大脑与节律-包爱民-中文
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• 当彻底地剥夺哺乳动物的授时因子时 ，它们会习惯于一种通常周期为或多 或少于24小时的活动—休息节律，这 种情况下的节律被称为自由运转（ freerun）的节律。
• 在小鼠，自然的自由运转节律周期大 约是23小时；仓鼠大约是24小时;人 类大约是24.5—25.5小时。
生物钟研究
深穴（Deep caves） ，隔离实验（isolation studies）的场所。如果允许住在深 穴中的人按照自己制定的几个月的活动时间表去生活，起初他们会适应一 种周期大约为25小时的节律
环境光线强度
血浆松果体素浓度 睡眠—觉醒周期 每日时间
在人类，睡眠倾向和体温大 体温 致呈反比关系。
血浆皮质醇浓度
• 当去除动物生存环境中的白天和黑夜循环信息，其昼夜节律将或多或少按 照相同的时间表而存在——这说明调节昼夜节律的主要时钟不是天文学的 （太阳和地球），而是在脑内，是生物的。
• 大脑生物钟并不完美，有时需要重新设置。
SCN是生物钟的证据
• 当SCN受到电刺激时，昼夜节律可以按 照可以预见的方式改变（shift）
• 移除SCN将消除身体活动、睡眠和觉醒 以及进食和饮水的昼夜节律
• 在仓鼠脑中移植新的SCN可以在2-4周内 恢复节律
• 缺乏SCN的条件下，大脑内部的节律永 远不会恢复
SCN
生物钟
?
生物钟的成分产生昼夜节律：
* 在授时因子存在的条件下，动物的活动周期 被调节为显示昼夜节律（夹带），并保持该周 期正好为24小时
剥夺授时因子：（生物钟）自由运转（ free-running）
• 动物无法长期接受哪怕微小的、一致 的定时错误：一个24.5小时的昼夜节 律周期将在3个星期之内，将一个日 间动物完全转变为夜间动物
David Berson等人发现了新的光感受器：一类非常特异的神经节细胞，具有光 敏感性，表达一种新近被认识的感光色素，视黑素（melanopsin）
视黑素：不存在于视杆、视锥细胞，可以被光线非常缓慢地兴奋，视黑素神经 元轴突直接向SCN发出信号，进而重置生物钟
生物钟
• SCN的轴突输出主要支配下丘脑内的附近部分，但是部分输出支配中脑和 间脑部分脑区
大脑与节律
包爱民 浙江大学神经生物学系
人类的昼夜节律参数
生物学节律
地球上几乎所有陆地生物都 根据昼夜节律来调整自己的 行为——昼夜节律是由地球 转动所造成的白天和黑夜的 每日循环而产生的 (circadian rhythms这个术语 来自拉丁语的circa，意思是 “大约”，和拉丁语的dies, 意思“天”）
但是，数天或者数周之后，他们的活动开始自由运转，周期可以令人惊讶地 长达30—36小时：保持清醒状态长达大约20小时，然后睡眠约12小时，这 种模式在那时对他们来说似乎完全正常
在隔离实验中，行为和生理的周期并非总是同步的：正常情况下同步于24小 时周期的体温和睡眠—觉醒节律变得去同步化； 提示体内有多个生物钟， 相互没有偶联
• 因为几乎所有的SCN神经元都以GABA作为其主要神经递质，因此SCN发 出的神经支配可能是抑制性的
• 除了轴突输出通路之外，SCN神经元可以有节律地分泌肽类神经调质，例 如血管加压素（AVP）
• SCN的神经元是如何保持时间的？在分子水平上这个问题还缺乏完备的答 案，但是，已经清楚每一个SCN细胞就是一个极小的时钟
松果体素（ Melatonin ）：黑暗激素 分泌自松果体（pineal gland） 当人感到欲睡时松果体素水平增加 松果体素可以作用于SCN上的受体，使生物钟时相提前
昼夜节律定时系统
Superior cervical ganglion
