PDZK蛋白对药物转运体的调控ppt课件
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6.5 蛋白质药物运输
蛋白质药物运输
1 蛋白质药物的研究现状
蛋白质药物相比传统的小分子化疗药物具有高活性、高特异性、低毒的优点，迄今已有130多种被美国FDA批准用于临床治疗心血管疾病、糖尿病、恶性肿瘤等疾病。蛋白质药物在肿瘤靶向治疗中疗效显著，现已有24种单抗被FDA批准用于治疗各种肿瘤(表1)。其中，Bevacizumab(贝伐珠单抗)、Trastuzumab(曲妥珠单抗)、Adalimumab(阿达木单抗)和Rituxilnab(利妥昔单抗)是临床治疗转移性结肠癌、转移性乳腺癌、淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤的常用药。最近，单克隆抗体如Nivolumab和Pembrolizumab被发现能通过靶向到程序性死亡受体-1(PD-1)来重新激活T细胞，实现对肿瘤的免疫治疗，现己被批准用于黑色素瘤和肺鳞癌(肺鳞状上皮细胞癌)的临床治疗。
尽管单抗类蛋白质药物在肿瘤治疗中展现出了巨大的潜力，但是这些细胞外作用的蛋白药物仍然存在在体内不稳定和容易被酶降解等缺点。而细胞内作用的蛋白质药物除了存在这些缺点外，还有选择性差和难以被细胞有效内吞等问题。最近，多种纳米和微米载体被开发用来保护蛋白质药物的生物活性和实现蛋白质药物的肿瘤靶向治疗。接下来我们将着重介绍基于脂质体、聚合物囊泡、纳米凝胶、聚合物纳米粒子和无机纳米粒子等的纳米载体和微球、微凝胶等微米载体在蛋白质药物靶向递送中的应用。
表1 1994-2016年FDA批准的抗肿瘤单抗药物
2 蛋白质疗法及其运输障碍
蛋白质像生命的引擎一样，在细胞内执行多种必要的功能，比如酶的催化作用、信号转导、基因调控以及保持细胞存活与凋亡的平衡等。许多疾病的发生就是由细胞内蛋白质功能的改变而引起的。
转运体的遗传药理学课件
口服降糖药（二甲双胍）、抗肿瘤药（奥沙利铂）和组胺2受体激 动药（西米替丁）等。
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MRP2
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三、ABCG2
ABCG2，即乳腺癌耐药蛋白 （breast cancer resistance protein，BCRP），属于半转运 流出泵，主要在乳腺、胎盘和肝 细胞胆管侧表达。
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MRP2与Dubin-Johnson综合征
1. Dubin-Johnson综合征又称为慢性特发性黄疸，为遗传性 结合胆红素增高Ⅰ型
2. Dubin-Johnson综合征，由于MRP2基因突变致使结合胆 红素从肝细胞向毛细胆管的运转发生障碍，结果使结合胆 红素反流入血，血结合胆红素水平增高，病人出现黄疸。
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ABCC2与多药耐药
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MRP2
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三、ABCG2
ABCG2，即乳腺癌耐药蛋白 （breast cancer resistance protein，BCRP），属于半转运 流出泵，主要在乳腺、胎盘和肝 细胞胆管侧表达。
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MRP2与Dubin-Johnson综合征
1. Dubin-Johnson综合征又称为慢性特发性黄疸，为遗传性 结合胆红素增高Ⅰ型
2. Dubin-Johnson综合征，由于MRP2基因突变致使结合胆 红素从肝细胞向毛细胆管的运转发生障碍，结果使结合胆 红素反流入血，血结合胆红素水平增高，病人出现黄疸。
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ABCC2与多药耐药
蛋白质药物分析PPT课件
蛋白质药物的制备方法
基因工程法
基因重组技术
细胞培养技术
通过基因工程技术，在 细胞培养体系中生产蛋
白质药物。
将目的基因插入到载体 中，通过转染宿主细胞， 实现蛋白质药物的表达。
利用动物或昆虫细胞培 养技术，生产具有生物
