大环内酯类抗生素
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大环内酯类及其它类抗生素
非淋菌性尿道炎
大环内酯类抗生素是治疗非淋菌性尿道炎的首选药物，可有 效杀灭支原体、衣原体等病原体。
梅毒
大环内酯类抗生素也可用于治疗早期梅毒，尤其适用于青霉 素过敏的患者。
幽门螺杆菌感染
幽门螺杆菌是引起胃炎、消化性溃疡 和胃癌等疾病的主要病因之一。大环 内酯类抗生素可与其它抗生素联合用 于根除幽门螺杆菌的治疗方案。
VS
耐药性监测与控制
为应对细菌耐药性问题，加强耐药性监测 和采取控制措施至关重要。医疗机构和实 验室应定期监测病原体对抗菌药物的敏感 性，及时发现耐药菌株，并采取有效的感 染控制措施，以防止耐药菌的传播。
药物安全性问题
不良反应与药物相互作用
大环内酯类抗生素在使用过程中可能出现一 些不良反应，如胃肠道不适、肝功能异常等 。此外，这类药物可能与某些药物发生相互 作用，影响疗效或增加不良反应的风险。
耐药性产生较慢，但一旦产生则较为严重。
05
大环内酯类抗生素的未来发展与挑战
新药研发进展
新型大环内酯类抗生素的研发
随着细菌耐药性的不断增强，新型大环内酯类抗生素的研发成为重要方向。目前已有多 种新型大环内酯类抗生素进入临床试验阶段，这些新药在抗菌谱、药代动力学和组织穿
透性等方面有所改进，以满足临床治疗的需求。
四环素类抗生素
抑菌性抗生素
四环素类抗生素是一类广谱抑菌性抗生素，通过抑制细菌蛋白质合成来发挥作用。这类抗生素对大多 数革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌具有抗菌活性，常用于治疗立克次体病、支原体感染、衣原体感染等 疾病。
氨基糖苷类抗生素
杀菌性抗生素
氨基糖苷类抗生素是一类具有氨基糖苷结构的抗菌药物，主要包括链霉素、庆大霉素、妥布霉素等。这类抗生素具有杀菌作 用，对革兰氏阴性杆菌和部分革兰氏阳性球菌具有良好的抗菌活性，常用于治疗肺炎、肠道感染、尿路感染等疾病。
大环内酯类抗生素
（四）、对心血管疾病作用
有研究表明
动脉粥样硬化患者的粥样斑块中 可以检测到幽门螺杆菌和肺炎衣原体 这与冠 心病的发病有一定的关系大环内酯类抗生素 具有降血脂的作用 对心血管疾病有较好的治 疗效果。
（五）、对呼吸系统疾病的作用
大环内酯类抗生素除具有直接抗菌作用外
在 呼吸系统中有抗炎和抗免疫作用对呼吸系统 感染和炎症弥漫性泛细支气管炎哮喘有一定 的治疗作用。 大环内酯类抗生素能够减少支气管扩张患者 因反复感染而产生的痰量 改善肺功能。
(4) 对肝脏的毒害: 在正常剂量时对肝脏的毒害较 小，长期大量应用可引起胆汁郁积，肝酶升高等， 一般停药后可恢复，但酯化后的这类药如罗红霉素、 琥乙红霉素、阿奇霉素等，对肝脏的毒性更大应短 期减量使用，故肝功能不全者应慎用。 (5) 对中枢神经系统的副作用，有报道克拉霉素和 阿奇霉素发生神经系统副作用，包括幻觉烦躁焦虑 头晕失眠恶梦或意识模糊，停药后症状逐渐减轻至 消失 。
大环内酯类毒性较ห้องสมุดไป่ตู้，主要不良反应有：
(2) 局部刺激: 注射给药可引起局部刺激， 故此类药物不宜用于肌肉注射，静脉注射可 引起血栓性静脉炎，故滴注液应稀释至0.1% 以下，且静滴速度不宜过快。 (3) 过敏反应:主要表现为药热、药疹等，反 应严重时应停药。
大环内酯类毒性较低，主要不良反应有：
（二）、耐药机制
氯霉素、克林霉素和林可霉素在细 菌核糖体50S亚基上的结合点与大环内酯 类相近或相同，因此，大环内酯类抗生 素与这些药物在联合使用时可能发生拮 抗作用，引起细菌耐药。
细菌对大环内酯类抗生素产生耐药的 方式主要有以下几种：
靶位的结构改变 产生灭活酶 摄入减少 外排增多
第二章之大环内酯类抗生素_兽医药理学.
