;糖化血红蛋白;空腹血糖【作者】周建华;李晓华;贝鹏剑;李丽华【作者单位】200137 上海中医药大学附属第七人民医院内分泌与代谢科;200137 上海中医药大学附属第七人民医院内分泌与代谢科;200137 上海中医药大学附属第七人民医院内分泌与代谢科;200137 上海中医药大学附属第七人民医院内分泌与代谢科【正文语种】中文【中图分类】R4近年来，伴随着动态血糖监测(continuous glucose monitoring system，CGMS)的问世，人们对血糖波动的全貌有了更深入细致的了解，血糖波动作为评估血糖控制的一个新指标受到越来越多的关注。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂治疗肥胖的研究进展

㊃综述㊃基金项目:安徽高校省级自然科学研究项目孕期不同时相心理应激与皮质醇水平对新生儿应急反应的编程作用研究(K J 2014Z 018)通信作者:杨静静,E m a i l :y a n g j i n g j i n g2012@163.c o m 胰高血糖素样肽-1受体激动剂治疗肥胖的研究进展杨静静a ,黄帅a ,吴倩a ,赵丽丽a ,蒋影b(阜阳市第二人民医院a .内分泌科;b .检验科,安徽阜阳236000) 摘要:肥胖对公共健康的威胁日益严重,使患者生活质量降低,死亡风险增加㊂药物治疗可以帮助肥胖患者减轻体重,且有助于降低体重反弹的风险,从而减少肥胖相关并发症㊂胰高血糖素样肽-1(g l u c a g o n -l i k e p e p t i d e -1,G L P -1)受体激动剂(g l u c a g o n -l i k e p e p t i d e -1r e c e p t o r a g o n i s t s ,G L P -1R A s )促进胰岛素分泌,并以葡萄糖依赖的方式减少了胰高血糖素的分泌,使胃排空延迟㊁肠道运动性降低,并且可以激活下丘脑的神经通路和食欲调节区域,使食欲下降㊁食物摄入减少,从而治疗肥胖㊂本研究通过对G L P -1R A s 治疗肥胖的机制㊁临床试验㊁安全性和耐受性㊁主要不良反应㊁禁忌证及优势等进行综述,旨在为肥胖的治疗提供理论依据㊂关键词:肥胖症;减肥药;胰高血糖素样肽-1受体激动剂中图分类号:R 589.25 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2022)05-0477-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2022.05.018 肥胖,即成人体重指数(b o d y ma s s i n d e x ,B M I )ȡ30k g /m 2,是目前全世界主要的健康问题之一㊂超重或肥胖发生率的上升与医疗费用的增加相关,将严重影响我国政府的财政支出[1],类似的情况在其他发达国家和新兴国家也很明显㊂研究发现,肥胖患者常合并多种并发症,包括2型糖尿病㊁心血管相关疾病和骨性关节炎等,减轻5%~15%的体重可以减少多种并发症,并且随着体重的进一步降低,并发症可得到更大程度的改善[2]㊂目前,治疗肥胖的措施主要包括改变饮食习惯㊁生活方式,强化运动锻炼,药物治疗,外科手术(减重代谢手术)及心理治疗等㊂近年来,药物治疗备受瞩目,目前主要有5类不同机制的减肥药物(a n t i -o b e s i t y m e d i c a t i o n s ,A OM ),分别为:①胰脂肪酶抑制剂,代表药物:奥利司他;②拟交感胺神经类药物,代表药物:芬特明/托吡酯缓释片;③阿片类药物受体拮抗剂/多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂,代表药物:纳曲酮/安非他酮;④胰高血糖素样肽-1(g l u c a g o n -l i k e p e p t i d e -1,G L P -1)受体激动剂(g l u c a g o n -l i k e p e p t i d e -1r e c e p t o ra g o n i s t s ,G L P -1R A s ),代表药物:利拉鲁肽,司美格鲁肽;⑤选择性5-羟色胺2C 受体激动剂,代表药物:氯卡色林㊂其中利拉鲁肽是首个被欧洲药品管理局(E u r o p e a n M e d i c i n e sA g e n c y ,E MA )和美国食品药品监督管理局(F o o d a n d D r u gA d m i n i s t r a t i o n ,F D A )批准用于治疗肥胖的G L P -1R A s,并且被证明在降低糖尿病㊁非糖尿病患者及肥胖儿童的体重方面都是有效的㊂此外,司美格鲁肽也可用于促进肥胖患者的健康,提高肥胖患者的生活质量[3]㊂越来越多的研究证明,G L P -1R A s 在肥胖治疗中的优越性㊂本研究通过对G L P -1R A s 治疗肥胖的机制㊁临床试验㊁安全性和耐受性㊁主要不良反应㊁禁忌证及优势等进行综述,旨在为肥胖的治疗提供理论依据㊂1 G L P -1R A s 治疗肥胖的机制功能相关的G L P -1受体主要存在于胰腺㊁肠道和下丘脑中,在脂肪㊁心脏㊁肺中少量存在㊂G L P -1主要是由人体肠道L 细胞分泌的一种肽类激素,能够刺激胰腺β细胞的增殖和分化,增加胰岛素的分泌,从而降低血糖水平㊂另外,G L P -1还可抑制胰岛α细胞释放胰高血糖素,协同降血糖㊂此外,有研究发现,G L P -1类似物可降低胰岛细胞的凋亡率[4]㊂G L P -1在人体内存在时间很短,容易降解,而G L P -1R A s 的氨基酸序列与人G L P -1的同源性较高(利拉鲁肽㊁度拉糖肽及贝那鲁肽同源性ȡ90%),其中贝那鲁肽同源性为100%㊂G L P -1R A s 通过氨基酸修饰合成增强对G L P -1受体(或其他受体)的亲和力或选择性,并延长其半衰期,从而影响药代动力学㊁药效学而发挥临床效应㊂G L P -1R A s 具有天然G L P -1的生物活性,在降低血糖的同时还可保护胰岛β细胞功能,同时,G L P -1R A s 可增强胰岛β细胞代谢,促进胰岛β细胞再生[5]㊂G L P -1R A s 最初用于降低2型糖尿病患者的血糖,后来发现G L P -1R A s 还可有效降低肥胖患者的体重㊂目前已被批准用于治疗肥胖的G L P -1R A s 有㊃774㊃‘临床荟萃“ 2022年5月20日第37卷第5期 C l i n i c a l F o c u s ,M a y 20,2022,V o l 37,N o .5Copyright ©博看网. All Rights Reserved.利拉鲁肽㊁司美格鲁肽㊁杜拉鲁肽㊁艾塞那肽㊁利司那肽㊁阿必鲁肽㊁e f p e g l e n a t i d e和国产的聚乙二醇洛塞那肽㊂值得注意的是,不同G L P-1R A s存在较大的个体变异,一般来说,G L P-1R A s减轻体重的剂量大于控制血糖的推荐剂量(如:利拉鲁肽3.0m g v s1.8 m g,司美格鲁肽2.4m g v s1.0m g)㊂1.1作用于中枢系统能量摄入和消耗的长期失衡会导致肥胖㊂饥饿和食欲是由中枢神经系统和环境共同决定的,当下丘脑腹内核受到抑制时,食欲增加,进而导致能量摄入增多㊂在中枢神经系统中, G L P-1受体存在于下丘脑㊁髓质和顶叶皮层的神经元[6]㊂有研究表明,与消瘦型2型糖尿病患者相比,肥胖型2型糖尿病患者下丘脑㊁松果体㊁顶叶皮层(高热量食物与低热量食物,P<0.05),眶额皮层(高热量食物与非食物,P<0.05)和视觉皮层(食物对非食物,P<0.05)对视觉食物的反应明显激活[7]㊂G L P-1R A s可激活下丘脑的神经通路和食欲调节区域,G L P-1通过刺激厌食神经元和抑制促食欲神经元,导致食欲降低和食物摄入量减少,从而实现减轻体重,对肥胖进行治疗㊂C o v e l e s k i e等[8]研究发现,艾塞那肽不仅增加了左孤束核与左丘脑㊁下丘脑的功能连接,并且增加了所有受试者中大脑孤束核功能连接与饥饿评分之间的相关性,进而降低食欲㊂此外,小鼠模型实验表明,利拉鲁肽可以进入与食欲调节相关的特定大脑区域,结合大脑弓状核神经元上的G L P-1受体,从而使患者体重下降[9]㊂综上,食欲的稳态调节依赖于食欲神经元,对厌食神经元的刺激和对促食欲神经元的抑制可有效降低食欲㊂1.2作用于胃肠道 G L P-1是肠促胰岛素肽激素之一,在人体摄入食物后,从小肠迅速分泌进入血液循环中㊂G L P-1受体位于各种器官中,在大脑㊁胰腺和胃肠道㊁心脏㊁动脉均有表达[10]㊂在胰腺中的G L P-1受体以葡萄糖依赖的方式产生作用,刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素的释放,进而增加饱腹感㊁减少饥饿感,产生G L P-1的前葡聚糖迷走神经元在调节食欲及应激中起重要作用[11]㊂越来越多的证据表明,迷走神经在介导G L P-1的厌食效应中发挥重要作用[12]㊂餐后G L P-1水平与外周胰岛素水平呈现持续的正相关[13]㊂G L P-1也可能部分通过直接刺激胃肠道中的迷走神经传入神经元来调节食物摄入㊂G L P-1主要由肠道L细胞产生,在机体内参与多种生理反应㊂药理学试验证明,司美格鲁肽可在餐后1小时内延迟胃排空[14]㊂B e r g m a n n等[15]研究发现,单独静脉输注G L P-1可减少患者能量摄入,但生理剂量的G L