活性的蛋白质药物。
蛋白质结晶技术
通过蛋白质结晶技术， 获得高纯度、高活性的
蛋白质药物。
02
通过蛋白质工程和基因工程技术对蛋白质进行改造和优化，提
高药物的稳定性和疗效。
联合治疗策略
03
将蛋白质药物与其他药物或治疗手段联合使用，以提高治疗效
果或降低副作用。
05
蛋白质药物的实际应用案例
肿瘤治疗领域的蛋白质药物应用
肿瘤免疫治疗
利用蛋白质药物激活患者自身的免疫系统，识别和攻击肿瘤细胞， 如PD-1抑制剂。
适应症多样化
蛋白质药物可针对多种疾病进行治疗，如肿瘤、心血管疾病、免疫 系统疾病等，市场需求多样化。
新药研发加速
随着蛋白质工程技术的发展，新药研发周期缩短，加速了蛋白质药 物的上市进程。
蛋白质药物的研发挑战
生产成本高
蛋白质药物的制备需要高纯度、 高质量的原材料和先进的生产工
艺，导致生产成本较高。
稳定性差
蛋白质药物的稳定性分析
01
02
03
药物血浆蛋白结合与药物代谢动力学PPT课件
2. 结合使Vd增大 另有一些药物如三环抗抑郁药，酚噻嗪 类及某些中枢性镇痛药等弱碱性或非解离药物，与血浆蛋 白亲和力低，但结合位点数多，故也有较高的结合百分率 值。它们对白蛋白的结合不牢固，且其往往与许多组织结 合较强，故分布容积大，较易为消除器官消除，半衰期较 前类药物短，如丙咪嗪结合百分率为95%，但K仅为 7.0101M－1，Vd值达40L/kg，t1/2为16小时。 3. 结合使药物选择性分布 还有少数药物如普萘洛尔为代 表的高摄取药物，结合使它们呈现选择性肝脏分布。这类 药物在肝脏中与组织蛋白的亲和力或结合位点数高于血浆 蛋白，其在肝脏中的清除包括血浆中游离型及结合型药物 ，这类药物的结合实际上不损害药物的血管外分布，而是 使其选择性地移向具有高度亲和力或有较多结合位点数的 组织，故其分布容积较大而介于上述两类药物之间，因易 为肝脏摄取并代谢，故半衰期较上述两类药物均短，如普 萘洛尔，结合百分率为93.2%，Vd为3.62L/kg，t1/2仅为 167分钟。
三 、结合对半衰期的影响
这种影响十分复杂，除与前述的许多因素有关外，还 与药物的消除机制有密切的关系。 高度结合的药物通过肾小球滤过的能力极低，这类药 物中主要通过肾小球滤过而消除者将有特别长的半衰期， 如二氮嗪，t1/2为30小时，某些造影剂长达一年以上。但 结合通常不影响药物自肾小管的主动分泌过程，如某些青 霉素虽然结合百分率达90%以上，但仍能迅速通过肾小管 分泌机制而消除，t1/2仅为0.5～1小时。结合对药物的肝脏 代谢的影响与对肾排泄类似，即通过扩散过程进入肝细胞 被代谢的药物的消除速率与结合程度成反比，如涉及主动 转运机制，则消除不受结合的影响。某些药物如普萘洛尔 其结合反成为一种载体系统，促进药物被运送至消除部位 ，加速其消除，从而使半衰期缩短。这说明消除仅限于游 离药物时，结合可减慢消除速率，半衰期延长；反之，当 消除不限于游离药物从而不受结合影响时，结合可加速消 除，使半衰期缩短。
纳米药物载体入胞及转运ppt课件
二 纳米药物入胞
3 内吞过程影响因素
细胞方面
内吞相关物质种类繁多，信号转导通路复杂
细胞种类：影响最大 细胞状态：密度、细胞周期、代谢及胞外基质的变化 极性细胞：基底端与顶端胞吞机制不同
不同细胞、不同状态对不同粒径纳米粒胞吞结果
13
Zauner W, Farrow NA, Haines AMR, J Control Release , 2001, 71,39-51
1 内吞机制
网格蛋白介导内吞(CME)
• 最基本胞吞方式 • 研究最为透彻 • 动力蛋白依赖
受体介导的CME
150nm 100nm
表面受体：LDLR、EGFR、TfR、 Lectins
配体修饰的纳米粒及病毒颗粒
非受体介导的CME：液相胞吞
非特异性的电荷、亲疏水性作用引发胞吞 效率较受体依赖型低
Herve’ Hillaireau, Patrick Couvreur. Cell. Mol. Life Sci. 2009,966, 2873–2896 Ruth Duncan, et al. Mol. Pharmaceutics 2012, 9, 2380−2402
药物
受抑制内吞通路
阿•米洛内利吞(A转m运ilor有ide关, 的分子
简单原理 降低膜表面pH阻断
