D对羟基苯甘氨酸合成综述
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Hongo 等[22]使用樟脑磺酸为拆分剂 水杨酸为不对称转换催化剂 拆分与不对称转换 同时进行 单程收率可达 88.1% 产品纯度为 95.1%
万方数据
58
广州化学
第 27 卷
Hongo 等[23]用(+)-乙基苯- -磺酸为拆分剂 水杨酸为不对称转换催化剂 单程收率达 到 80% 产品纯度 95%
OH
OH
OH CHO
HO
CH COOH +
OH
OH
NH2
HOOC N=C
HOOC N C
水解 HO
H C COOH + HO
NH2 C COOH
NH2
H
2.5 不对称转换与晶种法结合拆分 Chibata[20]使用低级脂肪酸与 D,L-HPG 成盐 在水杨醛的催化下 采用晶种法诱导结晶
收率为 8%~46% 纯度为 96.2%~98% Hongo 等[21]采用邻甲苯磺酸与 D,L-HPG 成盐 在水杨醛的催化下 采用晶种法诱导结
其合成及手性拆分方面的国内外有关文献作一综述
关键词 D-对羟基苯甘氨酸 合成 拆分
中图分类号 O621.3
文献标识码 A
D-对羟基苯甘氨酸 D-HPG 是合成广谱抗生素阿莫西林 羟氨苄青霉素 头孢羟 氨苄 头孢哌酮 头孢罗奇及头孢羟胺唑等的重要原料 我国生产阿莫西林的厂家有华北
制药等十几家 对 D-HPG 的需求量为 1000 吨/年 而且增长迅速 目前我国只有少数几个 厂家能够生产合格的 D-HPG 产量 500 吨/年 产品纯度一般在 98.5%左右 而国际市场对 D-HPG 纯度 用于制药 的要求为 99.1%以上 我国每年需从西班牙 日本 荷兰等国进 口 D-HPG 约 400 吨 目前 我国的外消旋 D,L-HPG 生产过剩 每年出口 200 吨左右 但 是 D-HPG 的产量和纯度却不能满足医药生产的需要 所以 D-HPG 的合成及拆分技术成为 近几年研究的热点 新技术层出不穷 现结合我们的研究工作对国内外的有关文献做一综 述
2.3 手性拆分剂拆分 使用手性拆分剂是经典的拆分方法 但手性拆分剂的价格高昂 HPG 本身显两性 能
跟手性酸生成盐 所以一般拆分剂都选择手性强酸 这种方法的单程收率可达 40%以上 产品纯度也比晶种法好 但该法的理论最高单程收率仅为 50% 手性拆分剂要回收套用
万方数据
第2期
泮锋纲等 D-对羟基苯甘氨酸合成综述
该方法路线冗长
收率很低
C H3 O
NaCN/NH CHO
4HCO3
EtOH
CH3O
CH HN
O
C NaOH NH H2O
C H3 O
CH CO OH NH2
H2O HBr
HO
CH COOH
O
NH2
1.2 用乙醛酸与苯酚作用 制得羟基扁桃酸后氨解[2,3]
该方法以乙醛酸计 收率为 55% 反应如下式所示 该方法与下述 1.4 1.5 项的方法
参 考文献
1 Degner D, Pander H J, Siegel H. Ger Offen, 3002543.1981 2 周华 孟祥军 姚家元等. 对羟基苯甘氨酸的合成. 中国医药工业杂志 1998 29:519 3 Alcock N W, Crout D H G, Gregorio M V M. Phytochemistry, 1989,28:1835 4 王汝龙 原正平. 化工产品手册(药物) 第三版 北京 化学工业出版社 1998 15~16 5 Yasuda Hiroshi, Showa Denko K K Kawasaki-shi Kanagawa. Process for producing 5-arylhydantoins. EP