P-1联合葡萄糖依赖性促胰岛素多肽并没有进一步增强减少能量摄入的作用㊂2G L P-1R A s治疗肥胖的相关临床试验一项临床试验发现,与安慰剂相比,肥胖患者皮下注射G L P-1R A s后,体重下降更多,差异有统计学意义(P<0.05),利拉鲁肽1.8m g组和利拉鲁肽3.0m g组(皮下注射,每日一次)在治疗5周后,体重分别平均减少了2.1k g和2.5k g[16]㊂有研究发现,利拉鲁肽可使全身㊁躯干㊁上半身和下半身脂肪显著减少,而身体缺少脂肪的部位未见减少[17]㊂最近一项为期20周的Ⅱ期试验研究了皮下注射司美格鲁肽2.4m g对肥胖患者胃排空㊁食欲和能量摄入的影响,治疗20周后,与安慰剂相比,接受司美格鲁肽2.4m g皮下注射的患者饥饿感减少㊁饱腹感增加,平均能量摄入减少了35%,体重下降明显(体重分别下降了9.9%和0.4%),但是两组胃排空差异无统计学意义[18]㊂在关于长效G L P-1R A s e f p e g l e n a t i d e (4m g每周一次㊁6m g每周一次㊁6m g每2周一次和8m g每2周一次)的Ⅱ期研究(主要研究终点是治疗20周后体重较基线的变化,使用混合效应模型)发现,与安慰剂相比,e f p e g l e n a t i d e4m g每周一次和6m g每2周一次均可显著减轻体重,降低血糖[19]㊂一项随机㊁双盲的试验招募了肥胖且单独对生活方式治疗反应不良的青少年251例,在联合生活方式治疗后,分为利拉鲁肽组(利拉鲁肽3m g1/日, 125例)和安慰剂组(126例),治疗期56周,随访期26周,结果发现,与安慰剂组相比,利拉鲁肽组B M I 平均下降4.64%,体重平均降低幅度4.50k g(幅度5.01%)[20]㊂另一项为期56周的双盲试验纳入了3731例排除2型糖尿病且B M I>30k g/m2或B M I >27k g/m2(合并高脂血症或高血压)的患者,分为利拉鲁肽组(利拉鲁肽3.0m g1/日,2487例)及安慰剂组(1244例),治疗56周时,利拉鲁肽组平均体重减轻(8.4ʃ7.3)k g,安慰剂组平均体重减轻(2.8ʃ6.5)k g(P<0.01)[21]㊂在最近发表的一项针对超重或肥胖患者的具有里程碑意义的Ⅲ期临床研究,招募了1961例B M Iȡ30k g/m2(或者B M Iȡ27k g/m2,同时具有与肥胖相关的其他危险因素)且排除糖尿病的患者,随机分配为司美格鲁肽组(司美格鲁肽2.4m g皮下注射1/周)和安慰剂组,均联合生活方式干预,治疗68周后,司美格鲁肽组体重平均下降14.9%,而安慰剂组平均体重下降2.4%(P< 0.01)[22]㊂㊃874㊃‘临床荟萃“2022年5月20日第37卷第5期 C l i n i c a l F o c u s,M a y20,2022,V o l37,N o.5Copyright©博看网. All Rights Reserved.3G L P-1R A s治疗肥胖的安全性和耐受性G L P-1R A s治疗肥胖时,虽然使用剂量大于治疗2型糖尿病的使用剂量,但是,G L P-1以葡萄糖浓度依赖的模式刺激胰岛素分泌,同时以葡萄糖浓度依赖的模式降低过高的胰高血糖素分泌,在低血糖时利拉鲁肽能够减少胰岛素分泌,且不影响胰高血糖素的分泌㊂这种效应意味着接受G L P-1R A s治疗的2型糖尿病患者发生低血糖的风险较低,因此,在没有糖尿病的肥胖个体中,G L P-1R A s治疗发生低血糖的可能性也很低㊂G a r v e y等[23]研究表明,在基础胰岛素治疗的超重或肥胖的2型糖尿病患者中,与安慰剂组相比,利拉鲁肽组(利拉鲁肽3.0m g 1/日)在试验期间没有观察到新的安全性或耐受性问题,且观察到的低血糖事件更少㊂在对2型糖尿病患者进行G L P-1R A s治疗的研究中,最常报告的不良事件往往是恶心㊁呕吐和腹泻㊂在一项为期56周㊁随机㊁双盲㊁安慰剂对照㊁多中心试验中,利拉鲁肽组(利拉鲁肽3.0m g1/日,142例)和安慰剂组(140例)均以强化行为疗法作为辅助治疗手段,结果发现,利拉格鲁肽组一般耐受性良好,最常见的不良事件是胃肠道事件,恶心发生率(47.9%)高于安慰剂组(17.9%),3例急性胆囊疾病事件(1例胆石症, 2例胆囊炎)发生在利拉鲁肽组,2例胆囊疾病(1例胆结石,1例胆功能低下)发生在安慰剂组[24]㊂胃肠道不良反应极少进展为严重事件,而且往往会随着时间的推移而减弱,因此大多数肥胖患者的G L P-1R A s治疗可顺利进行㊂然而,G L P-1R A s作为一种肽类,具有免疫原性,应用G L P-1R A s后在体内可检测到G L P-1R A s抗体,但并不影响G L P-1R A s降低血糖及治疗肥胖的效果㊂4G L P-1R A s治疗肥胖的主要不良反应G L P-1R A s主要不良反应是胃肠道反应,主要为轻中度,并且是暂时性的,主要发生于剂量递增期间㊂有试验表明,G L P-1R A s介导的体重减轻可能是由于胃肠道反应,利拉鲁肽3.0m g皮下注射治疗时出现短暂恶心呕吐与体重减轻存在相关性[25]㊂胃肠道不良反应在司美格鲁肽剂量递增期间最常见,胃肠道事件主要为恶心,是使用司美格鲁肽或利拉鲁肽治疗时最常见的不良事件[26]㊂与利拉鲁肽相比,艾塞那肽胃肠道反应较少,女性患者发生胃肠道不良事件的占比大于男性,且不良事件主要为轻微的,发生较早期,且不影响血糖控制,但可能与更大幅度的体重减轻相关[27]㊂5G L P-1R A s治疗肥胖的禁忌证及优势A OM的不同作用机制可影响治疗决策的制定㊂当肥胖患者出现早期饥饿或缺乏饱腹感等症状时,与通过抑制食欲或抑制脂肪吸收起作用的治疗方法相比,G L P-1R A s可能更加合适㊂而其他A OM也有常见的严重不良反应或禁忌证,例如:纳曲酮-安非他酮对有自杀想法和行为以及神经精神反应有黑框警告,且不适用于血压未得到控制的高血压患者;而有心血管疾病史的患者应禁用芬特明㊂利拉鲁肽在减轻体重的同时,还可以改善心血管疾病危险因素[28-29],因此,具有心血管危险因素的肥胖患者使用G L P-1R A s更加合适㊂此外,服用某些抗抑郁药的患者禁用芬特明-托吡酯,利拉鲁肽可以作为替代选择,但在有自杀企图或主动自杀意念的患者中应避免使用利拉鲁肽;肥胖患者合并慢性吸收不良综合征或胆汁淤积时禁用奥利司他㊂G L P-1R A s已被证明可以减少对高脂食物的偏爱[30],利拉鲁肽可以降低糖尿病肥胖患者再发心血管疾病风险,在改善血脂㊁降低血糖方面优于西格列汀[31]㊂此外,G L P-1R A s禁用于甲状腺髓样癌患者和2型多发性内分泌肿瘤综合征患者㊂6小结G L P-1R A s治疗肥胖的机制可通过多种途径实现,包括影响中枢神经系统(降低食欲㊁能量摄入和饥饿感降低㊁饱腹感增加和食物偏好改变)及消化系统㊂G L P-1R A s治疗肥胖过程中会增加胃肠道不良事件的风险,其中恶心㊁呕吐和腹泻等较为常见,但这些影响往往是轻中度,并且是短暂的,在持续治疗过程中通常随着时间的推移而减少㊂总体而言, G L P-1R A s提供了一种高效且耐受性良好的治疗选择,可帮助肥胖患者减轻体重,还可以改善相关的并发症,比如可降低心血管事件发生率及病死率㊂参考文献:[1] W a n g Y,Z h a o L,G a o L,e ta l.H e a l t h p o l i c y a n d p u b l i ch e a l t h i m p l i c a t i o n so fo b e s i t y i n C h i n a[J].L a n c e tD i a b e t e sE n d o c r i n o l,2021,9(7):446-461.[2]杨飞,肖纯.高血压肥胖者血浆促动脉硬化指数与心血管疾病风险的相关性研究[J].河北医科大学学报,2020,41(2):138-141.[3] K u s h n e rR F,C a l a n n a S,D a v i e sM,e t a l.S e m a g l u t i d e2.4m gf o r t h e t r e a t m e n t o f o b e s i t y:K e y e l e m e n t s o f t h eS T E Pt r i a l s1t o5[J].O b e s i t y(S i l v e r S p r i n g),2020,28(6):1050-1061.[4]丁敏,李春君,邢云芝,等.G L P-1R a减少高糖诱导的β细胞凋亡作用机制探讨[J].天津医药,2015,43(11):1217-1221,1345.[5]管子函,张炳才,郑乐群.胰高血糖素样肽-1类似物联合二甲双胍对肥胖2型糖尿病患者血糖及胰岛素抵抗的影响[J].中华内分泌外科杂志,2019,13(2):144-149.