动脉粥样硬化的临床用药

抑制脂肪酸合成，减少TG和VLDL合成。
改变VLDL的成分。
LDL受体活性增强。
降低血小板的反应性和聚集作用。
贝特类
吉非贝齐

为III型高脂蛋白血症和有发生胰腺炎可能的中度到 重度高TG血症的首选药。
LDL可升高。

苯扎贝特

降低TG，升高HDL的同时，对LDL和总胆固醇影 响较小。
烟 酸
【药理作用】
1、调血脂: 降低TG和VLDL, 升高HDL, 降低LP（a）
2、改善血流：抑制血小板聚集，扩血管。 【作用机制】
①抑制cAMP的形成，降低脂肪酶活性，脂肪组织中的TG 不易分解出FFA，肝合成TG原料不足（即内源性TG减 少），抑制VLDL生成。 ②抑制TXA2生成，增加PGI2
【临床应用】广谱调血脂药，能有效降低LDL、VLDL以及 LP（a）。
做成复方制剂抗动粥
不良反应 出血时间延长，降低免疫
调血脂药主要作用途径（示意图）：
血液 肝细胞 肠道
乙酰C百度文库A
LDL
受体
HMG-CoA
HMG-CoA还原
酶抑制剂
VLDL
TG FFA
烟 酸
Ch
胆汁酸 贝特类
考来 烯胺
TG 脂肪酸
脂肪组织
调血脂药的选择
简易分型 高TC血症 高TG血症 首选药 他汀类 贝特类 次选药 胆汁酸结合树脂 烟酸
2、调血脂作用
降低LDL和HDL，机制尚不清楚。
普罗布考
【临床应用及评价】

主要降低胆固醇，对TG无明显影响。
主要用于II型特别是IIa型高脂蛋白血症的治疗。
降低HDL，故LDL和HDL的比值已经很高的患者不应使 用(不作为一线药使用)。

唯一能降低胆固醇和使黄瘤消退的降血脂药。 某些患者会出现QT间期延长，心肌损害的慎用。
【不良反应】胃肠道反应、皮肤症状等
烟酸对脂代谢的模式图
脂肪组织 脂肪酶 TG FFA
肝脏 HDL TG
肝外组织
LPL FFA
被烟酸抑制过程
VLDL
IDL
被烟酸促进过程
LDL
抗氧化剂——普罗布考
【药理作用】
1、抗氧化作用
形成普罗布考氧自由基，抑制ox-LDL生成，阻 抑泡沫细胞、VSMCs增殖及迁移，减缓动脉粥样 硬化进程。
HMG-CoA还原酶
鲨烯
胆固醇
他汀类
【药理作用】 1、调血脂作用: 降低LDL、TC作用强 机制：①抑制HMG-CoA还原酶，减少Ch合成
②负反馈增加LDL受体，降低血浆LDL
最终增加受体途径的代谢而降低LDL
血液 肝脏 乙酰辅酶A
HMG-CoA还原酶
LDL ↓
LDL受体
Ch
他汀类
2、非调血脂作用：抗动脉粥样硬化作用
高TC为主
混合型 高TG为主 TC、TG均升高 低HDL
他汀类
贝特类 胆汁酸结合树脂 +贝特类或烟酸 贝特类
烟酸
烟酸 他汀类 他汀类+海鱼油 制剂、贝特类或 烟酸
多烯脂肪酸类
n-3型 种类 来源 调 血 脂作用 其它 作用 应用 二十碳五烯酸（EPA)、 二十二碳六烯酸(DHA) 海洋生物 藻类、鱼及贝类 较强，降低TG及VLDL、 升高HDL 抗血栓、扩血管，改善微 循环、抑制VSMCs增殖及 细胞因子表达 高TG型高脂血症、心梗 n-6型 亚油酸、γ-亚麻油酸、 月见草油 植物油 玉米油、葵花籽油 同前，但较弱 抗血小板聚集
动脉粥样硬化的临床用药
动脉粥样硬化

