循环系统药物课件
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7
第一节 β-受体阻滞剂
β-adrenergic block agents
β-受体的分布
β1 心脏 收缩↑ β2 血管和支气管平滑肌
器官可同时存在不同亚型
• 心房
β1：β2 为5：1
• 人的肺组织 β1：β2 为3：7
舒张
应用：抗心律失常、抗高血压、抗心绞痛
8
b-受体阻滞剂分类
①非选择性b-受体阻滞剂：同一剂量对b1和b2-受体产 生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛尔，纳多洛尔，吲 哚洛尔及艾多洛尔
• 药用（±）
O NH2
HO
*
N H
*
H OH
19
b受体阻滞剂的构效关系
芳基氧丙醇胺类和芳基乙醇胺类的基本结构
20
盐酸普萘洛尔Biblioteka BaiduPropranolol Hydrochloride
3
O
2
1 N
H
H OH
. HCl
S构型 （左旋体）
1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐, S﹥R 药用为外消旋体
②选择性b1受体阻滞剂：如普拉洛尔，美托洛尔和阿 替洛尔
③非典型的b受体阻滞剂：对α、β都有阻滞作用如拉贝 洛尔，卡维地洛
9
一、非选择性b-受体阻滞剂
• 特点：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的 拮抗作用
• 代表药物：盐酸普萘洛尔
O
N
H
HOH
. HCl
10
发现过程
• 1948年Ahlquist首次提出肾上腺素受体有α和β两 种亚型
第四章 循环系统药物 Circulatory system agents
1
心血管活动的调节
• 神经系统（释放化学递质作用于相应受体） • 内源性调节因子 •酶 • 离子通道（心肌细胞膜上的一类糖蛋白）
2
作用靶点
• 受体： α、β、AngⅡ等 • 离子通道：钙、钠、钾、氯等 • 酶： PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓 素合成酶及凝血酶等
• 1964年正式用于临床
12
结构改造得超短效药物
• 优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘 的副作用
• 艾司洛尔（Esmolol):血浆半衰期8min，用于室性心 律失常，急性心肌局部缺血
• 氟司洛尔，半衰期7min，作用强于艾司洛尔10～50倍
O
软药
O
引入易水解基团
O
N
H
OH
13
结构改造得长效药物（降压药）
27
离子通道（Ion Channel) 的生物学特性
• 是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔 道，以转运带电离子
吲哚洛尔Pindolol 每周只需服1－2次
波吲洛尔opindolol 可产生96h作用
O
N
H
OH
N H
O
N
H
OO
N H
前药 化
纳多洛尔Nadolol 每日只需服一次
普萘洛尔的羟肟衍生物，先 水解成酮，再还原成醇。用 于青光眼
O
N
HO
OH H
HO
O
N
NH
OH
前药
化
14
非选择性β受体阻滞剂的缺点
• 用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛 • 会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复 • 使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制
6
按药效和作用机制分类
第一节 β受体阻断剂（高血压、心绞痛、心律失常） 第二节 钙通道阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常） 第三节 钠、钾通道阻滞剂（心律失常） 第四节 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受 体拮抗剂（高血压、心衰） 第五节 NO供体药物（心绞痛、心衰） 第六节 强心药 第七节 调血脂药 第八节 抗血栓药 第九节 其他心血管系统药物
21
理化性质
• 对热稳定，对光、酸不稳定 • 在酸性溶液中，侧链氧化分解 • 水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀
O
N
H
HOH
. HCl
22
体内代谢
• 体内代谢生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出 • 亦能经侧链氧化生成a-羟基-3-（1-萘氧基）-丙酸
O H
ON O HH
O
O O H O H
23
合成路线
15
二、选择性β1受体阻滞剂
主要为4-取代苯氧丙醇胺类化合物
4-酰氨基取代苯氧丙 醇胺类化合物
阿替洛尔
4-醚取代
美托洛尔 16
三、非典型b受体阻滞剂
• 单纯β-受体阻滞剂因血液动力学效应使外周血管阻 力增高，致使肢端循环发生障碍及 在治疗高血压时 产生相互拮抗