基而制得[4] 收率以茴香醛计可达 80% 该方法所用的茴香醛价格昂贵 而且也要使用剧
毒的氰化钠 所以现在也已基本被淘汰
CH3O
NaCN/NH CHO
4HCO3
EtOH
CH3O
O CH C HN NH
O
NaOH H2O
CH3O
CH COOH
H2O HBr
HO
NH2
CH COOH NH2
另外 以海因为原料 经过溴化 与苯酚缩合 水解也可获得 D,L-HPG[5] 收率 50% 左右 该方法只处于研究的水平 由于溴化物价格高昂 该法难以有工业应用前景
目前国内外所有文献一致倾向于先合成出外消旋化的 D,L-HPG 然后再进行拆分获得 D-HPG 的两步法 有些方法还包括将不需要的的 L-HPG 进行消旋化
1 D,L-HPG 的合成
1.1 Strecker 氨基酸合成法 该法是最早用于合成 D,L-HPG 的方法[1] 如式所示
而且要使用毒性极大的氰化钠 所以该方法已基本被淘汰
醋酸铵的研究较多[8~10] 收率可达 50% 早期曾有人使用氨水进行氨解 但因副反应太多 收率较低而没有成功 我们尝试了使用醋酸铵的合成方法 收率仅为 35%左右 用乙醛酸 钠代替乙醛酸 收率提高到 45%左右 该方法的收率还是有待提高 另外使用大量过量的 醋酸铵也给分离提纯带来了困难
HO
+ HOOCCHO NH4OAc pH=6-6.5
HO 苯酚 尿素
O
Br +
NH 12h HO
HN
O
O
NH NaOH
HN
回流
O
D,L-HPG
乙醛酸作用形成对羟基苯海因再进行水解 也可制得 D,L-HPG[6,7]
O
O
HO
+ HOOCCHO + NH2CNH2 HO
HN
NH
NaOH 回流
D,L-HPG
O
1.4 乙醛酸 苯酚与铵盐直接反应制得
H
如下式所示 该方法可以选择多种铵盐 醋酸铵 氯化铵 碳酸氢铵等使用 其中用
另外 在早期有人曾使用酒石酸对 D,L-HPG 的衍生物进行拆分 还有人用使用手性的 2-氨基-1-丁醇与氯苯所成的醚来拆分 D-HPG[18]
2.4 不对称转换在氨基酸拆分中的应用
1983 年 Yamada 等[19]首先提出不对称转换技术 利用醛类化合物在乙酸介质中与氨 基酸形成希夫碱后进行互变异构 丧失手性 从而实现消旋化 最常用的醛是水杨醛 如
较好的方法 HO
+ HOOCCHO + NH2SO3H H2SO4 D,L-HPG
万方数据
56
广州化学
第 27 卷
由以上各种方法的比较可以看出 使用乙醛酸的 1.4 1.5 项路线具有步骤少 成本低 收率高的优点 是我国石家庄 武汉等厂家普遍采用的方法
2 D,L-HPG 的拆分
D,L-HPG 的拆分是目前研究的热点 也是难点 D,L-HPG 国内售价 48000 元/吨 而拆 分后的 D-HPG 售价高达 175000 元/吨 所以 拆分是整个合成的关键 如何高收率 高纯 度地获得 D-HPG 是一个急待解决的问题 在众多的拆分方法中 除了个别酶法破坏不需要 的 L-PHG 总收率低于 50%外 其它方法都可以将拆分后剩余的母液进行消旋化 再进行 下一次拆分 所以总收率都接近 100% 拆分水平主要表现在单程收率上 单程收率低的 方法必然带来生产能力低下 成本太高的问题 另外 产品纯度的要求很高 可以说纯度
但是 HLG 在水 乙醇等溶剂中的溶解度不大 所以一般选择 HPG 的盐或衍生物进行晶种法 拆分 采用向过饱和的外消旋溶液中加入手性晶体的方法 难免会出现单程收率低 产品中
混杂对映体的现象 所以该法产品纯度不高 另外 盐与游离 HPG 的相互转化也相当烦琐 2.2.1 用 HPG 的铵盐进行拆分
