制药厂年产300吨D-对羟基苯甘氨酸项目可行性实施报告

年产300吨D-对羟基苯甘氨酸项目1．总论1.1概述1.1.1 项目名称、主办单位及负责人项目名称：年产300吨D-对羟基苯甘氨酸项目主办单位：++++++制药厂负责人：++++++可行性研究报告编制单位：安徽省++++++设计研究院负责人：++++++1.1.2 项目提出的背景、投资的必要性和经济意义++++++制药厂是国家大型( 类)企业、该厂生产经营化学原料药、化学药制剂、有机中间体等产品。

现公司主导产品为国家一类新药爱普列特原料及其片剂，国家二类新药特非那丁原料及其片剂、颗粒剂，法莫替丁原料及片剂，国家四类新药非洛地平原料及片剂、达那唑原料及胶囊、栓剂、奥美拉唑肠溶片等。

全厂共有有员工1600多人，其中科技人员532人，是一支专业门类齐全、科研成果突出，梯次配备的科技队伍，拥有江苏省重点支持的“企业技术中心”、“博士后工作站”，人才多，产品新是江苏扬州制药厂的最大优势和后劲。

在生化产品开发生产方面，该厂有二十多年抗生素生产历史，链霉素生产生水平曾名列全国第一同时也开发生产过酶工程产品如苹果酸等。

因而有一批生化产品开发和生产的专业技术人员和技术工人配备合理的职工队伍，D一对羟基苯甘氨酸主要用作半合成β—内酰胺类抗生素药物的侧链化合物，用其生产的主要药品有羟氨苄青霉素、羟氨苄青霉素克拉维酸盐、羟氨苄头孢菌素，羟氨苄唑头孢菌素等。

D—对羟氨苯甘氨酸绝大多数用于合成羟氨苄青霉素（阿莫西林），与传统的青霉素和氨苄青霉素相比，羟氨苄青霉素保持了青霉素对革兰氏阳性菌作用的效果又具有抗革兰氏阴性菌效果好的优点，羟氨苄青霉素稳定性好，不易被胃酸破坏，副作用很小，口服方便效果好，是世界卫生组织的推荐药品，国内外近几年需求增长很快，从而带动了与原料生产相配套的侧链化合物—D—对羟基苯甘氨酸市场的迅速发展。

该厂和++++++大学国家生化中心合作，采用经专家鉴定达到国内领先，国际先进水平（见科学技术成果鉴定证书宁科鉴字[2000]第（016号）的科研成果，即“一菌两酶一步法”新工艺开发成功D—对羟基苯甘氨酸，该工艺与当前国际上先行的“一酶一酸法”（又称“酶+化学水解法”）相比，具有流程短、投资省、成本低、三废少等优点，技术创新内容主要有：1、基因启动的诱导剂，自主研究选定并以清洁生产方法合成了本菌种的诱导剂，解决了市场上无法采购的难题；2、复合型絮凝剂收集菌体：采用复合型絮凝剂收集发酵液菌体，做到细胞不破裂、酶活不降低。

3、产品提纯工艺先进：采用先进工艺每次去杂处理，保证产品质量达到进口同类产品质量指标和本企业标准（Q/320000NJT01-2000）。

1.2编制依据和原则1.2.1 编制依据a.++++经济贸易委员会经贸投资+++++号文件关于下达2001年第一批重点技术改造项目导向性计划的通知。

b.++++++制药厂提供的有关技术资料。

c. ++++++制药厂与++++生化工程有限责任公司签定的技术转让合同书。

1.2.2 编制原则a.遵循实事求是，客观分正、科学分析、论证充分、结论确切的原则；b.工程方案先进可靠、经济合理；c.符合国家有关管理部门对建筑、环保、消防、安全、劳动保护等专项要求；a.充分利用建设单位现有的技术、装备、场地、设施；d.工程经济和财务分析符合国家财政、金融和计划发展委员会的政策规定。

1.3 可行性研究的工作范围分工1.3.1 可行性研究的工作范围a.拟建新产品的市场预测；b.产品方案及建设规模的论证；c.建设条件的论证；d.原辅材料及供应情况的论证；e.工艺技术方案和公用设施配套情况；f.环境保护及综合处理意见；g.项目实施进度建议；h.工程投资结算及资金筹措；i.项目经济效益分析评估。