[6] F a r r OM,S o f o p o u l o s M,T s o u k a s MA,e t a l.G L P-1r e c e p t o r s e x i s ti n t h e p a r i e t a l c o r t e x,h y p o t h a l a m u s a n d㊃974㊃‘临床荟萃“2022年5月20日第37卷第5期 C l i n i c a l F o c u s,M a y20,2022,V o l37,N o.5Copyright©博看网. All Rights Reserved.m e d u l l ao fh u m a nb r a i n sa n dt h eG L P-1a n a l o g u el i r a g l u t i d ea l t e r sb r a i nac t i v i t y r e l a t e dt o h i g h l yde s i r a b l ef o o dc u e si ni n d i v i d u a l sw i t hd i a b e t e s:Ac r o s s o v e r,r a n d o m i s e d,p l a c e b o-c o n t r o l l ed t r i a l[J].D i a be t o l o g i a,2016,59(5):954-965.[7] B a eJ H,C h o iH J,C h o K I K,e ta l.G l u c a g o n-l i k e p e p t i d e-1r e c e p t o r a g o n i s t d i f f e r e n t i a l l y a f f e c t s b r a i n a c t i v a t i o n i n r e s p o n s e t ov i s u a l f o o d c u e s i n l e a na n do b e s e i n d i v i d u a l sw i t h t y p e2d i a b e t e sm e l l i t u s[J].D i a b e t e sM e t a bJ,2020,44(2): 248-259.[8] C o v e l e s k i eK,K i l p a t r i c kL A,G u p t a A,e ta l.T h ee f f e c to ft h eG L P-1a n a l o g u e e x e n a t i d e o n f u n c t i o n a l c o n n e c t i v i t y w i t h i na n N T S-b a s e dn e t w o r ki n w o m e n w i t ha n d w i t h o u to b e s i t y[J].O b e sS c i P r a c t,2017,3(4):434-445.[9]S e c h e rA,J e l s i n g J,B a q u e r oA F,e t a l.T h ea r c u a t en u c l e u sm e d i a t e sG L P-1r e c e p t o ra g o n i s t l i r a g l u t i d e-d e p e n d e n tw e i g h t l o s s[J].JC l i n I n v e s t,2014,124(10):4473-4488. [10] P y k e C,H e l l e r R S,K i r k R K,e t a l.G L P-1r e c e p t o rl o c a l i z a t i o n i n m o n k e y a n dh u m a nt i s s u e:N o v e ld i s t r i b u t i o n r e v e a l e dw i t he x t e n s i v e l y v a l i d a t e d m o n o c l o n a la n t i b o d y[J].E n d o c r i n o l o g,2014,155(4):1280-1290.[11] H o l tMK,P o m e r a n zL E,B e i e rK T,e t a l.S y n a p t i c i n p u t s t ot h e m o u s e d o r s a l v a g a l c o m p l e x a n d i t s r e s i d e n t p r e p r o g l u c a g o nn e u r o n s[J].JN e u r o s c i,2019,39(49):9767-9781.[12] A l H e l a i l i A,P a r k S J,B e y a k M J.C h r o n i c h i g hf a td i e ti m p a i r s g l u c a g o nl i k e p e p t i d e-1s e n s i t i v i t y i nv a g a la f f e r e n t s[J].B i o c h e m B i o p h y sR e sC o mm u n,2020,533(1):110-117.[13] G i l i j a m s eP W,D e m i r k i r a nA,v a n W a g e n s v e l dB A,e t a l.T h er e l a t i o nb e t w e e n p o s t p r a n d i a l g l u c a g o n-l i k e p e p t i d e-1r e l e a s ea n di n s u l i n s e n s i t i v i t yb e f o r ea n d a f t e rb a r i a t r i cs u r g e r y i nh u m a n sw i t hc l a s sⅡ/Ⅲo b e s i t y[J].S u r g O b e s R e l a tD i s,2021,17(8):1440-1448.[14] H j e r p s t e d J B,F l i n tA,B r o o k sA,e t a l.S e m a g l u t i d e i m p r o v e sp o s t p r a n d i a l g l u c o s ea n dl i p i d m e t a b o l i s m,a n dd e l a y sf i r s t-h o u r g a s t r i ce m p t y i n g i ns u b j e c t sw i t ho b e s i t y[J].D i a b e t e sO b e sM e t a b,2018,20(3):610-619.[15] B e r g m a n n N C,L u n d A,G a s b j e r g L S,e t a l.E f f e c t s o fc o m b i n e dG I Pa n dG L P-1i n f u s i o no ne n e r g y i n t a k e,a p p e t i t ea n de n e r g y e x p e n d i t u r ei n o v e r w e i g h t/ob e s ei n d i v i d u a l s:Ar a n d o m i s e d,c r o s s o v e r s t u d y[J].D i a b e t o l o g i a,2019,62(4): 665-675.[16]v a nC a n J,S l o t hB,J e n s e nC B,e t a l.E f f e c t s o f t h e o n c e-d a i l yG L P-1a n a l o g l i r a g l u t i d e o n g a s t r i c e m p t y i n g,g l y c e m i cp a r a m e t e r s,a p p e t i t ea n de n e r g y m e t a b o l i s m i no b e s e,n o n-d i a be t i c a d u l t s[J].I n tJO b e s(L o n d),2014,38(6):784-793.[17] K a d o u h H,C h e d i d V,H a l a w i H,e t a l.G L P-1a n a l o gm o d u l a t e s a p p e t i t e,t a s t e p r e f e r e n c e,g u t h o r m o n e s,a n d r e g i o n a lb o d y f a ts t o r e si n a d u l t s w i t h o b e s i t y[J].J C l i nE n d o c r i n o lM e t a b,2020,105(5):1552-1563.[18] F r i e d r i c h s e n M,B r e i t s c h a f tA,T a d a y o nS,e t a l.T h ee f f e c to fs e m a g l u t i d e2.4m g o n c e w e e k l y o n e n e r g y i n t a k e,a p p e t i t e,c o n t r o lo fe a t i n g a n d g a s t r i ce m p t y i n g i ns ub j ec t sw i t ho b e s i t y[J].D i a b e t e sO b e sM e t a b,2020,23(3):754-762.