薄海京等人[10]采用先将 D,L-HPG 制成铵盐 然后加入完美的 D-HPG 铵盐晶种的方法进 行诱导结晶 该方的单程收率为 10%左右 产品旋光纯度 94.6% 该法需要进行反复的消旋 化 拆分操作才能得到满意的收率 得到的铵盐经过 NaOH 处理后可得到游离的 D-HPG 2.2.2 芳香族磺酸与 HPG 成盐拆分
下式所示 该方法只需要催化量的醛 条件比原来在浓酸 浓碱中长时间加热的方法温和
所以很快就应用到氨基酸拆分领域 原有拆分技术与不对称转换技术的结合 大大简化了
操作步骤 提高了产品纯度 使 D,L-HPG 的拆分技术有了突破性的进展 实验证明 在 95% 醋酸介质中 用水杨醛催化 只需在 100 下加热 2h 就可基本实现 100%消旋化
重于收率 现阶段主要有以下几个拆分方法
2.1 酶法拆分 采用酶法对 D,L-HPG 或其衍生物进行拆分的研究不少[12] 但能用于工业生产的极少
主要方法是先将 D,L-HPG 乙酰化 然后采用酰化酶进行选择性水解 主要问题不外乎酶的 价格昂贵 溶液太稀 分离困难 而且收率也不高
2.2 晶种法诱导拆分 晶种法是一种成本低廉的拆分手性化合物的方法 HLG 具有规则的晶型 适合用该法
D-3-溴樟脑磺酸作为 D-HPG 优良的拆分剂 也利用不对称转化技术获得了更大的成 功 文献[24]与[25]在[14]的基础上 加入水杨醛为不对称转换催化剂 单程收率达到 94% 产品纯度 99.99% 该方法收率高 产品纯度高 近乎完美 但所用的拆分剂 D-3-溴樟脑磺 酸价格昂贵 限制了该方法的使用
比较 仍然步骤较多 涉及多次的萃取 过滤等分离过程 目前已很少采用
PhOH+ HOOCCHO KOH/HCl HO 65%
. CH COOH NH3 H2O D,L HPG
OH
收稿日期 2000-12-22
万方数据
第2期
泮锋纲等 D-对羟基苯甘氨酸合成综述
55
1.3 先制得对羟基苯海因 再水解 该方法有多种形式 其中一种如下式所示 以茴香醛为原料 经环合 碱水解和脱甲
D,L-HPG
1.5 乙醛酸 苯酚与活泼酰胺基化合物反应制得
如下式所示 该方法使用的活泼酰胺基化合物为氨磺酸 尿素 氨基甲酸酯等 直接
合成 D,L-HPG 该方法的收率可以达到 60%以上[11] 本课题组尝试了使用氨磺酸制 D,L-
HPG 经过改进 收率达 70%以上 该方法收率高 成本低 原料易得 步骤少 是目前
3 展望
无庸置疑 今后的几年中 D-HPG 的合成与拆分技术仍将是研究的热点 无论是合 成还是拆分都有很大的改进空间 而直接在手性环境或手性催wk.baidu.com剂的作用下选择性地一步 合成 D-HPG 尚无报道 另外 D-HPG 的盐类向游离 D-HPG 的转化过程中损失也较大 这 些问题都给有志于从事 D-HPG 合成研究的人提供了挑战与机遇 我们期待着这一领域的新 发展
由于 D-3-溴樟脑磺酸价格昂贵 难以获得 有人开发了以下使用其他拆分剂的方法 2.3.2 以(+)-乙基苯- -磺酸为拆分剂
Yoshioka[17]利用与 2.3.1 项相同的拆分机理 两种对映异构体与(+)-乙基苯- -磺酸所成 的盐在溶剂中溶解度相差极大 所以该方法可以获得旋光纯度 99.8%的 D-HPG 但由于步 骤较多 总收率仅为 57%~80%
Yamada 等[13]采用芳香族磺酸与 D,L-HPG 成盐 然后用晶种法进行诱导结晶 该法的 单程收率可达 22%~28% 旋光纯度可达 96.2%~98% 用强酸处理可得到游离的 D-HPG