N菲•或y((CsC律Et细hayI宾l内ttDoP胞ion氯rAy素c包p吞、松nh肌/丙rH(aaoL被F弛转sl动Om嗪aooilsr素E蛋viai运蛋peonz-iD6si白nnDt白9依a)e4)、内t、))、i赖n衔吞微胞C的CC接v机管吞MyM细固子5E等制蛋E.醇胞、5、、动白非-相吞疏骨脂力巨分C独关噬水筏蛋胞M架离入作立性胞E白饮蛋胞用修吞依白机、饰等赖，制小乙于机R窝二胆制a醇bR与继RG壳aa胆动hcT聚续co1tP固力/iCGC糖n酶M醇其蛋聚dT纳cC（PE作代白合4av米26sM用谢抑抑信e粒0抑E多或制制号(制HM干剂剂传种G剂P扰递）CT)
药物蛋白质组学ppt课件
、实时荧光定量PCR；PCR技术应用 RNA 干 扰 技 术 ： siRNA 、 RNA 干 扰 、 机制、应用 基因敲除技术：基因敲除
37
第十章
外源基因表达与基因工程药物
基因工程（DNA重组、分子克隆）技术 分子克隆程序：分、切、连、转、筛、表 目的基因获取途径 载体（种类、特征）、质粒、多克隆位点 、工具酶、感受态细胞、转化、转导 阳性重组体筛选 基因工程生产重组药物一般流程
药学分子生物学
1
第二篇 药学分子生物学应用
第八章 药物转录组学
(pharmacotranscriptomics)
一、转录组与转录组学
二、转录组学在药学中的应用
2
转录组（transcriptome）
广义：指在某一生理条件下、一种细胞、组织 、器官或生物体所能转录出来的所有RNA的总 和，包括mRNA和非编码RNA。 狭义：指所有mRNA的集合。
5
siRNA药物
根据 RNA 干扰原理设计出来的小干扰 RNA ， 通过诱导同源mRNA降解，有效阻断基因表达， 起到治疗疾病效果。 VEGF 可 促 进 湿 性 老 年 性 黄 斑 变 性 （ wetAMD）眼中新血管的生长，使血液渗漏进人眼 内，从而导致视力丧失。 OPKO公司开发出 Bevasiranib（siRNA药物） ，抑制VEGF表达，治疗AMD。
数据处理
37
第十章
外源基因表达与基因工程药物
基因工程（DNA重组、分子克隆）技术 分子克隆程序：分、切、连、转、筛、表 目的基因获取途径 载体（种类、特征）、质粒、多克隆位点 、工具酶、感受态细胞、转化、转导 阳性重组体筛选 基因工程生产重组药物一般流程
药学分子生物学
1
第二篇 药学分子生物学应用
第八章 药物转录组学
(pharmacotranscriptomics)
一、转录组与转录组学
二、转录组学在药学中的应用
2
转录组（transcriptome）
广义：指在某一生理条件下、一种细胞、组织 、器官或生物体所能转录出来的所有RNA的总 和，包括mRNA和非编码RNA。 狭义：指所有mRNA的集合。
5
siRNA药物
根据 RNA 干扰原理设计出来的小干扰 RNA ， 通过诱导同源mRNA降解，有效阻断基因表达， 起到治疗疾病效果。 VEGF 可 促 进 湿 性 老 年 性 黄 斑 变 性 （ wetAMD）眼中新血管的生长，使血液渗漏进人眼 内，从而导致视力丧失。 OPKO公司开发出 Bevasiranib（siRNA药物） ，抑制VEGF表达，治疗AMD。
数据处理
药物基因组学与临床用药PPT课件
通过基因组学技术提高药物靶点发现与验证的效率和准确性，缩 短新药研发周期。
提高新药研发成功率
借助基因组学手段深入了解药物作用机制和个体差异，降低新药 研发的风险和成本。
个性化医疗的推进
随着基因组学技术的发展，未来将更加注重个体差异，实现更加 精准的个性化药物治疗。
THANKS
感谢观看
需要更多的临床验证
虽然药物基因组学在理论上具有指导临床用药的潜力，但仍需要更 多的临床验证和实践经验来证明其实际效果和应用价值。
05
新药研发与药物基因组学
新药研发的流程与挑战
流程
药物发现、临床前研究、临床试 验、上市审批。
挑战
高风险、高投入、长周期、低成 功率。
药物基因组学在新药研发中的应用
药物靶点筛选与验证
优化联合用药方案
通过药物基因组学的研究，可以了解不同药物之间的相互 作用及其对个体基因表达的影响，优化联合用药方案，提 高治疗效果并减少不良反应。
药物基因组学在临床用药中的实践与挑战
临床应用的局限性
目前药物基因组学在临床应用方面仍处于发展阶段，其应用范围 和效果仍有限制和挑战。
缺乏标准化和规范化
目前药物基因组学的研究和应用缺乏标准化和规范化，不同实验室 和研究机构之间的研究方法和结果可能存在差异。
例如，某些基因变异可能导致酶活性降低，使药物代谢减慢 ，血药浓度升高，可能增加不良反应的风险；而另一些基因 变异则可能导致酶活性增强，使药物代谢加快，血药浓度降 低，可能影响药物疗效。
提高新药研发成功率
借助基因组学手段深入了解药物作用机制和个体差异，降低新药 研发的风险和成本。
个性化医疗的推进
随着基因组学技术的发展，未来将更加注重个体差异，实现更加 精准的个性化药物治疗。
THANKS