[19] P r a t l e y R E,K a n g J,T r a u t m a n n M E,e ta l.B o d y w e i g h tm a n a g e m e n t a n ds a f e t y w i t he f p e g l e n a t i d ei na d u l t s w i t h o u td i a be t e s:A p h a s eⅡr a n d o m i z e ds t u d y[J].D i a b e t e s O b e sM e t a b,2019,21(11):2429-2439.[20] K e l l y A S,A u e r b a c h P,B a r r i e n t o s-P e r e z M,e t a l.Ar a n d o m i z e d,c o n t r o l l e d t r i a l o f l i r a g l u t i d e f o r a d o l e s c e n t sw i t ho b e s i t y[J].NE n g l JM e d,2020,382(22):2117-2128.[21] P i-S u n y e rX,A s t r u p A,F u j i o k a K,e ta l.A r a n d o m i z e d,c o n t r o l l ed t r i a l o f3.0m g o f l i r a g l u t i de i nw e i g h tm a n a g e m e n t[J].NE n g l JM e d,2015,373(1):11-22.[22] W i l d i n g J P H,B a t t e r h a m R L,C a l a n n aS,e t a l.O n c e-w e e k l ys e m a g l u t i d e i na d u l t sw i t ho v e r w e i g h t o r o b e s i t y[J].NE n g l JM e d,2021,384(11):989-1002.[23] G a r v e y WT,B i r k e n f e l d A L,D i c k e r D,e ta l.E f f i c a c y a n ds a f e t y o f l i r a g l u t i d e3.0m g i n i n d i v i d u a l sw i t ho v e r w e i g h to r o b e s i t y a n dt y p e2d i a b e t e st r e a t e d w i t h b a s a l i n s u l i n:T h e s c a l e i n s u l i nr a n d o m i z e dc o n t r o l l e dt r i a l[J].D i a b e t e sC a r e, 2020,43(5):1085-1093.[24] W a d d e nT A,T r o n i e r i J S,S u g i m o t oD,e t a l.L i r a g l u t i d e3.0m g a n di n t e n s i v e b e h a v i o r a lt h e r a p y(I B T)f o r o b e s i t y i np r i m a r y c a r e:T h eS C A L E I B T r a n d o m i z e dc o n t r o l l e dt r i a l[J].O b e s i t y(S i l v e r S p r i n g),2020,28(3):529-536.[25] L e a n M E,C a r r a r oR,F i n e rN,e ta l.T o l e r a b i l i t y o fn a u s e aa n d v o m i t i n g a n d a s s o c i a t i o n sw i t hw e i g h t l o s s i n a r a n d o m i z e dt r i a l o f l i r a g l u t i d e i no b e s e,n o n-d i a b e t i c a d u l t s[J].I n t JO b e s(L o n d),2014,38(5):689-697.[26] O'N e i l P M,B i r k e n f e l d A L,M c G o w a nB,e ta l.E f f i c a c y a n ds a f e t y o f s e m a g l u t i d e c o m p a r e dw i t h l i r a g l u t i d e a n d p l a c e b o f o rw e i g h t l o s s i n p a t i e n t sw i t ho b e s i t y:Ar a n d o m i s e d,d o u b l e-b l i n d,p l ac e b oa n da c t i v ec o n t r o l l e d,d o s e-r a n g i n g,p h a s e2t r i a l[J].L a n c e t,2018,392(10148):637-649.[27] H o r o w i t zM,A r o d aV R,H a nJ,e ta l.U p p e ra n d/o r l o w e rg a s t r o i n t e s t i n a la d v e r s e e v e n t s w i t h g l u c a g o n-l i k e p e p t i d e-1r e c e p t o ra g o n i s t s:I n c i d e n c ea n dc o n s e q u e n c e s[J].D i a b e t e sO b e sM e t a b.2016,19(5):672-681.[28] W a d d e n T A,H o l l a n d e r P,K l e i n S,e t a l.W e i g h tm a i n t e n a n c ea n da d d i t i o n a lw e i g h t l o s s w i t hl i r a g l u t i d ea f t e r l o w-c a l o r i e-d i e t-i n d u c e dw e i g h t l o s s:T h eS C A L E M a i n t e n a n c e r a n d o m i z e d s t u d y[J].I n tJ O b e s(L o n d),2013,37(11): 1443-1451.[29] A s t r u p A,C a r r a r oR,F i n e rN,e t a l.S a f e t y,t o l e r a b i l i t y a n ds u s t a i n e dw e i g h t l o s so v e r2y e a r sw i t ht h eo n c e-d a i l y h u m a nG L P-1a n a l o g,l i r a g l u t i d e[J].I n t JO b e s(L o n d),2012,36(6):843-854.[30] B l u n d e l l J,F i n l a y s o n G,A x e l s e n M,e ta l.E f f e c t so fo n c e-w e e k l y s e m a g l u t i d e o n a p p e t i t e,e n e r g y i n t a k e,c o n t r o lo fe a t i n g,f o o d p r e f e r e n c e a n d b o d y w e igh ti n s u bj e c t s w i t ho b e s i t y[J].D i a b e t e sO b e sM e t a b,2017,19(9):1242-1251.[31]罗琼,徐文光,李琴,等.G L P-1R A㊁D P P-4抑制剂治疗2型糖尿病肥胖患者的疗效及其对心血管疾病发病风险的对比[J].心血管康复医学杂志,2021,30(2):159-164.收稿日期:2022-01-16编辑:王晶璇㊃084㊃‘临床荟萃“2022年5月20日第37卷第5期 C l i n i c a l F o c u s,M a y20,2022,V o l37,N o.5Copyright©博看网. All Rights Reserved.。

