2020儿童和青少年侵袭性成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗专家共识(完整版)

2020儿童和青少年侵袭性成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗专家共识（完整版）摘要成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）占儿童和青少年非霍奇金淋巴瘤（NHL）的50%~60%。

以伯基特淋巴瘤（BL）/白血病（B-AL）和弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）最为常见。

现今高侵袭的儿童和青少年成熟B-NHL已经成为可治愈性儿童肿瘤性疾病。

本共识对近10年儿童和青少年BL/B-AL和DLBCL的一线诊治方法进行汇总，以期为临床规范化治疗提供循证依据。

成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-cell non-Hodgkin lymphoma, B-NHL）占儿童和青少年非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma, NHL）的50%~60%。

以伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma, BL）/白血病（Burkitt leukemia, B-AL）和弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）最为常见。

2011年中华医学会儿科学分会血液学组、中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会和中华儿科杂志编辑委员会发表了“儿童非霍奇金淋巴瘤诊疗建议”［1］。

近10年来随着对疾病生物学特征认识的深入以及国际多中心临床研究证据的产生，儿童和青少年成熟B-NHL的诊断治疗方法有了相应的调整。

本版专家共识汇总当前儿童和青少年（疾病诊断时年龄6月龄~18岁）BL/B-AL和DLBCL的一线诊治方法（不对其他少见B-NHL做描述），为临床规范化治疗提供参考。

一、病理诊断要求及标准高质量的病理诊断是成功治疗的前提。

为保证有充足的肿瘤组织样本用于病理诊断，推荐采用切除、切取或空芯针穿刺活检的方法来获得可疑淋巴结或结外病变组织。

对于儿童和青少年成熟B-NHL，外科手术的价值在于获取病变组织进行病理学诊断，所以无需完全切除病灶。

对无法获得肿瘤组织的病例，液态样本（如各种渗出液、骨髓等）也可以作为检测样本。

儿童和青少年成熟B-NHL病理诊断需结合形态、免疫表型和遗传学综合判断。

对于肿瘤组织样本，必需要检测的抗体包括CD20、PAX5、CD19、CD79a、CD3、CD5、Ki-67、TdT、BCL2、BCL6、MUM1、CD10、CD30、CD23、ALK1（可选）和EB病毒编码的小RNA （Epstein-Barr virus encoded RNA，EBER）原位杂交（可选）。

推荐采用荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization, FISH）检测MYC基因重排（必要时可检测BCL2、BCL6、IRF4基因重排或11q异常）。

对于采用液态样本进行诊断的病例，在细胞学可见高度恶性幼稚细胞基础上，流式细胞抗体或细胞涂片免疫组织化学必须包括TdT、CD34、细胞表面免疫球蛋白轻链、CD20、CD19、CD10、CD3、CD5。

传统染色体核型检查适用于所有液态标本。

同样，推荐采用FISH检测MYC基因重排（必要时可检测BCL2、BCL6、IRF4基因重排或11q异常）。

BL约占儿童和青少年成熟B-NHL的80%，典型组织学形态表现为单形性中等大小细胞增生，瘤细胞胞质呈深嗜碱性，细胞核呈圆形或轻度不规则。

核分裂象易见，Ki-67增殖指数接近100%。

由于普遍存在t (8;14) (q24; q32）易位，8号染色体上MYC基因为14号染色体上免疫球蛋白重链（immunoglobulin heavy chain, IGH）基因与所驱动并高表达MYC蛋白。

2号染色体上kappa轻链基因（immunoglobulin light chain Kappa, IGK）［t (2; 8) (p12; q24)］或22号染色体上lambda 轻链基因（immunoglobulin light chain lambda, IGL）［t (8;22) (q24; q11)］与MYC基因的易位相对少见。

部分形态和表型与BL极为相似的成熟B-NHL可以没有MYC易位。

病理学上，MYC易位阴性的病例不同于经典的BL，例如有一定程度的细胞多形性、偶呈滤泡性生长等，遗传学上，此类肿瘤多有11q近端获得和端粒丢失以及复杂核型。

因此，2016年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）淋巴组织肿瘤分类（修订版）将具有11q畸变的BL样淋巴瘤作为独立的病种列入。

二、分期诊断1980年制定的St. Jude 分期系统是儿童NHL经典（标准）分期系统。

但40年来，NHL病理分类发生了显著变化，并发现了儿童NHL的新亚型，其中的新亚型表现出独特的器官受累模式，包括黏膜、皮肤、骨骼、卵巢和肾脏。

作为St. Jude 分期系统的修订版，国际儿童非霍奇金淋巴瘤分期系统（international pediatric NHL staging system, IPNHLSS）是目前国际儿童和青少年淋巴瘤领域专家推荐的分期系统。

三、初治患儿诊断前评估要求1. 详细病史采集、体格检查、体能评分（根据WHO Karnofsky或Lansky评分表，表2）和B组症状（6个月内体重减轻>10%、发热>38 ℃或夜间盗汗）。

2. 一般实验室指标：至少包括血常规、电解质、肝肾功能、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）和出凝血功能检测。