1.3.2 可行性研究的分工a.以上工作由+++++设计院承担完成；b.建设单位提供必要的建设基础资料、市场需求情况的资料，产品的基本情况及相关资料，协助参与编制工作。

1.4 主要技术经济指标2、需求预测2.1 国内外需求量预测2.1.1 产品规格、标准、主要用途。

规格：医药中间体类别：半合成β—内酰胺类抗生素侧链。

质量标准（见表2）表1 质量指标（Q/320000NJTO1-2000）主要用途：D—对羟基苯甘氨酸主要用作半合成青β—内酰胺抗生素类药物的侧链化合物，用其生产的主要药品有羟氨苄青霉素（阿莫西林），羟氨苄青霉素克拉维酸盐、羟氨苄头孢菌素、羟氨苄唑头孢菌素，其中以羟氨苄青霉素及其克拉维酸盐复合制剂需要的D—对羟基苯甘氨酸量最大。

2.1.2 国内外该产品的研制情况和发展趋势羟氨苄青霉素及其克拉维酸盐复合制剂以其稳定性好，副作用小，抗菌效果好、口服方便被世界卫生组织列为推荐药品，其产量在最近几年世界范围内有了较大幅度的增长。

1999年全世界阿莫西林原料药产量为5659吨，预计到2005年将达11000吨，年均增长6%，99年仅阿莫西林销售额就占世界青霉素类抗生素销售额的50%，由此可见阿莫西林的市场依然处在成长成熟期。

在我国阿莫西林最近几年发展也很快，具体见表2：表2我国七大阿莫西林原料生产厂产量增长情况表2所取数据来自源于中国医药工业公司发布的信息，产量为国内七大国有阿莫西林生产厂家统计结果，而国内最大的阿莫西林生产厂——联邦制药集团和其他一些规模较小的制药厂产量未列入其中，综合各种情况2000年国内阿莫西林产量为2500吨左右，生产每吨阿莫西林需消耗约0.6吨D－对羟基苯甘氨酸，则2000年国内D—对羟基苯甘氨酸市场容量在1500吨左右。

国内D—对羟基苯甘氨酸主要生产厂家均采用“化学合成拆分法”工艺生产，如上海徐行化工厂、浙江东阳横店有机化工厂、石家庄制药股份有限公司等，产量均不大，另有相当一些厂家从国外进口D—对羟基苯甘氨酸进一步加工后供国内各阿莫西林原料生产厂。

由于化学法生产成本高、质量差、目前已无法与进口产品相抗衡，国内各阿莫西林原料生产厂目前所用D—对羟基苯甘氨酸大多来自进口。

2000年我国青霉素原料产量已占世界产量的三分之一以上，美国等许多发达国家已停止生产青霉素原料，转而从发展中国家进口廉价的青霉素原料，加工制成6—APA和7-ADCA，再深加工成半合成青霉素等各种制剂，使产品附加值大幅度提高，从而获取高额利润，同时又解决了在国内生产青霉素的环境污染问题。

最近几年我国青霉素原料产量连年增长，由于主要直接用于制成青霉素制剂和供出品，因此青霉素原料价格长期在低位徘徊，各大生产厂家经常爆发价格大战，羟氨苄青霉素（阿莫西林）虽然增幅很快，但由于与之相配套的侧链——D—对羟基苯甘氨酸主要依靠进口，因而所消耗的青霉素原料只占总产量的很少部份，如果国内D—对羟基苯甘氨酸生产水平提高则能够带动我国抗生素市场的大幅发展。

2.1.3国家主管部门对产品的发展规划由于每年我国都以相当的外汇进口D—对羟基苯甘氨酸满足国内需求，因此从六五~九五D—对羟基苯甘氨酸工业化生产均被列为国家攻关项目，国家经贸委发布的医药工业1999-2001年的投资重点，也提及了药品生产紧缺的重要中间体6-APA、7-ACA、7-ADCA、GCLE、对羟基苯甘氨酸、头孢侧链、皂素双烯等。