• 同时具α1和β受体阻滞作用药物对降压有协同作用 • 设计了使同一分子兼具α1和β受体阻滞作用的药物 • 用于重症高血压和充血性心衰 • 代表药：拉贝洛尔，塞利洛尔
3
特点
• 种类繁多且更替快 • 作用机制复杂 • 作用靶点多 • 新型作用机制药物不断出现 • 涉及化学、生物学、药理学，较复杂
4
按药效分类
• 抗心绞痛药 • 抗高血压药 • 抗心律失常药 • 强心药 • 抗血栓药 • 调血脂药 • 止血药 • ·····
5
按作用机制分类
• 作用于受体（α、β、AngⅡ等）药物 • 作用于离子通道（钙、钠、钾、氯 等） 药 物 • 酶抑制剂（PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血 栓素合成酶及凝血酶等）
25
内容小结
• 临床应用（抗高血压、抗心律失常、抗心绞痛） • 分类及代表药 • 各类药物结构特点及作用特点 • 简单构效关系：基本结构类型、构型 • 重点药物：盐酸普萘洛尔（结构、命名、合成）
26
第二节 钙通道阻滞剂
Calcium Channel Blockers
心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞，都是通过 电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播 许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离 子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导 出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统疾 病 成为药物尤其是心血管药物设计的靶标
• 20世纪50年代中期Black提出对冠心病治疗新思路 • 1956～1957年Black开始寻找和研究β受体阻滞剂 • 3,4-二氯异丙肾上腺素（DCI），拟交感活性较强
11
• 1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药 物丙萘洛尔。无内在拟交感活性，但有致癌倾向
• 进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺 类药物普萘洛尔。无内在拟交感活性，也无致癌倾向
17
拉贝洛尔结构特点
水杨酰胺衍 O 生物
HO
有两个手性中心，4个旋光异构体 NH2
*
N H
*
H OH
侧链为取代丙胺
18
拉贝洛尔光活体与药理作用
• R R体：有β阻滞作用
• 称为地来洛尔（Dilevalol）,有旋光性， []-30.6°
• S R体：有α1阻滞作用 • S S异构体和R S异构体无活性
第一节 β-受体阻滞剂
β-adrenergic block agents
β-受体的分布
β1 心脏 收缩↑ β2 血管和支气管平滑肌
器官可同时存在不同亚型
• 心房
β1：β2 为5：1
• 人的肺组织 β1：β2 为3：7
舒张
应用：抗心律失常、抗高血压、抗心绞痛
8
b-受体阻滞剂分类
①非选择性b-受体阻滞剂：同一剂量对b1和b2-受体产 生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛尔，纳多洛尔，吲 哚洛尔及艾多洛尔
• 药用（±）
O NH2
HO
*
N H
*
H OH
19
b受体阻滞剂的构效关系
芳基氧丙醇胺类和芳基乙醇胺类的基本结构
20
盐酸普萘洛尔Biblioteka BaiduPropranolol Hydrochloride
3
O
2
1 N
H
H OH
. HCl
S构型 （左旋体）
1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐, S﹥R 药用为外消旋体
②选择性b1受体阻滞剂：如普拉洛尔，美托洛尔和阿 替洛尔
③非典型的b受体阻滞剂：对α、β都有阻滞作用如拉贝 洛尔，卡维地洛
9
一、非选择性b-受体阻滞剂
• 特点：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的 拮抗作用
• 代表药物：盐酸普萘洛尔
O
N
H
HOH
. HCl
10
发现过程
• 1948年Ahlquist首次提出肾上腺素受体有α和β两 种亚型
第四章 循环系统药物 Circulatory system agents
1
心血管活动的调节
• 神经系统（释放化学递质作用于相应受体） • 内源性调节因子 •酶 • 离子通道（心肌细胞膜上的一类糖蛋白）
2
作用靶点
• 受体： α、β、AngⅡ等 • 离子通道：钙、钠、钾、氯等 • 酶： PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓 素合成酶及凝血酶等
• 1964年正式用于临床
12
结构改造得超短效药物
• 优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘 的副作用
• 艾司洛尔（Esmolol):血浆半衰期8min，用于室性心 律失常，急性心肌局部缺血
• 氟司洛尔，半衰期7min，作用强于艾司洛尔10～50倍
O
软药
O
引入易水解基团
O
N
H
OH
13
结构改造得长效药物（降压药）
27