感谢观看
需要更多的临床验证
虽然药物基因组学在理论上具有指导临床用药的潜力，但仍需要更 多的临床验证和实践经验来证明其实际效果和应用价值。
05
新药研发与药物基因组学
新药研发的流程与挑战
流程
药物发现、临床前研究、临床试 验、上市审批。
挑战
高风险、高投入、长周期、低成 功率。
药物基因组学在新药研发中的应用
药物靶点筛选与验证
优化联合用药方案
通过药物基因组学的研究，可以了解不同药物之间的相互 作用及其对个体基因表达的影响，优化联合用药方案，提 高治疗效果并减少不良反应。
药物基因组学在临床用药中的实践与挑战
临床应用的局限性
目前药物基因组学在临床应用方面仍处于发展阶段，其应用范围 和效果仍有限制和挑战。
缺乏标准化和规范化
目前药物基因组学的研究和应用缺乏标准化和规范化，不同实验室 和研究机构之间的研究方法和结果可能存在差异。
例如，某些基因变异可能导致酶活性降低，使药物代谢减慢 ，血药浓度升高，可能增加不良反应的风险；而另一些基因 变异则可能导致酶活性增强，使药物代谢加快，血药浓度降 低，可能影响药物疗效。
药代动力学PKPDDMPK培训课件
O O
O
HO
O
HO
O
CH3
CH3 H H OH
H
Digoxin (进入肝肠循环）
门静脉 肝脏 小肠 体循环
O H3C
H
N
O
NH
O O
H3C
CH3 H
H
H
S
O O
促进胆汁分泌，解毒
H3C
O
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CH3
硫磷脂 抑制中枢与外围的胆 碱酯酶
分的结合程度，肝脏的首过作 用
N N
H3C N CH3
Butter yellow, 强致癌 偶氮？
亲脂性大和解离度小的易在CNS分布
离子型化合物肠内吸收慢，肾脏较快
Na+
OOS
NN
CH3 N
O
CH3
Methyl orange: 无致癌作用
hard to penetrate cell membrane
与蛋白 结合药 物
产生药理药性的 作用部位
刺激
治疗效果
游离药物
药代动力相 组织结合 排泄
引起不良反应的 作用部位
刺激
毒副反应
药效相
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O
HO
O
HO
O
CH3
CH3 H H OH
H
Digoxin (进入肝肠循环）
门静脉 肝脏 小肠 体循环
O H3C
H
N
O
NH
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H3C
CH3 H
H
H
S
O O
促进胆汁分泌，解毒
H3C
O
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CH3
硫磷脂 抑制中枢与外围的胆 碱酯酶
分的结合程度，肝脏的首过作 用
N N
H3C N CH3
Butter yellow, 强致癌 偶氮？
亲脂性大和解离度小的易在CNS分布
离子型化合物肠内吸收慢，肾脏较快
Na+
OOS
NN
CH3 N
O
CH3
Methyl orange: 无致癌作用
hard to penetrate cell membrane
与蛋白 结合药 物
产生药理药性的 作用部位
刺激
治疗效果
游离药物
药代动力相 组织结合 排泄
引起不良反应的 作用部位
刺激
毒副反应
药效相
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转运体与药物研究PPT课件
全称
极性
组织分布
钠离子依赖性牛胆磺酸协转运多肽 有机阴离子Βιβλιοθήκη Baidu运多肽1A 2 有机阴离子转运多肽1B 1
BL
H
BL
H (very low), B
BL
H
有机阴离子转运多肽1B3
BL
H
有机阳离子转运体1
BL
H, He, M
有机阳离子转运体2
BL
有机阴离子转运体
BL
多药和毒化和物外排蛋白1
A
前列腺素转运体
BL
1.转运体的分类
可溶性物质载体(Solute Carriers, Slc) 已发现48个亚家族，364个成员。
ABC转运体(ABC Transporters) 已发现7个亚家族，49个成员。 其中P-糖蛋白（P-gp）属于B亚家族，MRPs属于C亚家族。
质子/寡肽转运体(POT) 现仅发现2个成员。
缩写全称极性组织分布可溶性物质载体slcntcp钠离子依赖性牛胆磺酸协转运多肽bloatp1a2有机阴离子转运多肽1averylowoatp1b1有机阴离子转运多肽1boatp1b3有机阴离子转运多肽1b3bloct1有机阳离子转运体1bloct2有机阳离子转运体2bloat1有机阴离子转运体blmate1多药和毒化和物外排蛋白1pgt前列腺素转运体blabst顶侧钠离子依赖型胆酸转运体bl