2000年国家医药监督局也发布信息：目前，我国医药生产技术产业化目标中就有重点支持重要医药中间体的产业化包括6—APA、7—ACA、7—ADCA、GCLE，对羟基苯甘氨酸、头孢侧链等。

2.1.4 产品的销售预测该厂研制的D—对羟基苯甘氨酸，成本低，产品质量好，在国内居于领先地位，且设计产量300T/a，相对国内2000年1500T/a的需求量且仍在高速增长的市场应不算大，在达产后经过不断的工艺优化成本仍将进一步下降则可进一步出口创汇，获得更大的市场份额。

2.2 产品价格的确定目前国内市场D—对羟基苯甘氨酸市场价格在15.5 万元左右，因而定价13.8万元/T。

3．产品方案及生产规模3.1产品方案及生产规模3.2产品方案及生产规模选择的说明本项目建设规模主要是根据++++++制药厂自身经济实力和对市场的反复调研和预测后所选择的合理规模。

考虑到其他厂家同类产品的竞争，选择D-对羟基苯甘氨酸的建设规模为300吨／年，该生产规模低于市场需求。

有利于降低市场风险性和投资风险性，便于项目的实施。

3.3产品包装D-对羟基苯甘氨酸中间体用聚乙烯塑料袋双层包装、25公斤/袋、置于纸板桶内进行包装3.4工作制度年工作日：300天每日工作班次：发酵 3班／天其它岗位2班／天工作时间：8小时／班4. 工艺技术方案4.1设计原则（1）本项目是高新技术项目，以高起点，高技术含量为主要特征，工艺设备选型要成熟、可靠、先进。

（2）工艺布局力求合理、运输方便、路线短捷。

室内水、电、汽管道敷设严格遵循各种规范要求，力争使企业的生产硬件超过国内同类企业水平。

（3）遵循国家环保、劳动安全、消防、节能等方面的有关规定。

4.2工艺技术方案4.2.1工艺技术方案选择本品目前生产方法主要有：(1)化学合成拆分法通过对甲氧基苯甲醛一氰化钠法、Strecker氨基酸合成法、乙醛酸—尿素—苯酚法、对羟基扁桃酸氨解法、乙醛酸—铵盐藕合法得到DL—对羟基苯甘氨酸，再经过化学拆分或诱导结晶法得到D—对羟基苯甘氨酸，L —对羟基苯甘氨酸经消旋后反复拆分。

由于在非手性环境中，右旋体和左旋体的物理性质相同，所以拆分难度大，工艺过程长，收率低，利用一般方法很难把它分开，采用这类方法得到产品，工艺过程长、三废严重、收率低，光学纯度、澄清度等质量指标较差，国外已淘汰，目前国内绝大多数采用该数生产，且产量较低。

（2）一酶一酸两步法：对羟基苯海因酶I N-氨甲酰对羟基苯甘氨酸（DL-HPH）（NCA-D-HPG）HCL0O C NaNO2D-对羟基苯甘氨酸（D-HPG）酶I:海因水解酶本法利用海因水解酶将对羟基苯海因直接水解成中间产物N—氨甲酰基—对羟基苯甘氨酸，冷至0℃，再用亚硝酸将中间产物化学水解提取得到成品。

本法经生物转化将对羟基苯海因水解得D型中间产物，但由于需用亚硝酸水解，因此生产成本较高，且亚硝酸对生产环境，产品质量都有一定影响。

本法为目前世界上流行的生产方法。

（3）一菌两酶一步法：对羟基苯海因酶I N-氨甲酰对羟基苯甘氨酸（DL-HPH）（NCA-D-HPG）酶IID-对羟基苯甘氨酸（D-HPG）酶I:海因水解酶酶II:氨甲酰基水解酶本法利用一个菌种产生的海因水解酶、氨甲酰基水解酶将对羟基苯海因一步水解后提取得到产品。

这种生产工艺为++++++大学国家生化研究中心九五攻关科研成果，目前在国际上居于领先地位，该厂即采用这种工艺生产，D—对羟基甘氨酸，工艺流程短、废水少、成本低，所得产品光学纯度、澄清度等质量指标明显优于其他方法生产的产品，用于生产阿莫西林等产品收率高、质量好。