离子通道（Ion Channel) 的生物学特性
• 是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔 道，以转运带电离子
吲哚洛尔Pindolol 每周只需服1－2次
波吲洛尔opindolol 可产生96h作用
O
N
H
OH
N H
O
N
H
OO
N H
前药 化
纳多洛尔Nadolol 每日只需服一次
普萘洛尔的羟肟衍生物，先 水解成酮，再还原成醇。用 于青光眼
O
N
HO
OH H
HO
O
N
NH
OH
前药
化
14
非选择性β受体阻滞剂的缺点
• 用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛 • 会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复 • 使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制
6
按药效和作用机制分类
第一节 β受体阻断剂（高血压、心绞痛、心律失常） 第二节 钙通道阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常） 第三节 钠、钾通道阻滞剂（心律失常） 第四节 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受 体拮抗剂（高血压、心衰） 第五节 NO供体药物（心绞痛、心衰） 第六节 强心药 第七节 调血脂药 第八节 抗血栓药 第九节 其他心血管系统药物
21
理化性质
• 对热稳定，对光、酸不稳定 • 在酸性溶液中，侧链氧化分解 • 水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀
O
N
H
HOH
. HCl
22
体内代谢
• 体内代谢生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出 • 亦能经侧链氧化生成a-羟基-3-（1-萘氧基）-丙酸
O H
ON O HH
O
O O H O H
23
合成路线
15
二、选择性β1受体阻滞剂
主要为4-取代苯氧丙醇胺类化合物
4-酰氨基取代苯氧丙 醇胺类化合物
阿替洛尔
4-醚取代
美托洛尔 16
三、非典型b受体阻滞剂
• 单纯β-受体阻滞剂因血液动力学效应使外周血管阻 力增高，致使肢端循环发生障碍及 在治疗高血压时 产生相互拮抗
• 同时具α1和β受体阻滞作用药物对降压有协同作用 • 设计了使同一分子兼具α1和β受体阻滞作用的药物 • 用于重症高血压和充血性心衰 • 代表药：拉贝洛尔，塞利洛尔
3
特点
• 种类繁多且更替快 • 作用机制复杂 • 作用靶点多 • 新型作用机制药物不断出现 • 涉及化学、生物学、药理学，较复杂
4
按药效分类
• 抗心绞痛药 • 抗高血压药 • 抗心律失常药 • 强心药 • 抗血栓药 • 调血脂药 • 止血药 • ·····
5
按作用机制分类
• 作用于受体（α、β、AngⅡ等）药物 • 作用于离子通道（钙、钠、钾、氯 等） 药 物 • 酶抑制剂（PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血 栓素合成酶及凝血酶等）
25
内容小结
• 临床应用（抗高血压、抗心律失常、抗心绞痛） • 分类及代表药 • 各类药物结构特点及作用特点 • 简单构效关系：基本结构类型、构型 • 重点药物：盐酸普萘洛尔（结构、命名、合成）
26
第二节 钙通道阻滞剂
Calcium Channel Blockers
心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞，都是通过 电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播 许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离 子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导 出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统疾 病 成为药物尤其是心血管药物设计的靶标
• 20世纪50年代中期Black提出对冠心病治疗新思路 • 1956～1957年Black开始寻找和研究β受体阻滞剂 • 3,4-二氯异丙肾上腺素（DCI），拟交感活性较强
11
• 1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药 物丙萘洛尔。无内在拟交感活性，但有致癌倾向
• 进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺 类药物普萘洛尔。无内在拟交感活性，也无致癌倾向
17
拉贝洛尔结构特点
水杨酰胺衍 O 生物
HO
有两个手性中心，4个旋光异构体 NH2
*
N H
*
H OH
侧链为取代丙胺
18
拉贝洛尔光活体与药理作用
• R R体：有β阻滞作用
• 称为地来洛尔（Dilevalol）,有旋光性， []-30.6°
• S R体：有α1阻滞作用 • S S异构体和R S异构体无活性