视网膜神经节细胞的轴突直接与SCN的树突形成突触。来自视网膜的输入对于 将睡眠—-觉醒节律调节为昼夜节律（夹带）是必要和充分条件 松果体并非重要定时系统，但是松果体素对于人类可能具有重要作用
• 外部刺激，例如光线与黑暗，或者每日的体温变化，都帮助调整大脑生物 钟，使它们和阳光的出现和消失保持同步性（synchronization）。
• 大脑生物钟是特定神经元活动与行为之间关联的一个有趣的例子。
生物钟（Biological Leabharlann Baidulock）
• 第一个证据是无脑的有机体“含羞草”，它们对阳光做出反应。是某种反 射运动吗？
光敏感性输入通路→生物钟→输出通路
一条或多条输入通路对光线和黑暗敏感；即使移除输入通路，生物钟依然能保 持运转并维持其基本节律 ；根据生物钟的定时（timing），生物钟的输出通路 使得生物钟控制大脑和身体功能
同步SCN的视网膜细胞既非视杆也非视锥细胞：无眼的小鼠无法利用光线重置 生物钟；而基因突变导致视杆、视锥细胞缺乏但是视网膜完好的小鼠，可以利 用光线重置生物钟
• 1729年，法国物理学家让-雅克·道托思·麦兰发现：含羞草在黑暗中依然会 有节律地升高和降低叶子！是不是依然能感受太阳的运动？
• 100多年后，瑞士植物学家徳堪多发现： 一种类似的植物在黑暗中上下移 动叶子的周期是22小时，而非24小时，这意味着植物不是在响应太阳，而 很有可能是植物具有自己内部的生物钟。
节律的去同步化可以暂时发生：当我们旅行时，强迫身体进入了新的睡眠— 觉醒周期（时差），最好的治疗是明亮的光，它有助于重新同步化我们的 生物钟
什么因素重置生物钟？
光线 行为节律和光—暗节律的同步化：重置大脑生物钟的光敏感机制 在哺乳动物：下丘脑中一对微小的神经核团作为生物钟，视交叉上核（ suprachiasmatic nucleus, SCN）；视网膜神经节细胞直接向SCN投射，即视网 膜下丘脑束 光线也可以改变血行因素；SCN内有丰富血供
什么因素设定了生物钟？
授时因子（ Zeitgeber ）：重新设置生物钟的某种刺激因素（例如明亮的光线 、锻炼、温度)
* 对植物和动物来说，最强的授时因子是光线 * 非光线授时因子包括温度、社会交往、药理 学处理、锻炼，以及进食/饮水模式 * 生物钟无视（overrides）大多数环境线索 * 为了维持生物钟—环境之间同步性，授时因 子诱导生物钟内分子成分的浓度改变，使其在 24小时周期中的特定时期保持一致的水平，这 一过程被称为“夹带”（entrainment）
• 在小鼠，自然的自由运转节律周期大 约是23小时；仓鼠大约是24小时;人 类大约是24.5—25.5小时。
生物钟研究
深穴（Deep caves） ，隔离实验（isolation studies）的场所。如果允许住在深 穴中的人按照自己制定的几个月的活动时间表去生活，起初他们会适应一 种周期大约为25小时的节律
环境光线强度
血浆松果体素浓度 睡眠—觉醒周期 每日时间
在人类，睡眠倾向和体温大 体温 致呈反比关系。
血浆皮质醇浓度
• 当去除动物生存环境中的白天和黑夜循环信息，其昼夜节律将或多或少按 照相同的时间表而存在——这说明调节昼夜节律的主要时钟不是天文学的 （太阳和地球），而是在脑内，是生物的。
• 大脑生物钟并不完美，有时需要重新设置。
SCN是生物钟的证据
• 当SCN受到电刺激时，昼夜节律可以按 照可以预见的方式改变（shift）
• 移除SCN将消除身体活动、睡眠和觉醒 以及进食和饮水的昼夜节律
• 在仓鼠脑中移植新的SCN可以在2-4周内 恢复节律
• 缺乏SCN的条件下，大脑内部的节律永 远不会恢复
SCN
生物钟
?
