中药化学《生物碱》重点总结及习题

碱的共轭酸越稳定，Ka越小，pKa越大，碱性越强。
生物碱的碱性强弱与pKa的关系：pKa＜2为极弱碱，pKa2~7为弱碱，pKa7~11为中强碱，pKa11以上为强碱
3．影响碱性强弱的因素
（1）氮原子的杂化方式：SP3>SP2>SP1
四氢异喹啉（SP3pKa9.5） 异喹啉（SP2pKa5.4） 氰类（SP 中性 ）
③碱性极弱的生物碱（酰胺类生物碱）和酸生成的盐不稳定，其酸水溶液用氯仿萃取时，生物碱可转溶于氯仿而被分离。
表10-2 生物碱溶解性规律
水 酸水 碱水、甲（乙）醇、 苯 乙醚 CHCl3、 CCl4石油醚
亲脂性生物碱-+-++ （++）-
亲水性生物碱++++--
生物碱盐 ++-+--
※两性生物碱、酰胺类生物碱、内酯型生物碱：既可溶于酸水，也可溶于碱水中，其余同脂溶性生物碱。
二、旋光性
大多有旋光（不对称碳原子或不对称中心），且多呈左旋性。通常左旋体的活性大于右旋体。
三、溶解性
1．游离态 指大多数的仲胺、叔胺类生物碱，多为亲脂性的，极性较小。
2．盐 为离子型，极性大。
生物碱盐溶解性规律：
①无机酸盐的水溶度大于有机酸盐的水溶度。
②无机酸盐中，含氧酸盐的水溶度大于卤代酸盐。
③卤代酸盐中，盐酸盐的水溶度最大，氢碘酸盐的水溶度最小。
附注：用方法二分离时，应采用多缓冲纸色谱（分配原理）进行先导分离。
* 碱性弱的生物碱易游离（脂溶性，易于CHCl3）。
** 碱性强的生物碱易成盐（离子型，易于水）。
（2）利用生物碱的极性（溶解性）差异分离
分子结构的不同 极性的差异 对特殊溶剂的溶解性能不同而分离
例：苦参碱和氧化苦参碱混合物
少量CHCl3溶解
酸水提取液（盐） 回收 提取液（游离）
** 离子交换树脂法 总生物碱 回收
有机溶剂萃取法 ** 酸碱处理 总生物碱
总生物碱 较纯的总生物碱
图10-1 溶剂法提取总生物碱
附注：1.离子交换树脂法 2.酸碱处理法
中药酸水提取液（盐）提取浓缩液（水）或浓缩物
过阳离子交换树脂柱（RSO3-H+）酸水处理，过滤
表10-1 生物碱主要结构类型及代表成分
生源途径
结构类型
代表成分（植物分布）
鸟氨酸系生物碱
吡咯烷类
水苏碱（益母草）
莨菪烷类
莨菪碱（洋金花）
吡咯里西啶类
大叶千里光碱（千里光属）
赖氨酸系生物碱
蒎啶类
槟榔碱、槟榔次碱（槟榔）
喹诺里西啶类
苦参碱、氧化苦参碱（苦参）
吲哚里西啶类
一叶萩碱（一叶萩）
苯丙氨酸和酪氨酸系生物碱
pKa > 11 为强碱 （胍、季胺碱）
pKa 7 ~ 11 中强碱（脂肪胺类—仲胺、叔胺）
pKa 2 ~ 7 弱碱 （ 芳胺、芳氮杂环）
pKa < 2 极弱碱（酰胺类）
二、生物碱沉淀反应 反应类型及特点见表10-3。
表10-3 生物碱沉淀反应类型及特点
反应类型
反应试剂
反应特点
Dragendorff
CHCl3液
加入10倍量的乙醚
沉淀母液
（氧化苦参碱） （苦参碱）
苦参碱 氧化苦参碱
流程说明：氧化苦参碱的N O半极性配位键，极性大，水中的溶解度较大，而在乙醚中的溶解度较小。
例：汉防己甲素和汉防己乙素混合物
冷苯溶解
不溶物冷苯液
（汉防己乙素）回收
汉防己甲素
汉防己甲素 R=CH3
汉防己乙素 R=H
流程说明：汉防己乙素的隐性酚羟基，使其极性较大，而在冷苯中的溶解度较小。
【生物碱生物合成的主要化学反应】
环合反应：希夫碱形成反应、曼尼希胺甲基化反应、酚的氧化偶联反应。
碳-氮键裂解反应：Hofmann降解、von Braun反应。
第二节 生物碱的结构和分类
1．按植物来源分类：如黄连生物碱、苦参生物碱等。
2．按化学结构类型分类：如喹啉类生物碱、 吲哚类生物碱等。
3．按生源途径和化学结构类型分类，见表10-1。
（2）诱导效应：
供电诱导效应（烷基）：可使氮原子周围电子云密度增加，碱性增强。
吸电诱导效应（含氧基团，双键，苯环）：电子云密度降低，碱性减弱。
麻黄碱（pKa9.58） 去甲基麻黄碱（pKa9.00） 苯异丙胺（pKa9.80）
（甲基供电诱导效应） （羟基的吸电诱导效应） （无羟基的吸电作用）
（3）共轭效应：苯胺型：P—π共轭，氮原子周围电子云密度下降，碱性降低。
④有机酸盐中，小分子有机酸盐的水溶度大于大分子有机酸盐（沉淀）。
⑤多元有机酸盐的水溶度大于一元有机酸盐。
注意：有些生物碱或盐不符合上述规律