抗菌药物PKPD ppt课件
14
时间依赖性药物
β-内酰胺类、林可霉素类、磺胺类等。 抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而 与峰浓度关系较小，主要评价参数为:
T>MIC AUC>MIC
时间依赖性药物T>MIC大于给药间隔时 间的50%，临床疗效较好。
抗菌药物PKPD
来自百度文库
15
时间依赖性且 抗菌活性持续时间较长的抗菌药物
阿齐霉素等部分大环内酯类 、链阳菌素类、碳青 霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。 主要评价指标：
抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不
会出现耐药突变；药物浓度低于抗M菌IC药，物自P然KP不D 能达到预期的治疗成功，但也不
10
会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将
可能出现耐药突变。
三、抗菌药物PK/PD研究基本理论
抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据MIC、MBC、 FIC、PAE等为指导。
抗菌药物PKPD
4
二、抗菌药物的药效动力学参数
3、杀菌曲线
是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时 间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效 曲线。
曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢 复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度 和持续时间。
抗菌药物PKPD
5
Log CFU
PK PD在抗菌药物中的应用PPT课件
22
精选课件
背景：针对470株铜绿假单胞菌，比较哌拉西林他唑巴坦 各种给药方式的效果。
目的：计算达到50%T＞MIC *的可能性，研究最佳给药 方式。
延长输注时间 or持续静滴
23 Aryun Kim et al.PHARMACOTHERAPY .Volume 27, Number 11, 2007
给药方案优化：
增加给药次数 延长滴注时间
/采用持续静脉滴注
◇◇考虑药物的半衰期，如头 孢曲松（半衰期长），每 12~24 h给药1次就能够持续维 持有效的血浆药物浓度
21
精选课件
精选课件
增加给药次数
增加给药次数比增加给药剂量临床疗效更好，所有给药方式中给 予3g q6h ivdrip，%T>MIC的时间最长，其次是3g q8h ivdrip。
PK/PD理论的临床应用是发挥现有抗菌药物治疗潜 力的可靠策略之一。
2
精选课件
☆ 一、抗菌药物PK和PD相关概念 ☆ 二、抗菌药物PK/PD的分类 ☆ 三、基于PK/PD特性的给药方案优化设计
3
精选课件
一、抗菌药物PK和PD相关概念
4
精选课件
药物代谢动力学（Pharmacokinetics，PK）：是研究药物通过 各种途径进入体内的吸收、分布、代谢和消除，即ADME过程中 药物浓度随时间变化的动态规律的一门科学。
精选课件
背景：针对470株铜绿假单胞菌，比较哌拉西林他唑巴坦 各种给药方式的效果。
目的：计算达到50%T＞MIC *的可能性，研究最佳给药 方式。
延长输注时间 or持续静滴
23 Aryun Kim et al.PHARMACOTHERAPY .Volume 27, Number 11, 2007
给药方案优化：
增加给药次数 延长滴注时间
/采用持续静脉滴注
◇◇考虑药物的半衰期，如头 孢曲松（半衰期长），每 12~24 h给药1次就能够持续维 持有效的血浆药物浓度
21
精选课件
精选课件
增加给药次数
增加给药次数比增加给药剂量临床疗效更好，所有给药方式中给 予3g q6h ivdrip，%T>MIC的时间最长，其次是3g q8h ivdrip。
PK/PD理论的临床应用是发挥现有抗菌药物治疗潜 力的可靠策略之一。
2
精选课件
☆ 一、抗菌药物PK和PD相关概念 ☆ 二、抗菌药物PK/PD的分类 ☆ 三、基于PK/PD特性的给药方案优化设计
3
精选课件