司美格鲁肽、度拉糖肽、洛塞那肽......GLP-1RA长效制剂怎么选？

司美格鲁肽、度拉糖肽、洛塞那肽......GLP-1RA长效制剂怎么选？目前我国上市的长效胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA）即 GLP-1RA 周制剂主要有：艾塞那肽微球、洛塞那肽、度拉糖肽、司美格鲁肽 4 种。

1. 周制剂的优势：延长药物的作用时间，稳定药动学特性，降低药物使用频次，改善患者生活质量，提升患者用药依从性，从而保障药物疗效。

不同制剂的特点以及临床推荐地位，如下表：4 种周制剂特点及临床推荐图源：作者整理临床结局：（1）降糖效果长效 GLP-1RA（一周 1 次艾塞那肽、度拉糖肽、司美格鲁肽）在推荐剂量下可持续激活 GLP-1 受体。

与短效 GLP-1RA 相比，长效 GLP-1RA 往往对空腹血糖的影响更显著，对胃排空和餐后血糖的影响较小。

（备注：长效 GLP-1RA 降低HbA1c 的幅度大于短效受体激动剂，但头对头比较研究中各药物有相当大的差异。

）（2）体重减轻GLP-1RA 减轻体重的原理机制主要通过减慢胃排空，以及引起恶心和呕吐等公认副作用。

但是胃排空减慢作用会逐渐减弱（至少使用长效 GLP-1RA 时是这样）。

（3）心血管结局迄今为止的心血管研究纳入的都是极高危人群（除部分度拉糖肽相关研究)，以增加重大心血管疾病（CVD）事件的风险率，而且研究时间相对短暂。

因此，尚缺乏足够的证据证明 GLP-1RA 在低危人群中的 CVD 安全性或推定益处。

•ASCVD：2 型糖尿病合并 CVD 的患者中，利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽相比安慰剂减少了 ASCVD 结局。

•心力衰竭：在确诊心衰的糖尿病患者中，利拉鲁肽不影响心衰结局。

一篇 meta 分析在确诊 CVD 的糖尿病患者中比较了 GLP-1RA (一周1 次艾塞那肽、利拉鲁肽、司美格鲁肽等) 与安慰剂，发现GLP-1RA 并未影响心衰住院风险。

•心血管性死亡：一篇 meta 分析在确诊 CVD 的糖尿病患者中比较了 GLP-1RA（一周 1 次艾塞那肽、利拉鲁肽、司美格鲁肽）与安慰剂，发现 GLP-1RA 降低了心血管性死亡风险，也降低了致死性或非致死性脑卒中风险。