AS是一种与脂质代谢障碍有关的，以大中动脉内 膜脂质沉着、粥样斑块形成、纤维组织增生、管
壁硬化为特征的全身性疾病。

年龄：多见于老年人，40-49岁AS的检出率为50%
上,并随年龄而增加。
动脉粥样硬化的危害



动脉粥样硬化性心血管疾病被称为发达国家的“头号杀 手”，在发展中国家发病率也越来越高。世界卫生组织 （WHO）预测，到2020年心血管疾病将成为全世界第一 死因。动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）是心脑血管疾 病的主要病理基础。 动脉粥样硬化病变主要累及大中型动脉，引起不同程度血 管管腔堵塞，使受阻动脉远端缺血而导致局部组织坏死。 在动脉分流病变中损害最严重的是冠状动脉，如果冠状动 脉狭窄达到50%以上，临床上可出现因心肌缺血或坏死而 引起的心绞痛，急性心肌梗死和心律失常等严重疾病。
其中，中间密度脂蛋白（IDL)，它是VLDL在血浆中 的代谢产物，其组成及密度介于VLDL及LDL之间。
CM： TG最多，蛋白质少， 含apoB48, apoCⅡ, apoA VLDL: TG较多，含apoB100, apoCⅠ、Ⅱ、Ⅲ及E LDL: CE最多， 只含apoB100 HDL: 蛋白质最多， 含apoAⅠ及Ⅱ
外源途径
食物 脂肪 小肠 胆汁酸 ＋ Ch 肝
内源途径 LDL CE
肝外组织
CM (TG)
CM残 体(Ch)
VLDL (TG)
IDL
HDL Ch
LPL
FFA 脂肪组织和肌肉
LPL：脂蛋白酯酶
LPL
FFA 脂肪组织和肌肉
LCAT
血浆
LCAT：卵磷酯胆 固醇酰基转移酶
外源性和内源性脂质的转运和代谢模式图

调血脂药的作用：
↓ LDL、VLDL、TC、TG ↑HDL

高脂蛋白血症的分型
分型 Ⅰ Ⅱa Ⅱb Ⅲ Ⅳ Ⅴ 临床名称 血清LP
CM↑ LDL↑
TC
＋ ＋＋ ＋＋ ＋＋ — ＋
TG
＋＋＋ — ＋＋ ＋＋ ＋＋ ＋＋
致动粥作用
－ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋ ＋ ±
家族性高乳糜 微粒血症
家族性高胆固 醇血症
复合性高脂蛋 白血症
家族性高脂血 症 家族性高甘油 三酯血症 混合性高甘油 三酯血症
VLDL， LDL↑
IDL↑ VLDL↑ CM， VLDL↑
治疗原则

饮食控制：限制热量摄取 低胆固醇、低动物脂肪，相对高的植物油 调节血脂药
调血脂药
1、主要降低TC和LDL的药物： ① HMG-CoA还原酶抑制剂：辛伐他汀 ②胆酸结合树脂：考来烯胺 2、主要降低TG及VLDL的药物： ①贝特类：吉非贝齐 ②烟酸：烟酸、阿西莫司 3、抗氧化药：普罗布考 4、多烯脂肪酸类 5、保护动脉内皮药
拜斯亭事件
2001年8月8日，德国拜尔公司宣布停止销售拜 斯亭（西立伐他汀钠），原因是美国有31例，其他 国家有21例因服用该药导致横纹肌溶解症而死亡。 横纹肌溶解症是指肌细胞受损伤分解，将内容物 释放入血浆，而导致肾脏损害（肾衰）的一种疾病， 临床表现为肌肉痉挛性疼痛、压痛、关节疼痛和疲劳 肌无力等。病人尿色异常（黑色、红色），全身不 适、发热、恶心、呕吐等 。
血脂代谢