注意
（1）新生仔畜肝脏代谢率太低，因此对新生仔畜 毒性大。 （2）本品偶可引起溶血性贫血、间质性肾炎、急 性肾功能衰竭。 （3）红霉素针剂忌用氯化钠或其它无机盐溶液作 为溶媒，以免沉淀。临用时先用灭菌注射用水溶解 然后用5%葡萄糖注射液稀释，浓度不超过0.1%， 注射速度应缓慢。 （4）马属动物对本品敏感，易引起胃肠功能紊乱。 （5）肌注时有刺激性，宜深部肌注。静注速度要 缓慢，静脉注射时应避免药液外漏。
螺旋霉素
药效学 本品耐酸，难溶于水，常用盐酸盐易溶于水。抗菌 作用与其它大环内酯类抗生素相似，但效力比红霉 素差。主要对葡萄球菌、链球菌和肺炎球菌等革兰 氏阳性菌，部分革兰氏阴性菌、支原体、钩端螺旋 体和立克次氏体有效。本品毒性是本类药物中最低的。 用途 主要用于防治鸡的葡萄球菌病和支原体病。也可用 作种蛋消毒剂或猪的饲料添加剂。但欧盟从2000年 开始禁用本品作饲料添加剂。
药物相互作用
二、理化性质 （1）四环素与红霉素针剂配伍后，溶液效价降低， 并有混浊沉淀，两药联用尚可加剧肝功能损害。 氯化钠、氯化钾等。 （2）维生素C不宜与红霉素混合静脉滴注，易出现混浊。 （3）红霉素在酸性溶液中（包括葡萄糖液）不稳定。 液体pH值越低，经过时间越长，对红霉素效价影响越大， pH6~7时比较稳定。阿司匹林、维生素B6。 （4）碱性药物可减少红霉素在胃酸中的破坏，并增强 抗菌效力。但碳酸氢钠与红霉素肠衣片合服，可使红霉 素在胃内受破坏，药效降低。与碳酸氢钠注射液混合游 离碱析出。 三、不良反应 糖皮质激素与红霉素有协同免疫抑制作用。
五、大环内酯类抗生素
种类 红霉素、白霉素、竹桃霉素、麦迪霉素、 螺旋霉素、交沙霉素、罗红霉素、北里霉 素、泰乐菌素、替米考星 。
药效学 本类药物属于生长期抑菌剂。主要对需氧革兰
第三十九章 大环内脂内及其他抗生素
第三十九章大环内脂内及其他抗生素第一节大环内酯类抗生素一、概述1、大环内酯类抗生素是一类由链霉菌产生的含有14、15和16元大环内酯环的具有抗菌作用的抗生素。
2、大环内酯类抗生素迄今为止已有三代,第一代大环内酯类抗生素可口服,体内分布广,对大多数革兰阳性菌、某些革兰阴性菌和厌氧菌均有效,可用于对β-内酰胺类抗生素过敏或耐药患者的治疗,以红霉素为代表。
但第一代为抑菌剂,其弱点是抗菌谱窄,不耐酸,胃肠道反应和肝损害多见。
3、与第一代比较,第二代半合成大环内酯类具有抗菌谱广、生物利用度高、半衰期长、对酸稳定、不良反应少、抗生素后效应明显等优点,代表药有阿奇霉素、罗红霉素和克拉霉素。
4、第三代大环内酯类抗生素,称为酮内酯类抗生素,这类抗生素具有抗菌活性强,较少产生耐药性,具有较好的临床应用前景。
5、大环内酯类抗生素按照化学结构分为:（1）14元大环内酯类红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素等。
（2）15元大环内酯类阿奇霉素。
（3）16元大环内酯类麦迪霉素、醋酸麦迪霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素等。
6、本类药的共同特点是:①抗菌谱窄,比青霉素略广,主要作用于需氧革兰阳性菌和阴性球菌、厌氧菌、军团菌、衣原体和支原体等;②细菌对本类各药间有不完全交叉耐药性③在碱性环境中抗菌活性较强,治疗尿路感染时常需碱化尿液④口服后不耐酸,酯化衍生物可增加口服吸收⑤血药浓度低,组织中浓度相对较高,痰、皮下组织及胆汁中明显超过血药浓度,但透过血脑屏障量少⑥主要经胆汁排泄,进行肝肠循环⑦毒性低微。
7、口服后的主要副作用为胃肠道反应,静脉注射易引起血栓性静脉炎。
大环内酯类抗生素之间有部分交叉耐药性。
8、主要耐药机制为:①抗菌药物作用靶位改变:RNA甲基化酶对细菌核糖体50S亚基23S rRNA进行特定核苷酸残基的甲基化,从而导致对大环内酯类、林可酰胺、链阳菌素B的耐药②外排系统作用增强:RND家族中的外排泵AdeABC表达增加,导致药物积聚减少,介导细菌对14和15元环大环内酯类和链阳菌素B的耐药,但对林可酰胺敏感(MS型耐药)③大环内酯磷酸转移酶、红霉素酯酶和大环内酯糖基转移酶使大环内酯类药物结构改变。
1大环内酯类抗生素.
1.大环内酯类抗生素分类 分类（天然、半合成）、结构特征、作用机制、 2.糖肽类 结构特征、作用机制
3.万古霉素耐药基因抑制剂
第一节 大环内酯类抗生素
1.大是分子中含有一个内酯
结构的十四元或十六元大环。通过环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩
G-菌 杆：百日咳、军团、布氏（肠道杆、
流感不敏感）
体内过程：
1. 2. 3. 碱性，不耐酸（被破坏)，在碱性条件其活性增强 分布均匀 大部分在肝代谢，肝功能障碍时应调整剂量，肾排泄少（约2.5~15%）。
临床应用：
1、对青霉素过敏或耐药的金葡菌轻、中度感染 2 、敏感菌感染：大叶性肺炎、链球菌所致扁桃体 炎、中耳炎、猩红热、丹毒、预防风湿热、替代青 霉素治疗炭疽、放线菌病、梅毒
合成碱性苷。 （2）作用机制
不可逆的结合到细菌核糖体50S亚基上，通过阻断转肽作用及mRNA位移，
选择性抑制蛋白质合成。
2.分类
（1）天然:
红霉素（erythromycin） 乙酰螺旋霉素（acetylspiramycin）
麦迪霉素（medecamycin） 麦白霉素（meleumycin）
吉他霉素（kitasamycin） 交沙霉素（josamycin） 米欧卡霉素（miocamycin）
不良反应（毒性低）
1. 2. 3. 4. 5. 口服制剂：消化道反应，苦味 刺激性：不宜肌注，静注可致静脉炎 肝损害：依托红霉素、琥乙红霉素 血浓度过高（注射）：暂时性耳聋，心脏毒性 金葡菌易耐药 不宜久用：<两周 联合用药：氨基糖苷、喹诺酮等
半合成大环内酯类：
阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素、 地红霉素、氟红霉素
（2）半合成：