3. 2个不同部位骨髓穿刺或活检（推荐活检）。

4. 腰椎穿刺：脑脊液常规、生化和低速离心后细胞学检查。

5. 影像学评估：（1）胸正侧位X线片和全腹超声检查（最低要求）；（2）肺病灶：CT普通扫描（平扫）；（3）胸（除肺部以外）、腹、盆腔、头颈部病灶：增强磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）或CT扫描（考虑到CT检查蓄积电离辐射剂量，在不影响及时治疗且镇静条件允许前提下，使用MRI更为安全)；（4）骨骼病灶：如果临床需要，可疑病灶部位X线片或MRI；（5）头颅、脊髓病灶：增强MRI；（6）脱氧葡萄糖正电子放射断层摄影术（fluorodeoxyglucose positiveemission tomography, FDG-PET）联合CT （PET-CT）：如果可行，且不会因此影响及时治疗。

6. 超声心动图检查：检测左心室短轴缩短率和射血分数以评价心功能。

7. 免疫功能：（1）流式细胞仪检测外周血淋巴细胞数量和CD19+CD20+B细胞数量；（2）血清IgG、IgA和IgM水平。

8. 人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）抗体测定。

9. 乙型肝炎筛查：（1）乙型肝炎疫苗接种状况；（2）乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎表面抗体、乙型肝炎核心抗体。

四、治疗反应标准及评估方法2015年国际儿童和青少年淋巴瘤领域多学科专家（肿瘤科、影像学、生物学和病理科）提出了国际儿童NHL评估标准，已经逐渐被多数国际儿童和青少年NHL多中心临床研究采用。

特别需要指出的是，目前影像学诊断仍基于MRI或CT扫描；骨髓或脑脊液受累诊断基于传统形态学。

1.完全缓解（complete remission, CR）：所有病灶消失。

CT或MRI提示无残留病灶和新病灶，切除的残留病灶病理学检查提示（形态学）无活性肿瘤细胞，骨髓和脑脊液细胞形态学检查证实无幼稚细胞。

2.部分缓解（partial remission, PR）：CT或MRI提示所有肿瘤病灶最大垂直直径的乘积之和减少>50%，无新病灶，骨髓或脑脊液中幼稚细胞数仍可存在但数量减少>50%（如诊断时有骨髓或脑脊液受累）。

3.轻微反应（minor response, MR）：CT或MRI提示所有肿瘤病灶最大垂直直径的乘积之和减少25%~ 50%，无新病灶，骨髓或脑脊液中幼稚细胞数仍存在，但数量减少25%~50%（如诊断时有骨髓或脑脊液受累）。

4.疾病进展（progressive disease, PD）：CT或MRI提示所有肿瘤病灶最大垂直直径的乘积之和增加>25%，骨髓或脑脊液形态学见到新的幼稚细胞，FDG-PET多维尔（Deauville）评分4或5分且较基准摄取增加。

5.无反应（no response, NR）：不满足CR、PR、MR或PD标准。

五、治疗相关不良反应检测按照不良事件通用术语标准（common terminology criteria for adverse events, CTCAE）记录治疗相关不良反应。

六、淋巴瘤急诊处理及其他支持治疗原则（一）肿瘤溶解综合征（tumor lysis syndrome, TLS）儿童和青少年BL/B-AL和DLBCL属于发生TLS的中高危人群（表3）。

预防或治疗TLS的临床措施包括水化、利尿、减少尿酸形成或增加尿酸排泄、维持水电解质出入量平衡和（或）适时进行血液透析。

1.一般措施：避免或减少使用损伤肾功能的药物（如造影剂或影响肾功能的抗菌药物），限制钾和磷酸盐摄入。

2.监测：高危患儿每4~6小时评估出入液量、电解质、尿酸和肌酐水平。

中危患儿每8小时评估上述指标。

需要持续心电监护。

3.水化：化疗前6~12 h开始。

高危患儿静脉滴注5%葡萄糖1/4张液体3 000 ml/（m2·24 h）［125 ml/（m2·h）］，低NaCl含量可以降低尿酸过饱和风险，通常不含钙、磷和钾。

4.利尿：适当水化后，患儿仍有少尿［尿量<2 ml/（kg·h）］时，首选呋塞米进行利尿治疗。

5.降低尿酸：高危患儿首选拉布立海（推荐剂量0.20 mg/kg，静脉滴注时间30 min，1次/d，最多5 d）。

低危患儿可以选用别嘌呤醇[300 mg/（m2·d），1次/d，口服]。

使用拉布立海者无需使用别嘌呤醇。

使用拉布立海前应进行葡萄糖6磷酸脱氢酶检测。

6.高钾血症的处理：口服聚苯乙烯磺酸钠有利于预防TLS和急性肾损伤。

葡萄糖加入胰岛素静脉滴注或使用β受体激动剂是暂时性措施。

等待血液透析前，葡萄糖酸钙的使用可以降低心律失常风险。

7.低钙血症的处理：限制磷酸盐摄入可以预防低钙血症。

无症状者无需干预。

有临床症状者，使用低剂量钙以缓解症状。

8.严重急性肾损伤的处理：即使正规处理，仍有部分患儿会发生严重急性肾损伤需要肾脏替代疗法，如传统血液透析或持续静脉血液透析滤过。

TLS需要肾脏替代治疗的指征与其他原因导致的急性肾损伤相同，但由于拉布立海的应用，高尿酸血症触发肾脏替代治疗的风险很低，但高钾血症（尤其出现少尿）患儿需要肾脏替代治疗的风险较其他患儿高。

9.碱化尿液：不再作为常规使用。

未使用拉布立海的患儿仅在尿pH<7时才予以碱化尿液。