①生物碱盐不溶于水（小檗碱盐酸盐、麻黄碱草酸盐），而能溶于氯仿（盐酸奎宁）。
②游离生物碱难溶于有机溶剂而溶于水（石蒜碱），吗啡难溶于氯仿、乙醚，可溶于碱水；喜树碱不溶于一般有机溶剂，而溶于酸性氯仿）。
第二节 生物碱的性质
【物理性质】
一、性状
形态：多呈结晶状态，有一定熔点；有的呈液态，如小分子生物碱、结构中无氧原子或氧原子呈酯键的生物碱（菸碱、槟榔碱等）。个别小分子固体生物碱有挥发性（麻黄碱）或升华性（咖啡因）。
颜色：大多无色。 小檗碱呈黄色、具黄绿色荧光，血根碱呈红色（共轭体系）。
气味：生物碱大多味苦。个别具甜味（甜菜碱）。
单萜吲哚
利血平(萝芙)、士的宁(番木鳖)
邻氨基苯甲酸系生物碱
喹啉类
白鲜碱（白鲜皮）
丫啶酮类
三油柑碱（鲍氏三油柑）
组氨酸系生物碱
咪唑类生物碱
毛果芸香碱（毛果芸香）
萜类生物碱
单萜类生物碱
龙胆碱（龙胆）
倍半萜类生物碱
石斛碱（石斛）
二萜类生物碱
乌头碱（乌头、附子）
三萜类生物碱
很少
甾体类生物碱
环常绿黄杨碱D（黄杨科）
苯丙胺类
麻黄碱（麻黄）
异喹啉 类
小檗碱类
小檗碱（黄连、黄柏）
原小檗碱类
元胡索乙素（元胡）
苄基异喹啉类
罂粟碱（罂粟）、厚朴碱（厚朴）
双苄基异喹啉类
蝙蝠葛碱（北豆根）
吗啡烷类
吗啡、可待因（罂粟）
苄基苯乙胺类
石蒜碱 （石蒜）
色氨酸系生物碱
简单吲哚类
靛青苷（蓼蓝）
色胺吲哚类
吴茱萸碱（吴茱萸）
半萜吲哚
麦角新碱（麦角菌类）
亲水性生物碱主要指季铵碱，其次离子型生物碱、含N→O配位键、小分子或液体生物碱。
【化学性质】
一、碱性
1．来源 来源于结构中的氮原子，可以接受质子或给质子提供电子，表现一定的碱性。
N∶ H+
2．碱性强弱表示方法 用pKa来表示。
pKa 为碱共轭酸解离常数的负对数，pKa=-lgKa，其值的大小与碱性呈正比，pKa越大，碱性越强。
酰胺型：P—π共轭，氮原子周围电子云密度下降，碱性降低。
胍基型：供电基和氮原子上未共享电子对共轭，碱性增强（共轭酸的高度共振稳定性,使共轭酸稳定，Ka小，则pKa大，碱性强）。
环己胺（pKa10.64） 苯胺（pKa4.58） 胍（pKa13.6）
秋水仙碱（酰胺共轭 pKa1.84） 胡椒碱（酰胺共轭 pKa1.42）
溶剂提取法
关键：溶剂的选择
溶剂
选择依据:生物碱的存在状态(游离、盐)及溶解性
盐易溶于水 盐 游离均易于醇 游离易于有机溶剂(原料须碱化)
水或酸水提取法醇(甲、乙)类溶剂提取法亲脂性有机溶剂提取法
(盐酸 硫酸 醋酸 酒石酸) 渗漉 浸渍 回流 (苯 二氯甲烷 氯仿)
浸渍 渗漉或煎煮 醇提取液(盐 游离） 冷浸 回流
酸水液 异戊醇氯仿—甲醇）萃取
雷氏铵盐（硫氰酸铬钾）
雷氏铵盐沉淀（生物碱雷氏盐） 水溶液 有机溶剂
丙酮溶解，过漉（水溶性杂质） 回收
丙酮液水溶性生物碱
过氯型阴离子交换树脂柱 过氧化铝柱，丙酮洗脱图10-3 溶剂法提取水溶性生物碱
生物碱盐酸盐 丙酮液
加硫酸银饱和水溶液，过漉
漉液（生物碱硫酸盐）
加硫酸钡溶液
【分布及存在形式】
1．分布特点
生物碱植物在植物体的各部位都有分布，但多集中在某一器官；植物体内生物碱的含量差别很大，但一般都较低，大多在1%以下，通常把生物碱含量在0.01%的植物称为生物碱植物；同一植物体内的生物碱，往往是多种母核结构相似的生物碱共存。
2．生物碱的存在形式
多数以盐的形式存在（以有机酸盐为主，少数为无机酸盐）；少数以游离形式存在（主要是一些碱性极弱的生物碱，如酰胺类生物碱）；其他尚有以酯、苷及N→O配位化合物的形式存在（乌头碱、氧化苦参碱）。
4．常见生物碱碱性规律：
胍 > 季铵碱 > 烷胺类（仲胺，叔胺） > 芳胺类（芳杂环） > 酰胺类
(pKa13.6) 小檗碱(11.5) 四氢异喹啉(9.5) 异喹啉(5.4) (pKa < 2)
共轭酸高度 离子型 SP3杂化 SP2杂化 P—π共轭
共振稳定性 类似无机碱 （无双键） （有双键）
通常情况下碱性强弱与pKa大小的关系如下：
CHCl3液 非酚性中强碱 水溶性生物碱
回收（强， 季铵碱）
酚性中强碱性生物碱
图10-4 生物碱的初步分离
注意：* 位置只能用弱酸（NH4Cl或CO2）酸化，而不能用强酸（盐酸、硫酸）酸化的原因。
要求：掌握工艺流程各步的分离原理。
2． 生物碱的单体分离
（1）利用生物碱的碱性差异分离（依操作方式的不同，分离方法有二种）
（3）利用生物碱盐的溶解度不同分离