Kassals 等[14]利用在水或含水溶剂中 HPG 的硫酸盐与硫酸氢盐溶解度的差异进行拆分 具体的做法是向未饱和的 HPG 硫酸氢盐溶液中投入 D-HPG 的硫酸盐晶体 由于 D-HPG 的硫酸盐的溶解度较小 在晶种的诱导下 D-HPG 将结晶析出 此时 HPG 硫酸氢盐还未饱 和 避免了其它晶种法中过饱和的 L-HPG 结晶的危险 经过反复结晶 可以分别获得 D-HPG 和 L-HPG 该方法据称获得的 D-HPG 纯度高达 98% 单程收率 25%左右 但由溶解理论 我们知道 该溶液是 D-HPG 硫酸盐的饱和溶液的同时也是 L-HPG 硫酸盐的饱和溶液 所 以仍然有可能发生 L-HPG 硫酸盐的结晶析出
第 27 卷第 2 期 2002 年 6
月
广州化学 Guangzhou Chemistry
Vol 27, No2 June, 2002
文章编号 1009-220X 2002 02-0054-06
D-对羟基苯甘氨酸合成综述 1
泮锋纲 陈立功 陈宏亮
天津大学化工学院 天津 300072
摘 要 D-对羟基苯甘氨酸是重要的医药中间体 文章结合作者的研究工作就
57
2.3.1 D-3-溴樟脑磺酸为拆分剂 Yamada 等[15]在 1979 年首次将 D-3-溴樟脑磺酸用于拆分 D,L-HPG 利用两种 HPG 与
D-3-溴樟脑磺酸所成的盐在溶剂中的溶解度不同进行拆分 单程收率为 41% 旋光纯度为 99.99% Shiralwa[16]在丁酸介质中采用(S)- 樟脑-10-磺酸对 N-甲基-D,L-HPG 进行拆分 使 用三乙胺将盐转化为游离酸 总收率为 71%~77% 纯度为 98.4%~99%
晶 收率为 77% 纯度为 98%
2.6 不对称转换与手性拆分剂结合拆分 虽然不对称转换可以不断地将溶液中的 L-HPG 转化为 D-HPG 减少晶种法过程中 L-
HPG 结晶的风险 但在结晶过程中 L-HPG 仍然是饱和或过饱和溶液 所以产品纯度仍然 不高 而使用手性拆分剂可以避免饱和的 L-HPG 溶液 从而可以制得更纯的 D-HPG
万方数据
58
广州化学
第 27 卷
Hongo 等[23]用(+)-乙基苯- -磺酸为拆分剂 水杨酸为不对称转换催化剂 单程收率达 到 80% 产品纯度 95%
OH
OH
OH CHO
HO
CH COOH +
OH
OH
NH2
HOOC N=C
HOOC N C
水解 HO
H C COOH + HO
NH2 C COOH
NH2
H
2.5 不对称转换与晶种法结合拆分 Chibata[20]使用低级脂肪酸与 D,L-HPG 成盐 在水杨醛的催化下 采用晶种法诱导结晶
收率为 8%~46% 纯度为 96.2%~98% Hongo 等[21]采用邻甲苯磺酸与 D,L-HPG 成盐 在水杨醛的催化下 采用晶种法诱导结
其合成及手性拆分方面的国内外有关文献作一综述
关键词 D-对羟基苯甘氨酸 合成 拆分
中图分类号 O621.3
文献标识码 A
D-对羟基苯甘氨酸 D-HPG 是合成广谱抗生素阿莫西林 羟氨苄青霉素 头孢羟 氨苄 头孢哌酮 头孢罗奇及头孢羟胺唑等的重要原料 我国生产阿莫西林的厂家有华北
制药等十几家 对 D-HPG 的需求量为 1000 吨/年 而且增长迅速 目前我国只有少数几个 厂家能够生产合格的 D-HPG 产量 500 吨/年 产品纯度一般在 98.5%左右 而国际市场对 D-HPG 纯度 用于制药 的要求为 99.1%以上 我国每年需从西班牙 日本 荷兰等国进 口 D-HPG 约 400 吨 目前 我国的外消旋 D,L-HPG 生产过剩 每年出口 200 吨左右 但 是 D-HPG 的产量和纯度却不能满足医药生产的需要 所以 D-HPG 的合成及拆分技术成为 近几年研究的热点 新技术层出不穷 现结合我们的研究工作对国内外的有关文献做一综 述