2型糖尿病发病机制与治疗的新进展

年发表在《新英格兰医学杂志》上ADOPT研究显示, 罗格列酮、二甲双胍和格列本脲单药治疗5年累计失败率分别为15%、21%和34%
现行T2DM治疗策略对血糖控制总体效果不理想。
2型糖尿病发病机制与治疗的新进展
第10页
T2DM自然病程及现行治疗方案
2型糖尿病发病机制与治疗的新进展
第11页
T2DM血糖控制不理想原因
发症发生。
2型糖尿病发病机制与治疗的新进展
第12页
T2DM治疗应该遵照标准
基于T2DM生理病理“八重奏”, DeFronzo教授认为
需用各种药品联合纠正T2DM各种病理生理缺点
对T2DM治疗应该基于已知病因,而不只是简单降低 HbA1c
必须在T2DM自然病程早期给予干预,阻止β细胞功效衰竭
UKPDS研究30年结果带来临床启示
对于新诊疗2型糖尿病患者，接收药品进行强化治疗患者,不但还能够降低微血管并发症风险,而且也能降低长久大血管事件及死亡风险。
提醒应及早进行降糖治疗。
2型糖尿病发病机制与治疗的新进展
第30页
长久控制血糖—— Long-term
改进代谢记忆效应纠正血管毒性作用
2型糖尿病发病机制与治疗的新进展
第31页
VADT研究：心血管事件发生风险比随病程延长显著增高
VADT研究中强化组糖尿病病程与心血管事件风险比关系
2型糖尿病发病机制与治疗的新进展
第32页
Steno-2 研究 : 13年结果
包含降压，降脂，降糖多原因干预治疗策略
全因死亡率心血管死亡
心血管事件
46%
现行方案保守, 遵照“阶梯式”标准, 血糖长久控制不佳,当患者不得不使用胰岛素治疗时, β细胞功效已严重衰退

2020《胰高糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂用于治疗2型糖尿病的临床专家共识》要点

2020《胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂用于治疗2型糖尿病的临床专家共识》要点胰高糖素样肽‐1受体激动剂（GLP-1RA）不仅显著降低2型糖尿病（T2DM）患者的血糖，还可以改善多种心血管危险因素，部分GLP-1RA被证实具有明确的心血管保护作用。

《胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂用于治疗2型糖尿病的临床专家共识》针对GLP-1RA降糖治疗的应用时机，与其他降糖药物联用时的注意事项，对T2DM合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、心力衰竭（HF）或慢性肾脏疾病（CKD）患者治疗结局的影响，在T2DM特殊人群中的应用等临床问题给出了具体的推荐意见。

主要推荐意见胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）可以单独使用，也可以作为除二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）以外的其他降糖药物单药或联合治疗血糖控制不达标时的二联或三联用药选择之一。

（Ⅱa，B）在含有磺脲类（SU）或胰岛素在内的二联或三联降糖治疗方案中，加用GLP-1RA时，建议减少SU或胰岛素的剂量或停用其中一个降糖药物，以减少低血糖发生风险。

（Ⅱb，C）对于合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或极高危心血管风险者，无论基线糖化血红蛋白（HbA1c）或个体化HbA1c目标值如何，建议联合具有心血管获益证据的GLP-1RA，以降低心血管事件风险。

（Ⅰ，A）GLP-1RA可以用于具有心力衰竭（HF）风险的2型糖尿病（T2DM）患者，但不能预防HF；在射血分数降低性心力衰竭（HFrEF）的失代偿期需慎用GLP-1RA。

（Ⅱb，B）GLP-1RA治疗可以显著减少尿白蛋白排泄量，从心血管保护和改善血糖控制的角度，T2DM合并慢性肾脏疾病（CKD）患者可以考虑使用GLP-1RA治疗。

（Ⅱb，B）大多数GLP-1RA可用于轻、中度肾功能不全患者，利拉鲁肽和度拉糖肽可用于肌酐清除率>15 ml/min的重度肾功能不全患者。

（Ⅱb，B）利拉鲁肽可用于轻、中度肝功能不全患者，利司那肽和度拉糖肽可全程用于肝功能不全患者。

胰岛素对初诊2型糖尿病患者的疗效观察

素强化治疗对伴有明显高血糖的初诊２型糖尿病患者的降血糖
效果和对胰岛Ｂ细胞功能的影响。
１对象与方法
１对象．１
２００６年ｌ～２０Ｏ月０７年１０月于我院内分泌科住院患者，根据１９年世界卫生组织（Ｏ）９９ＷＨ糖尿病分型标准，初诊为２型糖
表ｌ。
均明显下降，两组间比较差异无统计学意义（但Ｐ＞００）见．５，
２两组间胰岛素用量及血糖获理想控制的时间比较．３ＣＩ组血糖达到理想控制的时间较ＭＳＩＳＩＩ组短，所需胰岛素用量较少。见表３。
表３０￥１１组和ＭＳＩ组血糖获得控制时间及所需胰岛素量（４ｓＩ－）
素强化治疗中，ＳＩ与ＭＩ组相比，可更好地改善ＰＧ及空ＣＩ组ＳＩＢ
腹血糖。另一方面，两种方法对血糖控制达标时间和所需胰岛素剂量也有差异，ＳＩＣＩ组空腹和餐后血糖获理想控制的时间均明显
短于ＭＩ组，ＳＩ而在胰岛素用量方面，ＳＩ的胰岛素用量都明显ＣＩ组
都有明显下降，ＣＩ组的早、但ＳＩ晚的ＰＧ更明显低于ＭＩ组；ＢＳＩ
在第７天，空腹血糖和三餐后ＰＧ在ＣＩ组均明显低于ＭＳＩＢＳＩＩ
组；在最后１，天空腹血糖差异仍具有统计学意义，而停止胰岛
素强化治疗次日，ＳＩ空腹血糖和早、晚ＰＧ与ＭＳＩＣＩ组ＢＩ组相比，仍在较低水平。这些结果表明初诊２型糖尿病患者行胰岛

2型糖尿病患者葡萄糖耐量试验后胰高糖素样肽1水平变化

2型糖尿病患者葡萄糖耐量试验后胰高糖素样肽1水平变化杨毅;李蓬秋;王利;鲜杨;张学军;包明晶;张磊【期刊名称】《临床荟萃》【年(卷),期】2014(000)005【摘要】Objective To investigate the relationship of glucagon-like peptide 1 (GLP-1 )level with blood glucose,β-cell function,insulin resistance after glucose tolerance test(OGTT,oral glucose,75 g)in type 2 diabetesmellitus(T2DM)patients.Methods Thirty-five T2DM patients and 30 healthy subjects(control group)who had fasted for 12 hours underwentOGTT,then,0,0.5,2 hours of blood sample were collected,the plasma glucose,insulin,GLP-1,glycosylated hemoglobin(HbA1 c)were measured.Results 0 hour,0.5 hour,2 hour glucose and 0 hour insulin, HbA1 c levels of T2DM group were significantly higher compared with those of healthy control group(P <0.05),but 0.5 hour insulin and 2 hour GLP-1 levels of T2DM group were significantly lower(P <0.05 ),2 hour insulin and 0 hour,0.5 hour GLP-1 levels between two groups showed no significant difference (P > 0.05 ).Conclusion Postprandial GLP-1 rise relates with meal stimulation GLP-1 level may relate with blood glucose,islet function and insulin resistance.%目的：探讨2型糖尿病(T2DM)患者葡萄糖耐量试验(OGTT,口服葡萄糖75 g)后胰高糖素样肽1(GLP-1)水平与血糖、胰岛β细胞功能、胰岛素抵抗的关系。