一、抗菌药物PK和PD相关概念
4
精选课件
药物代谢动力学（Pharmacokinetics，PK）：是研究药物通过 各种途径进入体内的吸收、分布、代谢和消除，即ADME过程中 药物浓度随时间变化的动态规律的一门科学。
PDZK1蛋白对药物转运体的调控PPT课件
精选课件
1
药物转运体的概念
药物转运体(DT) 是一类存在于细胞膜上的蛋白 质或多肽，其功能为将药物或内源性物质摄取或外 排出细胞，其影响着药物在体内的吸收分布及排泄 过程，在药动学中扮演着重要角色，决定着药物的 有效性及安全性。
精选课件
2
药物转运体的分类
人类基因组织学术语委员会根据转运特点将 药物转运体分为两类：
精选课件
9
PDZK1对BCRP的调控作用
1、BCRP是人乳腺癌耐药蛋白转运体，属于 ABC转运体家族，是影响药物处置和导致肿瘤多 药耐药的重要转运体。
2、研究结果表明：PDZK1对BCRP具有直接 调控作用，PDZK1在BCRP的顶膜定位中起着重 要作用。这一发现对于认识由BCRP介导的肿瘤 多药耐药以及药物转运都具有重要意义。与此同 时，另一个重要的肠道外排转运体MDR1其表达 在PDZK1基因敲除小鼠中却未受影响,这一结果表 明PDZK1对BCRP的调控作用是特异性的。
pdzk1蛋白对药物转运体的调控220120925051药物转运体dt是一类存在于细胞膜上的蛋白质或多肽其功能为将药物或内源性物质摄取或外排出细胞其影响着药物在体内的吸收分布及排泄过程在药动学中扮演着重要角色决定着药物的有效性及安全性
PDZK1蛋白对药物转运体 的调控
曹国珍 220120925051
2、研究表明，PDZK1参与了PEPT1的调控。 在PDZK1敲出的小鼠中，PEPT1底物头孢氨苄的 口服吸收比野生型小鼠明显滞后，在小肠上皮细 胞顶膜的定位和蛋白表达均明显减少。
抗菌药物PKPDppt课件
●PAE也具有浓度依赖性，给予高浓度时，杀菌 效果增强，杀菌时间缩短，PAE延长，细菌暴露 于高浓度后在低于MIC浓度下生长较慢。
22
氟喹诺酮类PK/PD特性与给药方案
●应浓用度环丙依沙赖星性治疗抗急生性下素呼，吸道P感A染E时较，长当A。UIC>100时，20 ●天 82P后.K4只%/有的P9% 患D者评的出患价现者耐参出药现数细耐为菌药。A细研菌U究，C表而0明-当2，4A/当UIM喹C诺≤IC1酮0类0与的时，
39.8%
5
41.5%
10
48.3%
7.5
40.6%
12.5
*
16 16
大环内酯类PK/PD特性与给药方案
●基本属于时间依赖性，差异较大。红霉素对链球 菌具有抑菌作用，证明与-内酰胺类相似符合 T>MIC，T>MIC期望值为40～50％，临床经 验用药应每日多次给药。
●阿齐霉素T1/2长，能积蓄于巨噬细胞，有从细胞 缓慢外排特点，可以在感染部位发挥药物释放系 统作用，其作用持久。参数为AUC0-24/MIC，期 望值应大于30，临床只需每日1次给药即能取得理 想疗效。
1、MIC、MBC
最低抑菌浓度 （MICs; Minimal Inhibitory concentrations)
最低杀菌浓度 （MBCs; Minimal Bactericidal Concentrations) 通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示 MBC 与MIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。
22
氟喹诺酮类PK/PD特性与给药方案
●应浓用度环丙依沙赖星性治疗抗急生性下素呼，吸道P感A染E时较，长当A。UIC>100时，20 ●天 82P后.K4只%/有的P9% 患D者评的出患价现者耐参出药现数细耐为菌药。A细研菌U究，C表而0明-当2，4A/当UIM喹C诺≤IC1酮0类0与的时，
39.8%
5
41.5%
10
48.3%
7.5
40.6%
12.5
*
16 16
大环内酯类PK/PD特性与给药方案
●基本属于时间依赖性，差异较大。红霉素对链球 菌具有抑菌作用，证明与-内酰胺类相似符合 T>MIC，T>MIC期望值为40～50％，临床经 验用药应每日多次给药。
●阿齐霉素T1/2长，能积蓄于巨噬细胞，有从细胞 缓慢外排特点，可以在感染部位发挥药物释放系 统作用，其作用持久。参数为AUC0-24/MIC，期 望值应大于30，临床只需每日1次给药即能取得理 想疗效。
1、MIC、MBC
最低抑菌浓度 （MICs; Minimal Inhibitory concentrations)