2.3 手性拆分剂拆分 使用手性拆分剂是经典的拆分方法 但手性拆分剂的价格高昂 HPG 本身显两性 能
跟手性酸生成盐 所以一般拆分剂都选择手性强酸 这种方法的单程收率可达 40%以上 产品纯度也比晶种法好 但该法的理论最高单程收率仅为 50% 手性拆分剂要回收套用
万方数据
第2期
泮锋纲等 D-对羟基苯甘氨酸合成综述
该方法路线冗长
收率很低
C H3 O
NaCN/NH CHO
4HCO3
EtOH
CH3O
CH HN
O
C NaOH NH H2O
C H3 O
CH CO OH NH2
H2O HBr
HO
CH COOH
O
NH2
1.2 用乙醛酸与苯酚作用 制得羟基扁桃酸后氨解[2,3]
该方法以乙醛酸计 收率为 55% 反应如下式所示 该方法与下述 1.4 1.5 项的方法
参 考文献
1 Degner D, Pander H J, Siegel H. Ger Offen, 3002543.1981 2 周华 孟祥军 姚家元等. 对羟基苯甘氨酸的合成. 中国医药工业杂志 1998 29:519 3 Alcock N W, Crout D H G, Gregorio M V M. Phytochemistry, 1989,28:1835 4 王汝龙 原正平. 化工产品手册(药物) 第三版 北京 化学工业出版社 1998 15~16 5 Yasuda Hiroshi, Showa Denko K K Kawasaki-shi Kanagawa. Process for producing 5-arylhydantoins. EP
基而制得[4] 收率以茴香醛计可达 80% 该方法所用的茴香醛价格昂贵 而且也要使用剧
毒的氰化钠 所以现在也已基本被淘汰
CH3O
NaCN/NH CHO
4HCO3
EtOH
CH3O
O CH C HN NH
O
NaOH H2O
CH3O
CH COOH
H2O HBr
HO
NH2
CH COOH NH2
另外 以海因为原料 经过溴化 与苯酚缩合 水解也可获得 D,L-HPG[5] 收率 50% 左右 该方法只处于研究的水平 由于溴化物价格高昂 该法难以有工业应用前景
目前国内外所有文献一致倾向于先合成出外消旋化的 D,L-HPG 然后再进行拆分获得 D-HPG 的两步法 有些方法还包括将不需要的的 L-HPG 进行消旋化
1 D,L-HPG 的合成
1.1 Strecker 氨基酸合成法 该法是最早用于合成 D,L-HPG 的方法[1] 如式所示
而且要使用毒性极大的氰化钠 所以该方法已基本被淘汰
醋酸铵的研究较多[8~10] 收率可达 50% 早期曾有人使用氨水进行氨解 但因副反应太多 收率较低而没有成功 我们尝试了使用醋酸铵的合成方法 收率仅为 35%左右 用乙醛酸 钠代替乙醛酸 收率提高到 45%左右 该方法的收率还是有待提高 另外使用大量过量的 醋酸铵也给分离提纯带来了困难
HO
+ HOOCCHO NH4OAc pH=6-6.5
HO 苯酚 尿素
O
Br +
NH 12h HO
HN
O
O
NH NaOH
HN
回流
O
D,L-HPG
乙醛酸作用形成对羟基苯海因再进行水解 也可制得 D,L-HPG[6,7]
O
O
HO
+ HOOCCHO + NH2CNH2 HO
HN
NH
NaOH 回流
D,L-HPG
O
1.4 乙醛酸 苯酚与铵盐直接反应制得
H
如下式所示 该方法可以选择多种铵盐 醋酸铵 氯化铵 碳酸氢铵等使用 其中用
另外 在早期有人曾使用酒石酸对 D,L-HPG 的衍生物进行拆分 还有人用使用手性的 2-氨基-1-丁醇与氯苯所成的醚来拆分 D-HPG[18]
