多发性骨髓瘤的治疗

多发性骨髓瘤(MUItiPie Myeloma, MM)是一种由浆细胞恶性增生、广泛浸润并分泌大量单克隆免疫球蛋白，从而引起广泛骨质破坏、反复感染、贫血、高钙血症、高粘滞综合症及肾功能不全等一系列临床表现的恶性肿瘤。其常见临床症状表现为骨髓瘤相关的器官功能损伤，即CRAB 症状：包括血钙增高(CalCiUmeIeVatiOn)、肾功能损害(Renal insufficiency)、贫血(Anemia)%骨病(Bonedisease),以及继发性淀粉样变性等。

多发性骨髓瘤是血液系统的第二大常见恶性肿瘤，约占血液系统恶性肿瘤的10%,多发于老年，目前仍无法治愈。我国多发性骨髓瘤发病率呈逐年增高状态，且发病年龄呈年轻化趋势。根据最新发布的WHc)全球癌症统计报告，2018年中国新发多发性骨髓瘤患者20,066 例，年龄标化发病率(ASIR)约为10万分之1.4；同年死亡患者14,665例；5年累计发病人数44,643例。随着人口的不断增长，人口老龄化的加剧，2020年中国多发性骨髓瘤新发患者预计将达到21,286例。虽然目前我国多发性骨髓瘤诊治水平取得了长足进步，逐渐与国际水平接轨，但多发性骨髓瘤仍属于非根治性疾病，大部分患者最终都会更发，其治疗仍然面临很大挑战。

多发性骨髓瘤在很大程度上仍然是不可治愈的，狂发和治疗难治性仍然是主要问题，这促使人们不断寻找新的分子靶点，精心设计调节这些靶点作用的药物。在过去十年左右的时间里,研究的重点己经从化疗等苛刻的系统性治疗转移到免疫治疗等更具针对性的靶向治疗。更具针对性的单克隆抗体、CAR-T细胞治疗、抗体偶联药物、双特异性抗体等多种有效对抗多发性骨髓瘤的创新靶向疗法进展迅速。

01、单克隆抗体

首批被批准用于多发性骨髓瘤患者的免疫疗法是单克隆抗体Daratumumab (达雷木单抗)和日OtUZUmab (埃罗妥珠单抗)。第三种单克隆抗体Isatuximab于2020年3月被批准用于复发性难治性多发性骨髓瘤。

Daratumumab是强生与Genmab合作开发的一•种人源化、抗CD38 IgGl单克隆抗体，与肿瘤细胞表达的CD38结合，通过补体依赖的细胞毒作用(CDC)、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)和抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP),以及FCY受体等多种免疫相关机制诱导肿瘤细胞凋亡。有别于传统的靶向药物，Daratumumab是首个能直接针对多发性骨髓瘤细胞上CD38蛋白的单克隆抗体药物。

2015年11月，DaratUmUmab通过优先审评获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，被批准与来那度胺和地塞米松或者硼替佐米和地塞米松联合用于治疗既往曾接受至少一种治疗的多发性骨髓瘤患者。2019年7月5日，国家药品监督管理局(NMPA)有条件批准DaratUmUmab 进口注册申请，用于单药治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(多发性骨髓瘤) 成年患者,包括既往接受过一种蛋白能体抑制剂和一种免疫调节剂且最后一次治疗时出现疾病进展的多发性骨髓瘤患者。2019年DaratUmUmab全球销售额达到29.92亿美元，同比增长48%。

Elotuzumab是百时美施贵宝(BMS)和艾伯维(AbbVie)共同开发的一种靶向细胞表面蛋白SLAMF7 (它存在于骨髓瘤细胞和NK细胞)的单克隆抗体。它通过直接靶向骨髓瘤细胞、增加NK 细胞杀伤骨髓瘤细胞的能力，提供了对癌症的双重攻击。该药单药治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的活性并不显著，但与其他抗肿瘤药物(如硼替佐米或来那度胺)联合应用时，抗骨髓瘤活性非常显著，改善了患者的响应率和临床预后。

Elotuzumab于2015年11月30日获FDA批准上市，与来那度胺(IenaIidomide)和地塞米松联用，治疗曾接受1至3次治疗的多发性骨髓瘤。2

Isatuximab是赛诺菲研发的一种IgGl嵌合单克隆抗体，靶向浆细胞CD38受体的特定表位，能够触发多种独特的作用机制，包括促进程序性肿瘤细胞死亡(凋亡)和免疫调节活性。CD38在多发性骨髓瘤细胞上呈高水平表达，是多发性骨髓瘤和其他恶性肿瘤中抗体治疗的

细胞表面受体靶标。

在美国和欧盟，ISatUXimab均被授予了治疗复发/难治多发性骨髓瘤的孤儿药资格。目前，相关研窕也正在评估Isatuximab在其他血液系统恶性肿瘤和实体瘤的应用潜力。2020 年3月2日，美国FDA批准CD38抗体ISatUXima上市,适应证是与泊马度胺(POmaIidOmide) 和地塞米松(dexamethasone)联合治疗至少接受过两种前期疗法，包括来那度胺(IenaIidomide)和蛋白酶体抑制剂的成年多发性骨髓瘤患者。

02、CAR-T细胞治疗

另一种针对多发性骨髓瘤的免疫疗法是针对骨髓瘤细胞表面的另一靶点一一B细胞成熟抗原(BCMA),该靶点在健康细胞上没有发现。而BCMA靶向治疗中最有前途的是CAR-T 细胞治疗。

BCMA-CAR-T细胞治疗后虽然也杀伤了正常的浆细胞，但患者可以通过免疫球蛋白给药来维持机体免疫力。因此各大CAR-T公司纷纷抢进这一领域。其中包括蓝鸟生物(bluebird bio)、新基制药(Celgene)、诺华制药(Novartis)、风筝制药(KitePharma)、朱诺医疗(JUnO TheQpeutics)、CelIeCtis、InnoVatiVeCellUIarTheraPeUtiCS 等生物医药公司，以及参与BCMA 研究的宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心、纪念斯隆凯特林癌症中心(MSKCC)、国立癌症研究所(NCI)、中国西南医院和斯克里普斯研究所等主要科研单位。南京传奇、南京驯鹿、上海科济、上海恒润达生等国内研发企业针对多发性骨髓瘤的BCMA-CAR-T疗法都处于临床试验阶段，目前还没有相应的CAR-T产品上市。

早期的研究表明BCMA-CAR-T疗法是非常有效的。CAR-T疗法的头部企业蓝鸟生物(Bluebird Bio)和全球制药公司Bristol Myers Squibb去年宣布，接受过至少三种治疗的患者在接受CAR-T疗法后，83%的患者获益。

制药巨头Janssen和国内CAR-T第一个IPO的公司南京传奇在今年5月份公布的lb/2 期临床试验结果显示，在中位随访时间为11∙5个月时，所有患者对治疗均有反应，其中，客观缓解率(ORR)保持100%, 86%的患者达到了严格的完全缓解。

好医友表示，尽管结果令人鼓舞，但是CAR-T疗法并没有完全消除多发性骨髓瘤，同时成本将是决定CAR-T疗法可用性的主要因素。CAR-T疗法可能会很昂贵，估计每剂的费用在37万美元到47.5万美元之间，而且该病会复发，所以一剂可能不够。