阿奇霉素（azithromycin） 罗红霉素（roxithromycin） 克拉霉素（clarithromycin, 甲红霉素）
3.万古霉素耐药基因抑制剂
第一节 大环内酯类抗生素
1.大是分子中含有一个内酯
结构的十四元或十六元大环。通过环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩
G-菌 杆：百日咳、军团、布氏（肠道杆、
流感不敏感）
体内过程：
1. 2. 3. 碱性，不耐酸（被破坏)，在碱性条件其活性增强 分布均匀 大部分在肝代谢，肝功能障碍时应调整剂量，肾排泄少（约2.5~15%）。
临床应用：
1、对青霉素过敏或耐药的金葡菌轻、中度感染 2 、敏感菌感染：大叶性肺炎、链球菌所致扁桃体 炎、中耳炎、猩红热、丹毒、预防风湿热、替代青 霉素治疗炭疽、放线菌病、梅毒
合成碱性苷。 （2）作用机制
不可逆的结合到细菌核糖体50S亚基上，通过阻断转肽作用及mRNA位移，
选择性抑制蛋白质合成。
2.分类
（1）天然:
红霉素（erythromycin） 乙酰螺旋霉素（acetylspiramycin）
麦迪霉素（medecamycin） 麦白霉素（meleumycin）
吉他霉素（kitasamycin） 交沙霉素（josamycin） 米欧卡霉素（miocamycin）
不良反应（毒性低）
1. 2. 3. 4. 5. 口服制剂：消化道反应，苦味 刺激性：不宜肌注，静注可致静脉炎 肝损害：依托红霉素、琥乙红霉素 血浓度过高（注射）：暂时性耳聋，心脏毒性 金葡菌易耐药 不宜久用：<两周 联合用药：氨基糖苷、喹诺酮等
半合成大环内酯类：
阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素、 地红霉素、氟红霉素
（2）半合成：
阿奇霉素（azithromycin） 罗红霉素（roxithromycin） 克拉霉素（clarithromycin, 甲红霉素）
大环内酯类抗生素
广义的大环内酯类抗生素系指微生物产生的具有内酯键的大环状生物活性物质，其中包括一般大环内酯(狭义的大环内酯)、多烯大环内酯、安莎大环内酯与酯肽等。
一般大环内酯分为一内酯与多内酯。常见的一内酯有：十二元环大环内酯类抗生素(如酒霉素等)、十四元环大环内酯类抗生素(如红霉素等)和十六元环大环内酯类抗生素(如柱晶白霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素及交沙霉素等)，至今最大者已达六十元环，如具有抗肿瘤作用的醌酯霉素A1，A2，B1。多内酯中二内酯有：抗细菌与真菌的抗霉素、稻瘟霉素、洋橄榄霉素、硼霉素等。
适应证
1.红霉素（含琥乙红霉素、依托红霉素、乳糖酸红霉素）等沿用大环内酯类：
（1）作为青霉素过敏患者的替代药物，用于以下感染：①β溶血性链球菌、肺炎链球菌中的敏感菌株所致的上、下呼吸道感染；②敏感β溶血性链球菌引起的猩红热及蜂窝织炎；③白喉及白喉带菌者。
（2）军团菌病。
（3）衣原体属、支原体属等所致的呼吸道及泌尿生殖系统感染。
大环内酯抗生素
具有大环内酯的一类抗生素，多为碱性亲脂性化合物。对革兰氏阳性菌及支原体抑制活性较高。大环内酯基团和糖衍生物以以苷键相连形成的大分子抗生素。由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素。
简介
macrolides antibiotics
目前沿用的大环内酯类有红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素。大环内酯类新品种（新大环内酯类）有阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素等，其对流感嗜血杆菌、肺炎支原体或肺炎衣原体等的抗微生物活性增强、口服生物利用度提高、给药剂量减小、不良反应亦较少、临床适应证有所扩大。
注意事项
1.禁用于对红霉素及其他大环内酯类过敏的患者。
2.红霉素及克拉霉素禁止与特非那丁合用，以免引起心脏不良反应。
一般大环内酯分为一内酯与多内酯。常见的一内酯有：十二元环大环内酯类抗生素(如酒霉素等)、十四元环大环内酯类抗生素(如红霉素等)和十六元环大环内酯类抗生素(如柱晶白霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素及交沙霉素等)，至今最大者已达六十元环，如具有抗肿瘤作用的醌酯霉素A1，A2，B1。多内酯中二内酯有：抗细菌与真菌的抗霉素、稻瘟霉素、洋橄榄霉素、硼霉素等。
适应证
1.红霉素（含琥乙红霉素、依托红霉素、乳糖酸红霉素）等沿用大环内酯类：
（1）作为青霉素过敏患者的替代药物，用于以下感染：①β溶血性链球菌、肺炎链球菌中的敏感菌株所致的上、下呼吸道感染；②敏感β溶血性链球菌引起的猩红热及蜂窝织炎；③白喉及白喉带菌者。
（2）军团菌病。
（3）衣原体属、支原体属等所致的呼吸道及泌尿生殖系统感染。
大环内酯抗生素
具有大环内酯的一类抗生素，多为碱性亲脂性化合物。对革兰氏阳性菌及支原体抑制活性较高。大环内酯基团和糖衍生物以以苷键相连形成的大分子抗生素。由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素。
简介
macrolides antibiotics
目前沿用的大环内酯类有红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素。大环内酯类新品种（新大环内酯类）有阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素等，其对流感嗜血杆菌、肺炎支原体或肺炎衣原体等的抗微生物活性增强、口服生物利用度提高、给药剂量减小、不良反应亦较少、临床适应证有所扩大。
注意事项
1.禁用于对红霉素及其他大环内酯类过敏的患者。
2.红霉素及克拉霉素禁止与特非那丁合用，以免引起心脏不良反应。
第四十章大环内酯类抗生素