2.4 不对称转换在氨基酸拆分中的应用
1983 年 Yamada 等[19]首先提出不对称转换技术 利用醛类化合物在乙酸介质中与氨 基酸形成希夫碱后进行互变异构 丧失手性 从而实现消旋化 最常用的醛是水杨醛 如
较好的方法 HO
+ HOOCCHO + NH2SO3H H2SO4 D,L-HPG
万方数据
56
广州化学
第 27 卷
由以上各种方法的比较可以看出 使用乙醛酸的 1.4 1.5 项路线具有步骤少 成本低 收率高的优点 是我国石家庄 武汉等厂家普遍采用的方法
2 D,L-HPG 的拆分
D,L-HPG 的拆分是目前研究的热点 也是难点 D,L-HPG 国内售价 48000 元/吨 而拆 分后的 D-HPG 售价高达 175000 元/吨 所以 拆分是整个合成的关键 如何高收率 高纯 度地获得 D-HPG 是一个急待解决的问题 在众多的拆分方法中 除了个别酶法破坏不需要 的 L-PHG 总收率低于 50%外 其它方法都可以将拆分后剩余的母液进行消旋化 再进行 下一次拆分 所以总收率都接近 100% 拆分水平主要表现在单程收率上 单程收率低的 方法必然带来生产能力低下 成本太高的问题 另外 产品纯度的要求很高 可以说纯度
但是 HLG 在水 乙醇等溶剂中的溶解度不大 所以一般选择 HPG 的盐或衍生物进行晶种法 拆分 采用向过饱和的外消旋溶液中加入手性晶体的方法 难免会出现单程收率低 产品中
混杂对映体的现象 所以该法产品纯度不高 另外 盐与游离 HPG 的相互转化也相当烦琐 2.2.1 用 HPG 的铵盐进行拆分
薄海京等人[10]采用先将 D,L-HPG 制成铵盐 然后加入完美的 D-HPG 铵盐晶种的方法进 行诱导结晶 该方的单程收率为 10%左右 产品旋光纯度 94.6% 该法需要进行反复的消旋 化 拆分操作才能得到满意的收率 得到的铵盐经过 NaOH 处理后可得到游离的 D-HPG 2.2.2 芳香族磺酸与 HPG 成盐拆分
下式所示 该方法只需要催化量的醛 条件比原来在浓酸 浓碱中长时间加热的方法温和
所以很快就应用到氨基酸拆分领域 原有拆分技术与不对称转换技术的结合 大大简化了
操作步骤 提高了产品纯度 使 D,L-HPG 的拆分技术有了突破性的进展 实验证明 在 95% 醋酸介质中 用水杨醛催化 只需在 100 下加热 2h 就可基本实现 100%消旋化
重于收率 现阶段主要有以下几个拆分方法
2.1 酶法拆分 采用酶法对 D,L-HPG 或其衍生物进行拆分的研究不少[12] 但能用于工业生产的极少
主要方法是先将 D,L-HPG 乙酰化 然后采用酰化酶进行选择性水解 主要问题不外乎酶的 价格昂贵 溶液太稀 分离困难 而且收率也不高
2.2 晶种法诱导拆分 晶种法是一种成本低廉的拆分手性化合物的方法 HLG 具有规则的晶型 适合用该法
D-3-溴樟脑磺酸作为 D-HPG 优良的拆分剂 也利用不对称转化技术获得了更大的成 功 文献[24]与[25]在[14]的基础上 加入水杨醛为不对称转换催化剂 单程收率达到 94% 产品纯度 99.99% 该方法收率高 产品纯度高 近乎完美 但所用的拆分剂 D-3-溴樟脑磺 酸价格昂贵 限制了该方法的使用
比较 仍然步骤较多 涉及多次的萃取 过滤等分离过程 目前已很少采用
PhOH+ HOOCCHO KOH/HCl HO 65%
. CH COOH NH3 H2O D,L HPG
OH
收稿日期 2000-12-22
万方数据
第2期
泮锋纲等 D-对羟基苯甘氨酸合成综述
55
1.3 先制得对羟基苯海因 再水解 该方法有多种形式 其中一种如下式所示 以茴香醛为原料 经环合 碱水解和脱甲
D,L-HPG