胰高血糖素样肽-1及其受体激动剂治疗2型糖尿病的研究进展

胰高血糖素样肽-1及其受体激动剂治疗2型糖尿病的研究进展闫文茹;孙李丹【摘要】胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1,GLP-1)是小肠L细胞分泌的一种内源性活性多肽,以葡萄糖依赖的方式促进胰岛素分泌,具有降低血糖作用.与口服糖尿病治疗药物相比,GLP-1优点突出:控制血糖效果良好,可避免低血糖的发生、保护胰岛β 细胞功能等.因此,以GLP-1为研究对象,开发糖尿病治疗药物具有良好的前景.本文就笔者在长效多肽GLP-1受体激动剂的研究过程中就胰高血糖素样肽-1及其受体激动剂治疗2型糖尿病的研究进展进行了阐述,为后续的进一步开发研究提供了思路.【期刊名称】《科技视界》【年(卷),期】2017(000)032【总页数】4页(P9-12)【关键词】2型糖尿病;胰高血糖素样肽-1;GLP-1受体激动剂【作者】闫文茹;孙李丹【作者单位】嘉兴学院,浙江嘉兴 314033;嘉兴学院,浙江嘉兴 314033【正文语种】中文【中图分类】R587.10 前言随着经济的发展和生活方式的改变，肥胖、高脂血症和糖尿病等代谢疾病的发病率逐年升高，尤其是糖尿病，随着病程的进展，胰岛β细胞功能出现损伤直至凋亡，严重危害人类的健康。

现有的口服糖尿病药物虽然可以控制血糖，但是存在低血糖风险，副作用较多，且无法逆转糖尿病的病因，对于胰岛β细胞的生长、分化和增殖无明显作用，因此，寻找安全降糖且可逆转病因的药物是目前研究的热点。

胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1,GLP-1)是小肠L细胞分泌的一种内源性活性多肽，以葡萄糖依赖的方式促进胰岛素分泌，具有降低血糖作用。

与口服糖尿病治疗药物相比，GLP-1优点突出：控制血糖效果良好，可避免低血糖的发生、保护胰岛β细胞功能并促进其增殖、减缓胃排空、抑制食欲等[1]。

因此，以GLP-1为研究对象，开发糖尿病治疗药物具有良好的前景。

1 GLP－1的结构以及生理效应1.1 GLP-1的结构GLP-1的发现源于1983年Mclntyre对胰高血糖素原（proglucagon，PG）基因的序列分析[56]。

2024胰高糖素样肽1受体激动剂类药物结合生活方式干预减重专家共识要点(附图表)

2024胰高糖素样肚1受体激动剂类药物结合生活方式千预减重专家共识要点（附图表）肥胖是一种由遗传因素和不良生活方式共同引发的代谢性疾病，是多种慢性病的高危因素。

常见的体重管理措施包括行为改变、营养疗法、体力活动、心理社会支持、数字医疗干预疗法、药物治疗和减重手术等[!J,可根据是否存在相关合并症及其严重程度综合应用这些措施。

生活方式干预是减重的基石，但对千生活方式干预减重效果不佳的人群，推荐同时增加药物治疗。

在2型糖尿病(type2 diabetes mellitus, T2DM)和肥胖症的治疗中，胰高糖素样肤－l受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonist, GLP-lRA)类药物因其在控制血糖和减轻体重方面的显著效果，受到越来越多的关注。

近期，国家药品监督管理局批准了多个用千体重管理的GLP-lRA类药物的上市申请(2-3)。

如何科学有效地使用该类药物成为一个重要的临床问题。

该类药物减重效果显著(2-3]，但其不良反应与后期的体重反弹问题也不容忽视。

GLP-lRA类药物与生活方式干预结合的体重管理新模式，已得到了越来越多临床专家的认可。

然而，生活方式干预涉及营养、运动等多个因素，且不同用药阶段生活方式干预的侧重点也有所不同。

目前，GLP-lRA类药物与生活方式干预结合的操作流程尚待规范。

基千此，中国民族卫生协会、中国健康管理协会健康体检分会邀请内分泌、营养、公共卫生等领域专家，依据国内外临床研究提供的循证医学证据并结合临床实践，撰写了«胰高糖素样肤－1受体激动剂类药物结合生活方式干预减重专家共识(2024版）〉〉，并提出推荐意见，以期为从事体重管理工作的临床医师提供指导。

超重和肥胖的流行病学现状一、超重和肥胖的定义及诊断1定义：超重和肥胖是指体内的脂肪堆积过多或分布异常，通常表现为体重增加，是可能导致患者健康损害的异常状态，通常用体重指数(body m ass index, BMI)进行判定。

2023胰高糖素样肽-1受体激动剂的发展历程和临床应用进展(全文)

2023颐高糖素样肤－1曼体激动剂的发展历程和临床应用避展（全文）摘要糖尿病的治疗理念不断更新，为患者的治疗与管理带来新希望与挑战。

基于肠促膜素作用机制的药物与治疗方法在糖尿病患者的治疗管理中得到了广泛深入的研究，且已经逐步应用于临床实践。

膜高糖素样肤斗受体激动剂（GLP-1 R A）真奇多重获益，笔者梳理GLP-1制剂的发展历程，阐述真对糖尿病治疗思念的影响、治疗机制、疗效与安全性等。

根据国际糖尿病联盟2021年的数据，全球20～79岁人群中约有5.37亿糖尿病患者，预计到2030年，该数字将上升到6.43亿，到2045年将增至7.83亿，糖尿病已经成为威胁全球健康的主要慢性疾病。

长期高血糖导致机体组织产生慢性损害及功能障碍，尤冥窑易严生严重的微血管和大血筐并发症风险，是各种心脑血管疾病的高危因素［1 ］。

P细胞功能减退是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus , T2DM ）进展的主要原因，而肠道L细胞分泌的膜高糖素样肤－1( glucagon-like peptide-1 , GLP-1 ) 调节膜岛素对摄食的反应，不仅能增加膜岛素分泌量，同时也对膜高糖素有抑制作用，还能剌激F细胞增殖、分化［2, 3］。

人类对肠促膜素的探索已经有超过100年的历史，肠促膜素最阜是指1种具有降低血糖功能但不会引起膜腺外分泌的上段肠黠膜提取物［2, 3］；迄今发现的肠促膜素包捂葡萄糖依赖性促膜岛素分泌‘多肤（glucose-dependent insulinotropic polypeptide , GIP ）和GLP-1[4］。

肠促膜素在正常的葡萄糖耐受中起重要作用，该肠j原性激素在食物剌激下，由肠道内分泌细胞合成，通过多个途径（如促进膜岛素分泌、即制膜升糖素过度分泌及延缓胃排空等）参与调节维持机体稳定血糖状态、［5 ］。

GLP-1制剂的研发与应用探索为糖尿病管理提供了新思路，也带来了新希望。

胰高糖素样肽-1受体激动剂周制剂的中国证据

胰高糖素样肽-1受体激动剂周制剂的中国证据李琳，李全民*解放军火箭军特色医学中心内分泌科，北京 100085[摘要] 胰高糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1 RA)是2型糖尿病治疗领域的一类重要新型降糖药，随着2型糖尿病治疗理念的不断发展和循证证据的不断积累，GLP-1 RA在2型糖尿病治疗中的地位不断提升。