最低杀菌浓度 （MBCs; Minimal Bactericidal Concentrations) 通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示 MBC 与MIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。
药代动力学PKPDDMPK-PPT医学课件
亲电试剂
O H
OO O
O O
OC H 3
Aflatoxin B1 黄曲霉毒素
O
O O
OO
O
H N
DNA
C H 3 O
N H 2N
N +O
O H
O O
O N H
致肝癌
O O
O
C H 3 O
lC g R l0 .2(4 P l)2 g 2 0 .0l3 P g 5 0 .578
弱酸性药物的主动分泌由特定蛋白运载，结构：
R1
N (CR 2 ) n R1=H，CH3，n=1~5
O
R3
R3=COOH,SO3H, SO2NH2
R
远端小管的重吸收（不带电荷的药物，重回血液），取决于脂溶性， pKa和尿液pH ，药物浓度差
N N
H3C N CH3
Butter yellow, 强致癌 偶氮？
季铵化合物难以穿过BBB
CH3 O
H 3C
CH3 N+
CH3
OPS
I-
O
CH3
Ecothiopate iodide 抑制胆碱酯酶，作用 于中枢外
CH3
O OP
O
H 3CBaidu NhomakorabeaN CH3
S
CH3
硫磷脂 抑制中枢与外围的胆 碱酯酶
O H
OO O
O O
OC H 3
Aflatoxin B1 黄曲霉毒素
O
O O
OO
O
H N
DNA
C H 3 O
N H 2N
N +O
O H
O O
O N H
致肝癌
O O
O
C H 3 O
lC g R l0 .2(4 P l)2 g 2 0 .0l3 P g 5 0 .578
弱酸性药物的主动分泌由特定蛋白运载，结构：
R1
N (CR 2 ) n R1=H，CH3，n=1~5
O
R3
R3=COOH,SO3H, SO2NH2
R
远端小管的重吸收（不带电荷的药物，重回血液），取决于脂溶性， pKa和尿液pH ，药物浓度差
N N
H3C N CH3
Butter yellow, 强致癌 偶氮？
季铵化合物难以穿过BBB
CH3 O
H 3C
CH3 N+
CH3
OPS
I-
O
CH3
Ecothiopate iodide 抑制胆碱酯酶，作用 于中枢外
CH3
O OP
O
H 3CBaidu NhomakorabeaN CH3
S
CH3
硫磷脂 抑制中枢与外围的胆 碱酯酶
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转运蛋白质的配体靶蛋白有药物转运体 、受体和离子通道等。PDZ结构域直接与位于药物 转运体C末端的PDZ结合域作用，是转运蛋白质对 药物转运体调控作用的分子机制之一。
精品课件
PDZK1与药物转运体
药物转运体直接参与并显著影响多种营养物 质、内源物质的跨膜转运和药物的体内处置，进 而影响药物的治疗效果和毒性。然而，有关药物 转运体如何定位于细胞膜、其表达和功能如何调 控，仍然知之甚少。目前的研究显示PDZK1 蛋白 通过与药物转运体C末端的PDZ结合域直接作用， 对药物转运体的定位、表达及功能进行调控。
3、PDZK1作为转运体调控蛋白，可以调控 肠道OCTN2，从而影响其底物的肠道吸收，PDZK1 基因突变造成OCTN2 转运能力下降和定位改变也 证明了PDZK1 对OCTN2 的调控作用。
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PDZK1对PEPT1、PEPT2的调控作用
1、PEPT1、PEPT2是寡肽转运体，主要识 别转运二肽、三肽及拟肽类药物。
百度文库精品课件
PDZK1对BCRP的调控作用
1、BCRP是人乳腺癌耐药蛋白转运体，属 于ABC转运体家族，是影响药物处置和导致肿瘤多 药耐药的重要转运体。
2、研究结果表明：PDZK1对BCRP具有直 接调控作用，PDZK1在BCRP的顶膜定位中起着重要 作用。这一发现对于认识由BCRP介导的肿瘤多药 耐药以及药物转运都具有重要意义。与此同时， 另一个重要的肠道外排转运体MDR1其表达在PDZK1 基因敲除小鼠中却未受影响,这一结果表明PDZK1 对BCRP的调控作用是特异性的。
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PDZK1对OCTN2的调控作用
1、OCTN2是新型有机阳离子转运体，可以 转运多种有机阳离子类药物或两性离子物质，影 响其体内的吸收、分布和排泄过程。