1.5 乙醛酸 苯酚与活泼酰胺基化合物反应制得
如下式所示 该方法使用的活泼酰胺基化合物为氨磺酸 尿素 氨基甲酸酯等 直接
合成 D,L-HPG 该方法的收率可以达到 60%以上[11] 本课题组尝试了使用氨磺酸制 D,L-
HPG 经过改进 收率达 70%以上 该方法收率高 成本低 原料易得 步骤少 是目前
3 展望
无庸置疑 今后的几年中 D-HPG 的合成与拆分技术仍将是研究的热点 无论是合 成还是拆分都有很大的改进空间 而直接在手性环境或手性催wk.baidu.com剂的作用下选择性地一步 合成 D-HPG 尚无报道 另外 D-HPG 的盐类向游离 D-HPG 的转化过程中损失也较大 这 些问题都给有志于从事 D-HPG 合成研究的人提供了挑战与机遇 我们期待着这一领域的新 发展
由于 D-3-溴樟脑磺酸价格昂贵 难以获得 有人开发了以下使用其他拆分剂的方法 2.3.2 以(+)-乙基苯- -磺酸为拆分剂
Yoshioka[17]利用与 2.3.1 项相同的拆分机理 两种对映异构体与(+)-乙基苯- -磺酸所成 的盐在溶剂中溶解度相差极大 所以该方法可以获得旋光纯度 99.8%的 D-HPG 但由于步 骤较多 总收率仅为 57%~80%
Yamada 等[13]采用芳香族磺酸与 D,L-HPG 成盐 然后用晶种法进行诱导结晶 该法的 单程收率可达 22%~28% 旋光纯度可达 96.2%~98% 用强酸处理可得到游离的 D-HPG
Kassals 等[14]利用在水或含水溶剂中 HPG 的硫酸盐与硫酸氢盐溶解度的差异进行拆分 具体的做法是向未饱和的 HPG 硫酸氢盐溶液中投入 D-HPG 的硫酸盐晶体 由于 D-HPG 的硫酸盐的溶解度较小 在晶种的诱导下 D-HPG 将结晶析出 此时 HPG 硫酸氢盐还未饱 和 避免了其它晶种法中过饱和的 L-HPG 结晶的危险 经过反复结晶 可以分别获得 D-HPG 和 L-HPG 该方法据称获得的 D-HPG 纯度高达 98% 单程收率 25%左右 但由溶解理论 我们知道 该溶液是 D-HPG 硫酸盐的饱和溶液的同时也是 L-HPG 硫酸盐的饱和溶液 所 以仍然有可能发生 L-HPG 硫酸盐的结晶析出
第 27 卷第 2 期 2002 年 6
月
广州化学 Guangzhou Chemistry
Vol 27, No2 June, 2002
文章编号 1009-220X 2002 02-0054-06
D-对羟基苯甘氨酸合成综述 1
泮锋纲 陈立功 陈宏亮
天津大学化工学院 天津 300072
摘 要 D-对羟基苯甘氨酸是重要的医药中间体 文章结合作者的研究工作就
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2.3.1 D-3-溴樟脑磺酸为拆分剂 Yamada 等[15]在 1979 年首次将 D-3-溴樟脑磺酸用于拆分 D,L-HPG 利用两种 HPG 与
D-3-溴樟脑磺酸所成的盐在溶剂中的溶解度不同进行拆分 单程收率为 41% 旋光纯度为 99.99% Shiralwa[16]在丁酸介质中采用(S)- 樟脑-10-磺酸对 N-甲基-D,L-HPG 进行拆分 使 用三乙胺将盐转化为游离酸 总收率为 71%~77% 纯度为 98.4%~99%
晶 收率为 77% 纯度为 98%
2.6 不对称转换与手性拆分剂结合拆分 虽然不对称转换可以不断地将溶液中的 L-HPG 转化为 D-HPG 减少晶种法过程中 L-
HPG 结晶的风险 但在结晶过程中 L-HPG 仍然是饱和或过饱和溶液 所以产品纯度仍然 不高 而使用手性拆分剂可以避免饱和的 L-HPG 溶液 从而可以制得更纯的 D-HPG