生物钟的成分产生昼夜节律：
* 在授时因子存在的条件下，动物的活动周期 被调节为显示昼夜节律（夹带），并保持该周 期正好为24小时
剥夺授时因子：（生物钟）自由运转（ free-running）
• 动物无法长期接受哪怕微小的、一致 的定时错误：一个24.5小时的昼夜节 律周期将在3个星期之内，将一个日 间动物完全转变为夜间动物
David Berson等人发现了新的光感受器：一类非常特异的神经节细胞，具有光 敏感性，表达一种新近被认识的感光色素，视黑素（melanopsin）
视黑素：不存在于视杆、视锥细胞，可以被光线非常缓慢地兴奋，视黑素神经 元轴突直接向SCN发出信号，进而重置生物钟
生物钟
• SCN的轴突输出主要支配下丘脑内的附近部分，但是部分输出支配中脑和 间脑部分脑区
大脑与节律
包爱民 浙江大学神经生物学系
人类的昼夜节律参数
生物学节律
地球上几乎所有陆地生物都 根据昼夜节律来调整自己的 行为——昼夜节律是由地球 转动所造成的白天和黑夜的 每日循环而产生的 (circadian rhythms这个术语 来自拉丁语的circa，意思是 “大约”，和拉丁语的dies, 意思“天”）
但是，数天或者数周之后，他们的活动开始自由运转，周期可以令人惊讶地 长达30—36小时：保持清醒状态长达大约20小时，然后睡眠约12小时，这 种模式在那时对他们来说似乎完全正常
在隔离实验中，行为和生理的周期并非总是同步的：正常情况下同步于24小 时周期的体温和睡眠—觉醒节律变得去同步化； 提示体内有多个生物钟， 相互没有偶联
• 因为几乎所有的SCN神经元都以GABA作为其主要神经递质，因此SCN发 出的神经支配可能是抑制性的
• 除了轴突输出通路之外，SCN神经元可以有节律地分泌肽类神经调质，例 如血管加压素（AVP）
• SCN的神经元是如何保持时间的？在分子水平上这个问题还缺乏完备的答 案，但是，已经清楚每一个SCN细胞就是一个极小的时钟
松果体素（ Melatonin ）：黑暗激素 分泌自松果体（pineal gland） 当人感到欲睡时松果体素水平增加 松果体素可以作用于SCN上的受体，使生物钟时相提前
昼夜节律定时系统
Superior cervical ganglion
视网膜神经节细胞的轴突直接与SCN的树突形成突触。来自视网膜的输入对于 将睡眠—-觉醒节律调节为昼夜节律（夹带）是必要和充分条件 松果体并非重要定时系统，但是松果体素对于人类可能具有重要作用
• 外部刺激，例如光线与黑暗，或者每日的体温变化，都帮助调整大脑生物 钟，使它们和阳光的出现和消失保持同步性（synchronization）。
• 大脑生物钟是特定神经元活动与行为之间关联的一个有趣的例子。
生物钟（Biological Leabharlann Baidulock）
• 第一个证据是无脑的有机体“含羞草”，它们对阳光做出反应。是某种反 射运动吗？
光敏感性输入通路→生物钟→输出通路
一条或多条输入通路对光线和黑暗敏感；即使移除输入通路，生物钟依然能保 持运转并维持其基本节律 ；根据生物钟的定时（timing），生物钟的输出通路 使得生物钟控制大脑和身体功能
同步SCN的视网膜细胞既非视杆也非视锥细胞：无眼的小鼠无法利用光线重置 生物钟；而基因突变导致视杆、视锥细胞缺乏但是视网膜完好的小鼠，可以利 用光线重置生物钟
• 1729年，法国物理学家让-雅克·道托思·麦兰发现：含羞草在黑暗中依然会 有节律地升高和降低叶子！是不是依然能感受太阳的运动？
• 100多年后，瑞士植物学家徳堪多发现： 一种类似的植物在黑暗中上下移 动叶子的周期是22小时，而非24小时，这意味着植物不是在响应太阳，而 很有可能是植物具有自己内部的生物钟。
节律的去同步化可以暂时发生：当我们旅行时，强迫身体进入了新的睡眠— 觉醒周期（时差），最好的治疗是明亮的光，它有助于重新同步化我们的 生物钟
什么因素重置生物钟？
光线 行为节律和光—暗节律的同步化：重置大脑生物钟的光敏感机制 在哺乳动物：下丘脑中一对微小的神经核团作为生物钟，视交叉上核（ suprachiasmatic nucleus, SCN）；视网膜神经节细胞直接向SCN投射，即视网 膜下丘脑束 光线也可以改变血行因素；SCN内有丰富血供
什么因素设定了生物钟？
授时因子（ Zeitgeber ）：重新设置生物钟的某种刺激因素（例如明亮的光线 、锻炼、温度)
* 对植物和动物来说，最强的授时因子是光线 * 非光线授时因子包括温度、社会交往、药理 学处理、锻炼，以及进食/饮水模式 * 生物钟无视（overrides）大多数环境线索 * 为了维持生物钟—环境之间同步性，授时因 子诱导生物钟内分子成分的浓度改变，使其在 24小时周期中的特定时期保持一致的水平，这 一过程被称为“夹带”（entrainment）