特点：1）细菌对红霉素易产生耐药性，但停药易恢复； 2）本类药物存在不完全交叉耐药性：
Image ① 对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏 感； ② 对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感； ③ 对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药；
红霉素（Erythromycin）
No [耐药机制] 1. 改变靶位结构：23S rRNA腺嘌呤甲基化 2. 降低胞膜的通透性：药物渗入菌体内减少 Image 3. 主动流出增加：细菌通过主动流出系统将 药物泵出菌体外 4. 产生灭活酶：如酯酶、磷酸化酶、糖苷酶
第二代大环内酯类
No 克拉霉素（clarithromycin）
罗红霉素（roxithromycin）
Image 阿奇霉素（azithromycin） 罗他霉素（rokitamycin）
第二代大环内酯类
No 特点：（与第 一代 大 环 内 酯 类相比） 1. 对胃酸稳定，生物利用度提高； 2. 血药浓度及组织浓度高； Image 3. 半衰期延长； 4. 抗菌谱更广，抗菌活性增强； 5. 有良好的抗生素后效应和免疫调节功能； 6. 主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染； 7. 不良反应较少。
三、多 肽 类 抗 生 素
No 4. 临床应用：用于耐药金葡菌和G+菌所致严重感染（其 他药物无效或过敏时）；伪膜性结肠炎等
5. 毒性大： 耳毒性：耳鸣、听力减退、耳聋等
Image 肾毒性：蛋白尿、管型尿等 变态反应——抗组胺药 + 皮质激素 血栓性静脉炎 注意：禁与有耳毒性的药物如：氨基苷类、高效 利尿药合用
红霉素（Erythromycin）
No [临床应用] 1. 耐青霉素的轻、中度金葡菌感染及对青霉素 Image 过敏的患者； 2. 军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体感染、 白喉带菌者——首选 3. 也可用于其他革兰阳性菌所致感染以及放线 菌病、梅毒等的治疗
Image ① 对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏 感； ② 对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感； ③ 对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药；
红霉素（Erythromycin）
No [耐药机制] 1. 改变靶位结构：23S rRNA腺嘌呤甲基化 2. 降低胞膜的通透性：药物渗入菌体内减少 Image 3. 主动流出增加：细菌通过主动流出系统将 药物泵出菌体外 4. 产生灭活酶：如酯酶、磷酸化酶、糖苷酶
第二代大环内酯类
No 克拉霉素（clarithromycin）
罗红霉素（roxithromycin）
Image 阿奇霉素（azithromycin） 罗他霉素（rokitamycin）
第二代大环内酯类
No 特点：（与第 一代 大 环 内 酯 类相比） 1. 对胃酸稳定，生物利用度提高； 2. 血药浓度及组织浓度高； Image 3. 半衰期延长； 4. 抗菌谱更广，抗菌活性增强； 5. 有良好的抗生素后效应和免疫调节功能； 6. 主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染； 7. 不良反应较少。
三、多 肽 类 抗 生 素
No 4. 临床应用：用于耐药金葡菌和G+菌所致严重感染（其 他药物无效或过敏时）；伪膜性结肠炎等
5. 毒性大： 耳毒性：耳鸣、听力减退、耳聋等
Image 肾毒性：蛋白尿、管型尿等 变态反应——抗组胺药 + 皮质激素 血栓性静脉炎 注意：禁与有耳毒性的药物如：氨基苷类、高效 利尿药合用
红霉素（Erythromycin）
No [临床应用] 1. 耐青霉素的轻、中度金葡菌感染及对青霉素 Image 过敏的患者； 2. 军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体感染、 白喉带菌者——首选 3. 也可用于其他革兰阳性菌所致感染以及放线 菌病、梅毒等的治疗
第四章 大环内酯类抗生素
斜面孢子培养基组分(％)：淀粉1.O、硫酸铵 O.3、氯化钠O.3、玉米浆1.0、碳酸钙O.25、琼 脂2.2，pH7.O～7.2。
斜面孢子培养基消毒后必须重视冷却时间的控 制，以快速为妥，冷却时间过长对生长孢子不 利。
琼脂的质量对％左右，避光培养。 因为光会抑制孢子的形成。培养7～10天斜面上长 成白色至深米色孢子，色泽新鲜、均匀、无黑点， 背面产生红色或红棕色色素。
3．蒽沙大环内酯抗生素
蒽沙大环内酯抗生素又叫环桥类抗生素 (ansamycins)，严格说来，不应属于大环内酯 类。它们有着一个共同的结构形态，都是一个 脂肪链经过酰胺键与平面的芳香基团的两个不 相邻位置相联结的环桥状化合物，其结构模型 示意见图4-2。
❖ 由于其脂肪链的结构和立体化学与大环内 酯类很相似，所以亦归在此类抗生素中。
一、红霉素的发酵工艺流程
二、产生菌的培养
红霉素链霉菌在合成琼脂培养基上生长的 菌落，是由淡黄色变为微带褐的红色，色 素不渗透到培养基中，气生菌丝为白色， 孢子丝呈不紧密的螺旋状，约3～5圈，孢 子呈球状。常用砂土管或冷冻管保存，以 冷冻管保存的孢子质量好。
红霉素链霉菌一般经斜面孢子、摇瓶培养、种 子罐培养后移入发酵罐进行发酵生产。
每批孢子成熟后除做摇瓶试验测定生产能力外， 还应插进一试验罐对比考察发酵水平，如不低于 前批孢子，可用于生产。
摇瓶种子培养基(％)：淀粉4.0、糊精2.0、蛋白 胨5.0、葡萄糖1.0、黄豆饼粉1.5、硫酸铵0.25、 氯化钠0.4、硫酸镁0.05、磷酸二氢钾0.02、碳酸 钙0.6，pH7.0。接种后于28～35℃在摇床培养， 待菌丝生长浓厚，接入发酵罐。