外源性：食物中的胆固醇+甘油三脂——CM


内源性：肝脏分泌VLDL——IDL——LDL
病理：
LDL——Ox-LDL，LDL沉积于动脉内膜下——粥样硬
化斑块
HDL——将胆固醇从肝外运至肝脏，形成胆汁酸排出体
外，抗AS。
促进动脉硬化因素
TC、LDL、TG、VLDL ↑ HDL ↓ LDL/HDL LP(a)
胆汁酸结合树脂——考来烯胺、考来替泊
【药理作用】 降低TC和LDL。 【临床应用】 适用于TC和LDL升高的Ⅱa型高脂蛋白血症。 【不良反应】
胃肠道反应。
降低食物内脂肪吸收。
胆汁酸结合树脂作用机制
血液 肝脏 乙酰辅酶A
HMG-CoA还原酶
肠腔
脂类 结合剂
LDL ↓
LDL受体
Ch
7α羟化酶
＋
胆汁酸
AS的危险因子

高脂血症
高血压
吸烟 糖尿病
AS的发病机制


脂质浸润学说
受体缺失学说
可用于AS治疗的药物主要有扩血管药、
调节血脂药、抗血小板药等。 以下主要对调节血脂药加以介绍。
血 脂
载脂蛋白 （apo)
胆固醇（CH） 磷脂（PL）
胆固醇酯（CE） 甘油三酯（TG）
血浆脂蛋白的化学组成及结构特点
血浆脂蛋白的代谢
CM：其代谢的主要功能是将外源性TG转运至脂肪、心 和肌肉等肝外组织而利用，同时将食物中外源性 胆固醇（Ch）转运至肝脏。 VLDL：是体内转运内源性TG的主要方式(肝内TG转 运至肝外)。 LDL：其代谢的功能是将肝脏合成的内源性Ch运到 肝外组织，保证组织细胞对Ch的需求。 HDL：主要功能是将肝外细胞释放的Ch转运到肝脏。 HDL可以防止Ch在血中聚积，防止动脉粥样硬化；而 LDL有致动脉粥样硬化作用。因此动脉粥样硬化的发病取 决于LDL/HDL的比值，这比值也称冠心病指数。
胆汁酸
排泄增加
胆汁酸结合树脂作用机制
1、本类药物与肠道内的胆汁酸结合后，可减少食 物中脂类的吸收；并终止了胆汁酸的“肝肠循 环”； 2、肝内7-α羟化酶活性增加，促进Ch转化为胆汁 酸，减少肝内Ch； 3、肝内Ch减少，LDL受体数目和活性增加，使 血浆TC和LDL减少；
贝特类
【药理作用】

增强LPL活性，加速VLDL和其中的TG的代谢。
游离胆固醇（FC） 总胆固醇（TC） 胆固醇酯（CE） 甘油三酯（TG） 脂类 游离脂肪酸（FFA) 磷脂（PL） apoA: AⅠ、AⅡ、AⅢ 载脂蛋白（apo） apoB: B100、B48 apoC: CⅠ、CⅡ、CⅢ apoD apoE
脂 蛋 白
血浆脂蛋白分类
超速离心及电泳分离将血浆脂蛋白分为： 密度 1、乳糜微粒（CM) 低 2、极低密度脂蛋白（VLDL) 3、中间密度脂蛋白 （IDL) 4、低密度脂蛋白（LDL) 高 5、高密度脂蛋白（HDL)

改善血管内皮功能 抑制血管平滑肌增殖迁移 减少泡沫细胞形成，缩小动脉粥样硬化斑块 降低C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化的炎症反应


抑制单核巨噬细胞功能
抑制血小板聚集和提高纤溶活性。
【临床应用】 主要用于TC和LDL升高的Ⅱa、Ⅱb型高脂蛋 白血症。 【不良反应】 1、胃肠道、神经系统反应 2、转氨酶升高 3、偶有横纹肌溶解症，西立伐他汀和辛伐他汀 的发病率高。
一、HMG-CoA还原酶抑制药 （他汀类，statin） 药物：洛伐他汀（lovastatin） 辛伐他汀（simvastatin） 普伐他汀（pravastatin） 氟伐他汀（fluvastatin） 机制：竞争性抑制HMG CoA还原酶活性
【他汀类】
乙酰CoA 乙酰乙酰CoA HMG-CoA 甲羟戊酸