GLP-1 RA周制剂的出现因为可以减少注射次数，提高患者依从性，得到了越来越多临床医生及患者的认可。

各种GLP-1 RA周制剂研发后在中国进行了一系列临床试验，并陆续上市，目前在中国上市的GLP-1 RA周制剂主要有艾塞那肽微球、度拉糖肽、聚乙二醇洛塞那肽。

本文将对以上三种GLP-1 RA周制剂的疗效及安全性问题的中国证据进行回顾总结。

[关键词] GLP-1 RA周制剂；疗效；安全性；糖尿病，2型；中国人群[中图分类号] R587.1　[文献标识码] A [文章编号] 1672-2809(2020)S1-0033-05[Abstract]treatment. With the development of concept of treatment with T2DM and accumulation of scientiﬁc evidence, GLP-1 RA's status in the treatment of T2DM continues to increase. GLP-1 RA weekly preparations has been approved by more and more clinicians and patients because it can reduce the number of injections and improve patient compliance. Various GLP-1 RA weekly preparations have undergone a series of clinical trials in China and have gradually entered the market. Currently, the GLP-1 RA weekly preparations marketed in China mainly include exenatide microspheres for injection, dulaglutide and polyethylene glycol loxenatide (PEX168). This article will be dedicated to assessing the eﬃcacy and safety of the above three GLP-1 RA weekly preparations in China.[Keywords]胰高糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1 RA)类药物上市初期，多数被设计成固定剂量的制剂，每日注射一次或两次。

基层应用胰高糖素样肽-1受体激动剂治疗2型糖尿病的指导建议(2023)要点

基层应用眼高糖素样肤－1曼体激动剂治疗2型糖尿病的指导建说2023)要点摘要：膜高糖素样肤－1受体激动剂（GLP-1 RA）被证实对血糖、体重和心、肾均有益，越来越广泛地应用于临床，并被指南推荐为治疗2型糖尿病（T2DM）合并动脉粥样硬化性心脏病（ASCVD）患者的优选用药。

文章针对基层医生使用GLP-1RA临床实践的主要问题，以问答的形式提供简明扼要的指导建议，旨在为基层医生规范使用该类药物提供参考，更好地帮助改善患者结局。

我国成人糖尿病患病率已上升至112%，且城乡差别缩小；而糖尿病治疗率和控制率仍处于较低水平，在农村更为明显。

基层医疗机构是糖尿病防治的主战场，但基层医护人员对糖尿病管理的同质化水平亟待提高。

基层糖尿病防治任务艰巨。

糖尿病强调综合管理和个体化治疗，药物治疗是冥中重要的组成部分。

膜高糖素样肤－1受体激动弃自GLP-1RA附对T2DM 多重病理生理机制，除有效降低糖化血红蛋白（HbA 1 c）外，还可改善多种心血管危险因素，真高减重、降压、改善血脂、减少新发大量自蛋白尿等作用，部分GLP-1RA被证实真奇确切的心血筐保护作用，因此被国内外指南推荐为治疗T2DM合并动脉粥样硬化性心脏病（ASCVD）患者的首选联合用药，甚至一线用药。

GLP-1 R A可与除二肤基肤酶4拥制剂（DPP-4i）之外的多种降糖药物联用，且安全性良好，被越来越广泛地应用于临床。

1 什么是GLP-1和GLP-1RA?GLP-1是一种由人体肠道L细胞分泌的多肤类激素，GLP-1受体广泛分布于膜岛细胞、胃肠道、肺、脑、肾脏、下E脑、心血管系统、肝脏、脂肪细胞和骨髓肌等。

GLP-1RA属于肠促膜素类药物，通过激活GLP-1受体以葡萄糖浓度依赖的方式剌激膜岛素分泌和抑制膜富糖素分泌，同时增加肌肉和脂肪组织葡雪梅摄取，抑制肝脏葡萄糖的生成而发挥降糖作用，并延缓胃排空，即制食欲等。

2 GLP-1RA苟哪些晶规？迄今，我国已批准8种GLP-1RA用于临床治疗T2DM（见表11周制剂包括司美格鲁肤、度拉糖肤、j备塞那肤手日艾塞那肤微球，日制剂包括利拉鲁肤和利司那肤，还有每天2次注射的艾塞那肤和每天3次注射的贝那鲁肤。

2023胰高糖素样肽-1受体激动剂对2型糖尿病肌少症影响的研究进展

2023胰高糖素样肽-1受体激动剂对2型糖尿病肌少症影响的研究进展摘要2型糖尿病(T2DM)患病人数不断增加已成为全球性健康问题。

肌少症是以骨骼肌质量和力量进行性下降为特征的疾病,在T2DM患者中发病率逐年上升。

T2DM患者肌少症发病机制尚未明确，可能与胰岛素抵抗、骨骼肌脂质沉积、炎症、周围神经病变有关。

胰高糖素样肽-1(G1P-1)受体激动剂广泛用于糖尿病的治疗，除确切的降糖减重疗效外，还对肌少症有一定的治疗作用。

该文主要对G1P-1受体激动剂治疗糖尿病肌少症的研究进展进行综述。

2型糖尿病(type2diabetesme11itus z T2DM)是以高血糖、胰岛素抵抗及胰岛素相对缺乏为特征性表现的慢性代谢疾病。

随着T2DM的进程,患者骨骼肌功能和肌量逐渐下降。

肌少症是一类随年龄增长及活动减少而出现的肌肉减少症候群，以骨骼肌数量、质量及力量的减少为其特征表现。

有研究表明，糖尿病患者肌少症的发生率为24.6%[1],因其较高的发生率，目前肌少症也被描述为一种新的糖尿病并发症[2]o胰高糖素样肽-1(g1ucagon-1ikepeptide-1,G1P-1)是一种由胰高糖素原基因表达、肠黏膜1细胞分泌的肠促胰岛素,其通过激活G1P-1受体,以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，从而降低血糖水平[3]o 此外，G1P-1减轻体重具有双重作用机制：通过与胃肠道G1P-1受体结合，抑制胃肠蠕动、延缓胃排空；与中枢G1P-1受体结合，增强饱腹感、抑制食欲[4]o G1P-1受体激动剂与内源性G1P-1生物学效应相似，不易被二肽基肽酶水解，发挥较长作用时间，分为短效及长效制剂。

自2005年以来，艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉鲁肽、利司那肽、索马鲁肽及司美格鲁肽相继上市，因其良好的降糖减重效果已被广泛应用于糖尿病的治疗[5]o越来越多的研究显示，G1P-1受体激动剂对肌少症也有良好的治疗效果。

初发2型糖尿病患者餐后胰高糖素样肽-1分泌模式