1．多氧大环内酯抗生素
按大环内酯环的元素数，又分为12、14和16元环 三类。它们都是多功能团的分子，大部分都联结 有二甲胺基糖，因而显示碱性。有的不含二甲胺 基糖，只含中性糖，因而显中性。作为医疗使用 的多数是碱性大环内酯抗生素，重要的有14元环 的红霉素、竹桃霉素，16元环的螺旋霉素等。
斜面孢子培养基消毒后必须重视冷却时间的控 制，以快速为妥，冷却时间过长对生长孢子不 利。
琼脂的质量对％左右，避光培养。 因为光会抑制孢子的形成。培养7～10天斜面上长 成白色至深米色孢子，色泽新鲜、均匀、无黑点， 背面产生红色或红棕色色素。
3．蒽沙大环内酯抗生素
蒽沙大环内酯抗生素又叫环桥类抗生素 (ansamycins)，严格说来，不应属于大环内酯 类。它们有着一个共同的结构形态，都是一个 脂肪链经过酰胺键与平面的芳香基团的两个不 相邻位置相联结的环桥状化合物，其结构模型 示意见图4-2。
❖ 由于其脂肪链的结构和立体化学与大环内 酯类很相似，所以亦归在此类抗生素中。
一、红霉素的发酵工艺流程
二、产生菌的培养
红霉素链霉菌在合成琼脂培养基上生长的 菌落，是由淡黄色变为微带褐的红色，色 素不渗透到培养基中，气生菌丝为白色， 孢子丝呈不紧密的螺旋状，约3～5圈，孢 子呈球状。常用砂土管或冷冻管保存，以 冷冻管保存的孢子质量好。
红霉素链霉菌一般经斜面孢子、摇瓶培养、种 子罐培养后移入发酵罐进行发酵生产。
每批孢子成熟后除做摇瓶试验测定生产能力外， 还应插进一试验罐对比考察发酵水平，如不低于 前批孢子，可用于生产。
摇瓶种子培养基(％)：淀粉4.0、糊精2.0、蛋白 胨5.0、葡萄糖1.0、黄豆饼粉1.5、硫酸铵0.25、 氯化钠0.4、硫酸镁0.05、磷酸二氢钾0.02、碳酸 钙0.6，pH7.0。接种后于28～35℃在摇床培养， 待菌丝生长浓厚，接入发酵罐。
1．多氧大环内酯抗生素
按大环内酯环的元素数，又分为12、14和16元环 三类。它们都是多功能团的分子，大部分都联结 有二甲胺基糖，因而显示碱性。有的不含二甲胺 基糖，只含中性糖，因而显中性。作为医疗使用 的多数是碱性大环内酯抗生素，重要的有14元环 的红霉素、竹桃霉素，16元环的螺旋霉素等。
大环内酯类及其他抗生素
大环内酯类及其他抗生素一、大环内酯类大环内酯类抗生素是一类具有14～16元大内酯环结构的抗生素。
红霉素【抗菌作用】与青霉素相似，对革兰阳性菌作用较强，敏感菌有葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、白喉杆菌等；革兰阴性菌如脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌等；除脆弱类杆菌和梭杆菌以外的厌氧菌；对军团菌属、胎儿弯曲菌、某些螺旋体、肺炎支原体、立克次体和衣原体等亦有抑制作用。
抗菌机制：与细菌核糖体50S亚单位结合而抑制细菌蛋白质的合成。
为快速抑菌剂，应避免与β-内酰胺类合用，以免发生拮抗作用。
【临床应用】用于对青霉素过敏患者或对青霉素耐药的革兰阳性菌包括金葡菌、肺炎球菌和其他链球菌引起的感染；对军团菌病、弯曲杆菌肠炎、支原体肺炎、沙眼衣原体所致的婴儿肺炎和结膜炎、红癣、痤疮、白喉带菌者可作为首选药应用；百日咳、厌氧菌和需氧菌引起的口腔感染。
【不良反应】1．胃肠道反应红霉素局部刺激性强，口服可出现恶心、呕吐、腹胀、腹泻等胃肠道反应；静脉给药可引起血栓性静脉炎，故红霉素静滴时药物浓度不宜超过1mg/ml。
2．肝毒性以酯化型红霉素最常见，主要表现为胆汁淤积、黄疸、转氨酶升高等，停药后可恢复。
3．过敏反应偶见皮疹、药热。
罗红霉素对革兰阳性菌和厌氧菌的作用与红霉素近似，对肺炎支原体、衣原体作用较强，但对流感杆菌的作用较红霉素弱。
主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、耳鼻咽喉等部位感染。
不良反应以胃肠道反应为主，偶见皮疹、皮肤瘙痒、头痛、头昏等。
阿奇霉素抗菌谱与红霉素相仿，但对流感杆菌、卡他莫拉菌、淋球菌、弯曲菌、支原体属、衣原体属、军团菌有较强作用。
抗菌机制：阻碍细菌转肽过程，抑制菌体蛋白质合成，还可破坏细菌细胞壁的完整性，增强白细胞的吞噬功能而杀菌。
食物会影响阿奇霉素的吸收，故应空腹口服。
用于敏感菌所致的中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎、支气管炎、肺炎等呼吸道感染；皮肤和软组织感染；沙眼衣原体或非多重耐药淋球菌所致的单纯性生殖系统感染。
中国药科大学药理学第7章 大环内酯类
1.
抗菌谱
第二代：增强对G—菌的作用。 第三代：对大环内酯类敏感菌、耐
药呼吸道病原体（肺炎链球菌、金 葡菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体） 作用强。
大环内酯类的共同特点：
2. 抗菌机制
与敏感菌核蛋白体的50S亚基 23S rRNA结合，抑制肽酰基— tRNA由A位移向P位，阻碍肽链延 长，抑制敏感菌蛋白质合成。
对胃酸稳定，口服吸收好。
首过消除大，生物利用度为55％。
在多种组织的浓度超过血浓度。
T1／2长
( 6 h )。
原药及代谢物经肾排泄。肾功能不
良者注意。
克拉霉素 ( Clarithromycin,甲红霉素)
抗菌活性为本类中最强者。 对金葡菌、化脓性链球菌的 PAE 比 红霉素长3倍。 其代谢产物 14- 羟克拉霉素也有抗菌 活性。 不良反应发生率较红霉素低。
大环内酯类的共同特点：
1. 抗菌谱
抑菌剂，高浓度杀菌， 碱性环境中抗菌活性增强。 第一代：对大多数G＋菌（包括耐甲 氧西林金葡菌（ MRSA)) 、部分 G—球 菌、某些 G—杆菌（军团菌、胎儿弯 曲菌、百日咳、流感、布氏）、某 些螺旋体、衣原体、支原体、立克 次体、弓形体等有高效。
大环内酯类的共同特点：
临床应用
1.