2、PDZK1可以提高OCTN2的转运能力，刺 激其对肉毒碱的转运，但是对细胞表面OCTN2表达 的影响极小，可见PDZK1对OCTN2的作用乃是通过 与OCTN2 的C末端直接作用实现。
药物转运体的分类
人类基因组织学术语委员会根据转运特 点将药物转运体分为两类：
一类为继发性主动转运及易化扩散型， 称为溶质转运(SLC)家族。如有机阴离子转运多肽 、有机阴离子转运体、有机阳离子转运体、寡 肽 转 运体、一元羧酸转运体等。
另一类为原发性主动转运型，依赖 释放 的能量可将底 物泵出细胞，称为三磷酸腺苷结合 盒(ABC) 转运体，包括胆盐外排转运蛋白、多药 耐药蛋白、多药耐药相关蛋白、乳腺癌耐药蛋白 等。
精品课件
谢 谢！
精品课件
PDZK1蛋白对药物转运体 的调控
曹 国珍
220120925051
精品课件
药物转运体的概念
药物转运体(DT) 是一类存在于细胞膜上的 蛋白质或多肽，其功能为将药物或内源性物质摄取 或外排出细胞，其影响着药物在体内的吸收分布及 排泄过程，在药动学中扮演着重要角色，决定着药 物的有效性及安全性。
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PDZK1蛋白的结构、功能和分布
PDZK1蛋白是含有结构域的转运蛋白质家 族的一员。转运蛋白质的PDZ结构域由80-100个氨 基酸残基组成，折叠成紧密的球状结构，典型的 PDZ结构域通常包括6个β 折叠片 和2个α螺旋， 是介导蛋白质间相互作用的重要结构域!可特异性 识别配体靶蛋白，并与之结合。
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PDZK1与谷氨酸转运体EAAC1
谷氨酸转运体EAAC1是兴奋性氨基酸转运 载体,介导兴奋性氨基酸在上皮细胞的吸收。有人 研究发现表达于MDCK细胞的PDZK1 将限EAAC1，并 可提高其表面活性。除去PDZ结合域，可导致 EAAC1发生内化和降解，PDZK1还可以促进EAAC1在 细胞表面的表达。
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PDZK1
最新研究表明:PDZK1是一种影响多种药 物转运体定位、表达和功能的重要转运蛋白质 PDZK1蛋白的大多数配体是药物转运体。
PDZK1蛋白通过PDZ结构域与药物转运体 结合， 显示对药物转运体定位、表达及功能的调 控作用。药物转运体介导了众多内源和外源性物 质，如营养物质、治疗药物等的跨膜转运，是肿 瘤多药耐药及多种疾病发生的关键因素，且在治 疗药物的体内处置中具有重要地位。
2、研究表明，PDZK1参与了PEPT1的调控 。在PDZK1敲出的小鼠中，PEPT1底物头孢氨苄的 口服吸收比野生型小鼠明显滞后，在小肠上皮细 胞顶膜的定位和蛋白表达均明显减少。
3、有人利用酵母双杂交实验发现在共表 达PDZK1、PEPT2的HEK293细胞中，作为PEPT2底物 ，甘氨酰肌氨酸的转运显著加强，PEPT2在细胞表 面的表达同时显著上调，这一研究表明PDZK1PEPT2相互作用对于人类肾脏的寡肽及肽类药物转 运具有重要意义。
精品课件
总结
PDZK1作为重要的转运蛋白质，通过蛋 白-蛋白相互作用调控体内多种药物转运体的定位 、表达和功能，间接影响某些疾病的发生和多种 治疗药物的体内处置，具有重要的药理学和药动 学意义。此外，PDZK1-转运体相互作用可能只是 更复杂的细胞蛋白-蛋白相互作用网络的一部分， 因此对PDZK1结构和功能及PDZK1-转运体相互作用 进行深入研究! 将有助于更准确了解药物转运体 的转运效能， 揭示肿瘤多药耐药、疾病发生、药 物跨膜转运的分子调控机制。
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3、PDZK1作为转运体调控蛋白，可以调控 肠道OCTN2，从而影响其底物的肠道吸收，PDZK1 基因突变造成OCTN2 转运能力下降和定位改变也 证明了PDZK1 对OCTN2 的调控作用。
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另一类为原发性主动转运型，依赖 释放 的能量可将底 物泵出细胞，称为三磷酸腺苷结合 盒(ABC) 转运体，包括胆盐外排转运蛋白、多药 耐药蛋白、多药耐药相关蛋白、乳腺癌耐药蛋白 等。
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