基于介孔二氧化硅的利培酮缓释片的制备及其溶出特性_李春霞_涂家生_张鹏华_黄伟荣

79 中国新药杂志 2015 年第 24 卷第 1 期
Chinese Journal of New Drugs 2015，24（ 1）
表面活性剂，最终合成了孔径为 1． 5 ～ 10 nm 范围内 可调的新型 M41S 系列氧化硅 （ 铝） 基有序介孔材 料，这对有序介孔二氧化硅材料的研究产生了深远 的影响。随着科学技术的发展，目前制备介孔二氧 化硅的方法大致有： 溶胶-凝胶法、水热合成法、微波 合成法、相转变法和沉淀法等。
标准曲线的建立： 精密称定利培酮 10 mg，置于 100 mL 量瓶中，用模拟胃液定容至刻度，配制成 100 μg·mL － 1 的 溶 液，再 分 别 移 取 4，4，3，4，5，2． 4， 2． 8 mL置 100，50，25，25，25，10，10 mL 量瓶中，用模 拟胃液定容至刻度，制得浓度梯度为 4，8，12，16，20， 24，28 μg·mL －1 的样品溶液，摇匀后准备检测。以模 拟胃液为参比溶液，用紫外分光光度计在 236 nm 处 测定各浓度药物溶液的吸光度，将测得的值进行线性 回归，得到利培酮在模拟胃液中的标准曲线。 5． 1． 2 体外释放度测定方法 按《中华人民共和 国药典》2010 年版溶出度测定第二法转篮法测定释 药特性，将片剂放入转篮中，加释放介质即模拟胃液
本实 验 采 用 了 扫 描 电 镜 （ SEM ） 、透 射 电 镜 （ TEM） 和 X 射线衍射（ XＲD） 对载药前后介孔二氧 化硅进行表征。SEM 观察整体形貌，TEM 更直观地 透视观察内部结构，XＲD 可对试样结晶的物质结构 进行定性分析。 5 载药介孔二氧化硅缓释片的制备 5． 1 体外释放度测定方法的建立 5． 1． 1 利培酮紫外分光光度检测法的建立 测定 波长的选择： 称取利培酮适量，用甲醇溶解制成一定 浓度的溶液，在 200 ～ 400 nm 波长范围内进行紫外 扫描，得到紫外扫描图谱。
材料
TS 1000 orbital shaker（ 海门市其林贝尔仪器 制造有限公司） ； UV 3200 紫外分光光度计（ 上海 美谱达仪器有限公司） ； 78X 6A 型片剂四用测定 仪（ 上海黄海药检仪器有限公司） ； BZJ 360M II 旋 转压片机 （ 上 海 立 森 机 械 仪 器 有 限 公 司） ； YPD 200C 片剂硬度测定仪（ 上海黄海药监仪器有限公 司） ； UPH Ⅱ 10T 优谱系列超纯水机（ 成都超纯 科技有限公司） ； KQ5200DB 型数控 超 声 波 清 洗 器 （ 昆山市超声仪器有限公司） ； 马氟炉（ 北京独创科 技有限公司） 。
Chinese Journal of New Drugs 2015，24（ 1）
·实验研究·
基于介孔二氧化硅的利培酮缓释片的制备及其溶出特性
李春霞1 ，涂家生1 ，张鹏华2，3 ，黄伟荣2，3 （ 1 中国药科大学药剂学教研室，南京 210009； 2 中南大学纳米生物技术实验室，长沙 410083；
把所得白色胶体转移至水热釜中，100 ℃ 恒温 24 h 后过滤，洗涤，真空干燥，得到白色产物为介孔二氧 化硅。将上述介孔二氧化硅产物置于马氟炉中焙 烧，以 1 ℃·min － 1 的升温速率从室温升至 550 ℃ ，保 温 5 h，待温度降至室温即得到去除模板剂的介孔二 氧化硅［5］。 2 载药介孔二氧化硅的制备
本实验采用震荡法进行载药，取利培酮 2 g 溶 于 15 mL 甲醇［6］，充分溶解，加入 5 g 介孔二氧化 硅，搅拌，超声 20 min 后放置在平板振荡器上，适当 调节震荡速度，用红外灯照射，直到溶剂蒸干，制得 载药介孔二氧化硅。 3 载药率的测定
称取 3 份等量载药介孔二氧化硅 0． 01 g，分散 于 7 mL 甲 醇 中，超 声 10 min，放 入 高 速 离 心 机， 12 000 r·min － 1 离心 10 min，收集上清，所得沉淀再 按上述方法处理 2 次，以使利培酮彻底从介孔二氧 化硅中释放出来，合并所有上清，定容至 100 mL，用 紫外分光光度计测定吸光度，从而计算利培酮含量。 4 表征
方法
1 介孔二氧化硅的制备 取 4． 0 g N，N-二 （ 2-羟 基 乙 基 ） 乙 烯 二 胺
（ P123） ［4］溶于 120 mL 去离子水和 20 mL 浓盐酸的混 合溶液中，搅拌至澄清后，加入正硅酸乙酯约 9． 2 mL， 搅拌 10 min 后，在 35 ℃ 恒温水浴中静置 20 h，然后
利培酮（ 武汉宏信康精细化工有限公司） ； 微晶 纤维素（ MCC，广东健洱药业） ； 浓盐酸（ 南京化学试 剂有限 公 司） ； 正 硅 酸 乙 酯 （ 上 海 Aladdin 试 剂 公 司） ； 乳糖（ 德国美剂乐集团） ； 淀粉（ 安徽山河药用 辅料股份有限公司） ； 羟丙甲纤维素（ HPMC，安徽山 河药用辅料股份有限公司） ； 聚维酮（ PVP，安徽山河 药用辅料股份有限公司） ； 羧甲基纤维素钠 （ CMCNa，安徽山河药用辅料股份有限 公 司） ； 硬 脂 酸 镁 （ 安徽山河药用辅料股份有限公司） ； 水为纯化水； 其他试剂均为分析纯。
LI Chun-xia1 ，TU Jia-sheng1 ，ZHANG Peng-hua2，3 ，HUANG Wei-rong2，3 （ 1 Department of Pharmaceutics，China Pharmaceutical University，Nanjing 210009，China；