治疗化脓性链球 菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌等 引起的急性扁桃体炎、急性咽炎、 鼻窦炎、猩红热、蜂窝织炎。
治疗嗜肺军团菌、 麦克达德军团菌或其他军团菌引起 的肺炎。
链球菌感染
2.
军团菌病
临床应用
3.
治疗沙 眼衣原体所致的眼部感染；肺炎支 原体、肺炎衣原体所致肺炎、急性 支气管炎；衣原体属和支原体属所 致尿道炎、宫颈炎、盆腔炎。
抗菌谱
第二代：增强对G—菌的作用。 第三代：对大环内酯类敏感菌、耐
药呼吸道病原体（肺炎链球菌、金 葡菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体） 作用强。
大环内酯类的共同特点：
2. 抗菌机制
与敏感菌核蛋白体的50S亚基 23S rRNA结合，抑制肽酰基— tRNA由A位移向P位，阻碍肽链延 长，抑制敏感菌蛋白质合成。
对胃酸稳定，口服吸收好。
首过消除大，生物利用度为55％。
在多种组织的浓度超过血浓度。
T1／2长
( 6 h )。
原药及代谢物经肾排泄。肾功能不
良者注意。
克拉霉素 ( Clarithromycin,甲红霉素)
抗菌活性为本类中最强者。 对金葡菌、化脓性链球菌的 PAE 比 红霉素长3倍。 其代谢产物 14- 羟克拉霉素也有抗菌 活性。 不良反应发生率较红霉素低。
大环内酯类的共同特点：
1. 抗菌谱
抑菌剂，高浓度杀菌， 碱性环境中抗菌活性增强。 第一代：对大多数G＋菌（包括耐甲 氧西林金葡菌（ MRSA)) 、部分 G—球 菌、某些 G—杆菌（军团菌、胎儿弯 曲菌、百日咳、流感、布氏）、某 些螺旋体、衣原体、支原体、立克 次体、弓形体等有高效。
大环内酯类的共同特点：
临床应用
1.
治疗化脓性链球 菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌等 引起的急性扁桃体炎、急性咽炎、 鼻窦炎、猩红热、蜂窝织炎。
治疗嗜肺军团菌、 麦克达德军团菌或其他军团菌引起 的肺炎。
链球菌感染
2.
军团菌病
临床应用
3.
治疗沙 眼衣原体所致的眼部感染；肺炎支 原体、肺炎衣原体所致肺炎、急性 支气管炎；衣原体属和支原体属所 致尿道炎、宫颈炎、盆腔炎。
第十五章 大环内酯类抗生素
第二代
罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等。
20世纪90年代后，克拉霉素、罗红霉素、 阿奇霉素等，具有红霉素相同的作用特点， 而且增强了抗菌活性，扩大了抗菌谱，口服 易吸收，对酸稳定，t l／2延长，不良反应减 少，同时还具有良好的PAE，现已成治疗呼 吸道感染的主要药物。
大环内酯类间仍存在交叉耐药性对红霉 素耐药，对克拉霉索、阿奇霉素耐药。
不易耐药的酮基大环内酯类第三代药物 受到普遍关注。
第三代：酮基内酯Biblioteka 抗生素：泰利霉素在红霉素第3位碳上引入酮基后，得到l4 元环大环内酯类衍生物，如泰利霉素。
治疗耐红霉素类的肺炎链球菌引起的感 染，克服了与红霉素交叉耐药问题。
还具有抗幽门螺杆菌、非特异性抗炎、 抗过敏、免疫调节等作用，在许多非感染疾 病治疗中发挥作用。
[不良反应]
1. 消化道反应及伪膜性肠炎
2. 血栓性静脉炎：i.v其乳糖酸盐常见。
3. 肝脏损害：依托红霉素或乙琥红霉素 易引起（转氨酶升高、肝肿大、胆汁郁 积型黄疸），停药可恢复，肝功能不良 者禁用。
伪膜性肠炎：
是一种主要发生于结肠和小肠的急性纤维素渗出 性炎症，多系在应用抗生素后导致正常肠道菌群失调， 难辨梭状芽胞杆菌大量繁殖，产生毒素而致病 。
[耐药性]
金葡菌对红霉素易产生耐药性， 且与其他大环内酯类药物有完全交叉 耐药性。
原因：l靶位改变； l 产生水解酶； l促进主动外排系统等。
[临床应用]
1．军团菌病、空肠弯曲菌肠炎、白喉 带菌者、支原体肺炎等首选。
2. 耐药金葡菌感染及对青霉素过敏者。 3. G+球菌感染：如大叶肺炎、扁桃体炎、 猩红热、丹毒、急性中耳炎或鼻窦炎等。 （疗效不及P-G）。
[抗菌机制] 与细菌核蛋白体50s亚基P位结合，抑
下列药物中哪些属于大环内酯类抗生素()A麦迪霉素B米诺环素
下列药物中哪些属于大环内酯类抗生素()A麦迪霉素B
米诺环素
一、整体解读
试卷紧扣教材和考试说明，从考生熟悉的基础知识入手，多角度、多层次地考查了学生的数学理性思维能力及对数学本质的理解能力，立足基础，先易后难，难易适中，强调应用，不偏不怪，达到了“考基础、考能力、考素质”的目标。
试卷所涉及的知识内容都在考试大纲的范围内，几乎覆盖了高中所学知识的全部重要内容，体现了“重点知识重点考查”的原则。
1．回归教材，注重基础
试卷遵循了考查基础知识为主体的原则，尤其是考试说明中的大部分知识点均有涉及，其中应用题与抗战胜利70周年为背景，把爱国主义教育渗透到试题当中，使学生感受到了数学的育才价值，所有这些题目的设计都回归教材和中学教学实际，操作性强。
2．适当设置题目难度与区分度
选择题第12题和填空题第16题以及解答题的第21题，都是综合性问题，难度较大，学生不仅要有较强的分析问题和解决问题的能力，以及扎实深厚的数学基本功，而且还要掌握必须的数学思想与方法，否则在有限的时间内，很难完成。
3．布局合理，考查全面，着重数学方法和数学思想的考察
在选择题，填空题，解答题和三选一问题中，试卷均对高中数学中的重点内容进行了反复考查。
包括函数，三角函数，数列、立体几何、概率
统计、解析几何、导数等几大版块问题。
这些问题都是以知识为载体，立意于能力，让数学思想方法和数学思维方式贯穿于整个试题的解答过程之中。
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链阳性菌素可能的分子作用模式
第三节 细菌对MLS类抗生素产生耐药性的作用机制
细菌对MLS类抗生素产生耐药性的作用机制
尽管MLS类抗生素的抗菌作用机制与其结构 特征基本无关，但细菌对这类抗生素产生 耐药性的作用机制是不同的，它包括： 内在性耐药（intrinsic resistance）； 获得性耐药（acquired resistance）。
新生肽释放隧道的部分示意图
1）红霉素在核糖体上的结合位点
L22和L4形成的门防就是红霉素结合的靶位 点之一。 通过两种放射性标记了的红霉素衍生物 与核糖体结合实验发现L22及L4上有放射性， 并且还发现蛋白质L15能脱离50S 大亚基在 溶液中与红霉素作用，但结合作用较为微 弱。
2）红霉素抑制核糖体翻译作用的机制
1、红霉素抑制50S核糖体大亚基的形成
50S大装而成的，组装过程中先后有32S、42S中间产物产 生。 当细菌生长环境中存在红霉素时，正在组装中的尚 未有功能的50S亚单位就可能会和红霉素结合上 （结合位点与红霉素在成熟50S大亚基上的结合位 点相似但不完全相同），于是 50S大亚基的组装就 被停止，而这个无功能的50S大亚基中间产物因不 能进一步形成有功能的核糖体，最终会被核糖核酸 酶（如RNaseE）降解掉。 从细胞水平上看，细胞核糖体数量下降，蛋白合成 能力降低，细菌的生长被抑制住了。
药物钝化
主动转运
一、细菌对红霉素产生耐药性的作用机制
① 影响红霉素在胞内的积累（大环内酯的外 排机制）； ② 破坏红霉素的结构使其失去抗菌作用； ③ 改造或修饰红霉素在核糖体上的结合作用 位点。
（一）外排机制介导的细菌对大环内酯类 抗生素产生的耐药性
革兰阳性菌和革兰氏阴性菌都可以通过过量表达 外排泵这种膜蛋白来产生红霉素抗性作用； 外排泵是一种运输蛋白，用于将有毒物质（包 括临床上所用的抗生素）排出细胞外；
林可类
LIN
MLSB类抗生素对50S核糖体亚基结合位点的拓模式
一、红霉素的抗菌作用机制
核糖体是细胞中蛋白合成场所，无论原核或真 核细胞内核糖体的含量都与细胞蛋白合成活性 直接相关。一旦核糖体功能受到破坏，细胞会 由于不能合成蛋白而死亡。 红霉素在细胞中的作用对象就是核糖体，其作 用方式有两种： 一是抑制50S核糖体大亚基的形成; 另一个是抑制核糖体的翻译作用。
泰乐菌素
OH CH 3 HC O H 3C N H3CO O H 3C O O O CH 3 CH 3 R= O CH 3 HO O O CH 3 CH 3 O OH O CH 3 OR CH 3
交沙霉素
CH3 H3C N CH3 HO NH O HO OH SCH3 OH CH CH O
林可霉素类抗生素的化学结构
链阳性菌素对50S核糖体表现有特殊的作用机制：
喹奴普丁-达福普丁对金黄色葡萄球菌表现有特 殊的抗生素后效应，它不仅在细菌的对数生长期， 同时在迟滞期也有抗生素后效应（0.4～6.9小 时），而其它诸如万古霉素、庆大霉素、罗红霉 素和一些β-内酰胺类抗生素在细菌生长的迟滞期 基本上都没有后效应。 这是由于这种药物能够与核糖体形成稳定的喹 奴普丁-核糖体-达福普丁复合物，使体内的浓度 大大地提高（体内浓度高于体外58倍）所致。喹 奴普丁-达福普丁具有与链阳性菌素A和B化合物相 同的协同作用的抗菌机制。
链阳性菌素对50S核糖体表现有特殊的作用机制：
链链阳性菌素A起着阻断底物附着于肽酰转移酶中 心的供位和受位，即起着阻断肽链延长的开始； 而链阳性菌素B和其它一些大环内酯类抗生素一样 阻断蛋白链的延长； 另外，链阳性菌素A仅能结合在50S中不含氨基 酰－tRNA的A位和P位，这种结合后能够诱导核糖 体产生永久性的构像变化并产生一个多余的60S亚 基（这可能是由70S亚基分离而来），从而增加对 B组分的特殊亲和力，使达到杀菌作用，而链阳性 菌素B和其它大环内酯类抗生素能够在任何步骤与 核糖体结合。 因此，链阳性菌素A 和B的混合物就是通过这种双 重代谢阻断来达到抗菌作用的。
L
L SA M SA ML MS MLS S M L L M M M M
４-L O-核苷酰转移酶
４-L O-核苷酰转移酶 ND ND ND
pIP855
ND pIP815 ND
LinA’
LinA’
产气荚膜梭状 芽孢杆菌 链霉菌
ND ND 3-L O-磷酸转移酶 3-L O-核苷酰转移酶 ND 红霉素I型酯酶 红霉素II型酯酶 大环内酯2’-磷酸转移酶
2、红霉素抑制核糖体的翻译