利培酮为苯并异恶唑衍生物，是新一代的抗精神 病药，是强有力的 D2 拮抗剂，可以改善精神分裂症的 阳性症状，而且它引起的运动功能抑制，以及强直性 昏厥都要比经典的抗精神病药少。该药的消除半衰 期为 3 h 左右，每日服药 2 次，为了增加患者的顺应 性，延长给药间隔，本实验采用介孔二氧化硅对利培 酮进行负载，再以适当的处方压片，得到利培酮缓释 片，本实验以药物的累积释放曲线验证其缓释性能。
2 Laboratory of Nano-biotechnology，Central South University，Changsha 410083，China； 3 Guangzhou Nakemizi New Material Corporation，Guangzhou 510000，China）
［作者简介］ 李春霞，女，硕士研究生，研究方向： 药物新剂型与新制 剂。联系电话： 15251778048，E-mail： 545720612@ qq． com。 ［通讯作者］ 涂家生，男，教授，博士生导师，研究方向： 药物新剂型与 新制剂。联系电话： （ 025） 83271305，E-mail： jiashengtu@ aliyun． com。
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900 mL，调节转篮高度，设定转速为 100 r·min －，90 min 以及 2，3，4，6，8，12 h 分别取样 5 mL，同时补充等量同温 度空白介质以保持释放液体积恒定。所取样液经 0． 45 μm 微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液，作 为供试品溶液，用紫外分光光度计在 236 nm 波长处 测此溶液的吸光度。 5． 2 单因素考查
1990 年，Yanagisawa 等［2］将层状硅酸盐材料 Kanemite 与长链烷基三甲基胺（ ATMA） 在碱性条件下混 合处理，发生离子交换作用，得到孔径分布狭窄的三 维介孔二氧化硅材料。这是最早发现的介孔二氧化 硅材料，但由于因其结构不够理想，当时并没有引起 科学家们的注意。介孔二氧化硅的真正兴起以 Mobil 公司的科学家在 1992 年的 Nature 上报道发明了 M41S 家族为标志［3］。他所使用的模板剂为阳离子
［Key words］ mesoporous silica； risperidone； sustained release tablets； single-factor test； dissolution
介孔二氧化硅是一类孔径介于 2 ～ 50 nm 的多 孔材料，具有极大的比表面积、良好的生物相容性， 且无毒、无药理活性，故其应用面很广，其中一个重 要应 用 是 作 为 药 物 载 体 材 料［1］。它 的 合 成 始 于
3 广州纳科米兹新材料有限公司，广州 510000）
［摘要］ 目的： 以利培酮为模型药物，制备载药介孔二氧化硅微球的缓释片。方法： 以三嵌段共聚物 （ PEO-PPO-PEO） 为模板，正硅酸乙酯为硅源，在酸性环境下搅拌、过滤和焙烧，制得介孔二氧化硅，并通过扫描 电镜、透射电镜和 X 射线衍射等方法进行表征。载药介孔二氧化硅压片制得利培酮缓释片，通过单因素实验对 处方进行优化，并考察利培酮缓释片的溶出特性。结果： 经介孔二氧化硅载药后制备的利培酮片剂具有显著的 缓释作用。结论： 介孔二氧化硅微球能将利培酮贮存于其内部孔道，并且通过溶蚀效应缓慢释放药物。
［Abstract］ Objective： To prepare and evaluate the mesoporous silica-based risperidone sustained-release tablets． Methods： PEO-PPO-PEO triblock copolymer was used as a template，and tetraethylortho silicate as a silicon source． The mesoporous silica was prepared after stirring，filtering and roasting in acidic condition． The morphology was investigated using a scanning electron microscope （ SEM） ，a transmission electron microscope （ TEM） and an X-ray diffraction （ XＲD） ． Subsequently，risperidon-loaded mesoporous silica microspheres were produced and compressed into tablets with or without granulation． Dissolution study and single-factor test were performed to optimize the formulation． Ｒesults： Sustained release effect of risperidon tablets was achieved by loading risperidon into mesoporous silica microspheres before granulation． Conclusion： The mesoporous silica microspheres can store risperidone in the inner channels，thus causing sustained release of the drug by matrix erosion．