核糖体是蛋白合成场所，它能把翻译中的各种组 分聚集起来完成遗传信息mRNA到多肽链的转变。 核糖体上与多肽合成有关的活性位点有5个： 1）mRNA结合部位； 2）接受AA-tRNA的部位； 3）结合或接受肽基tRNA的部位； 4）肽基转移部位（P位）； 5）形成肽链的部位（肽酰转移酶中心）。 红霉素抑制核糖体的翻译作用就是通过影响肽链 转移酶来完成的。
H3CO O H3C O OR
C H HO O
O H 3C H3C O H3C N HO O O CH 3 O OCH 3 OH CH 3 O CH 3 CH 3
OH H3C O O
CH 3
H3C
竹桃霉素
O CH 3 HC H3C H3C HO O O OCH 3 OCH 3 O CH 3 OH O H3C O HO O O H3C N CH 3 CH 3 O OH CH 3 OH CH 3 O
大环内酯类抗生素与50S核糖体亚单位可逆性地结合，阻断肽链的延伸
MLSB类抗生素对50S核糖体亚基结合位点的拓模式
MLS类抗生素对50S核糖体上肽酰基转移酶
结构域的结合位点
MLS类抗生素 肽酰基转移酶结构域
Ⅰ
Ⅱ
III
链阳性菌素B类 14元大环内酯类 ERY
VS
16元大环内酯类
LEU/SPM
VM
链阳性菌素A类
钝化 酶机 制介 导的 细菌 对大 环内 酯类 抗生 素产 生的 耐药 性
SA SB L L
M
SA O-酰基转移酶 SB 水解酶 ND ４-L O-核苷酰转移酶
ND
pIP524 pIP524 ND pIP856
pIP860
saa sbh LinA’
人葡萄球菌
溶血葡萄球菌
乳房链球菌 屎链球菌 乳酸杆菌属
CH 3 O CH 3
O
HO O
O
OH CH 3 O CH 3 O CH 3 CH 3
CH 3 N O O CH 3 O H C 3 N O CH 3 CH 3 O OH O CH 3 OH CH 3 Spiramycin I Spiramycin II Spiramycin III R=H R = COCH3 R = COCH2CH3 CH 3 CH 3
O H3C OH H3C OH H3C O CH 3 O CH 3
O
CH 3 OH CH 3 O
HO
2'
H3C N O CH3 CH3
O
OCH3 CH3 OH CH3
Erythromycin A
OH CH 3 HC O H3C N H3CO O H3C O OH Leucomycin A1
OH CH 3 HC O H3C N H3CO O H3C O O O CH 3 Midecamycin A1 HO O O CH 3 O CH 3 O OH CH 3 O CH 3 O CH 3
ND ND ND ND ND pIP1100 pIP1527 ND ereA ereB
假单孢菌 大肠艾希氏菌
1、红霉素抑制50S核糖体大亚基的形成
一般来说，大环内酯类抗生素对于50S大亚基形成 的抑制作用是特异性的，即30S亚基的形成不受抗 生素的影响，而且已组装好了的50S大亚基也不会 被降解。 但是新近文献报道在流感嗜血细胞中酮内酯类抗 生素泰利霉素（telithromycin）及ABT-773能在 相同程度上抑制50S和30S亚基的组装。
2、红霉素抑制核糖体的翻译
肽酰转移酶中心定位在23S rRNA结构域V的中心 环部位，这个中心环还向外发散着一些发夹环， 发夹环中间的空挡由多个蛋白填充起来，并由这 些蛋白中和rRNA磷酸骨架所带的电荷在肽链转移 酶中心的下方有一个新生肽释放隧道（见图）； 新生肽释放隧道主要是由RNA组成，但它也含有 L4和L22等蛋白，并且这个隧道最狭小的部分就是 由L22和L4组成的（见图），这两个蛋白从隧道的 背面互相靠近形成了一个门防（这种限制的功能 至今未知，推测可能通过由L22和L4形成的这个限 制来感应释放隧道中蛋白链的信息）。
二、链阳性菌素的协同作用机制 ——链阳菌素A和B组分在体内的协同作用
组分
MIC(ml/L)
CFU
蛋白质合成 抑制模式 可逆
A或B
100
不变
A+B
1
降低10-2 ～ 10-3
不可逆
链阳菌素A和B组分在体内的协同作用
链阳菌素A和B组分在体内的协同作用
链阳性菌素独特的作用机制表现为: 1)与核糖体非共价结合的强度异常大; 2)当其A组分与50S 亚基结合后能够诱导产生 永久性即使A组分去除的构像变化，这种变 化一直保持到核糖体解离至亚基准备进入 第二次循环。
第七章 第一节
MLS类抗生素及细菌耐药性 MLS类抗生素的结构特性
MLS类抗生素的结构特性
MLS(macrolides-lincosamidsstreptogramins)是一类包括： 十四、十五和十六元大环内酯类抗生素； 林可霉素类抗生素； 链阳性菌素类抗生素。
MLS类抗生素的结构特性
1、化学结构差异大，但其抗菌机制和细菌 耐药性机制非常相似； 2、抗菌谱较窄，对革兰氏阳性球菌（特别 是葡萄球菌、链球菌和肠球菌）和杆菌以 及革兰阴性球菌有效； 3、这些药物尤其是氯林可霉素对厌氧菌也 有效； 4、革兰氏阴性杆菌通常对这类药物不敏感， 但某些肠杆菌和嗜血杆菌在体外对阿齐霉 素敏感。