新型吡啶基吡唑酰胺类化合物的合成

檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵殝殝殝殝研究简报新型吡啶基吡唑酰胺类化合物的合成郑毅王俊芳张应鹏*杨云裳（兰州理工大学石油化工学院兰州730050）摘要以2，3-二氯吡啶为起始原料，经过肼解、与马来酸二乙酯成环、卤代、氧化和水解得到关键中间体吡啶基吡唑甲酸，然后与二氯亚砜反应生成甲酰氯，最后与各种环氨作用生成吡啶基吡唑甲酰胺类化合物。

关键词吡啶基吡唑羧酸，酰胺，合成中图分类号：O622．5文献标识码：A文章编号：1000-0518（2010）09-1105-03DOI ：10．3724/SP．J．1095．2010．907972009-11-30收稿，2010-01-22修回甘肃省自然科学基金（3ZS062-B25-017）资助项目通讯联系人：张应鹏，男，副教授；E-mail ：yingpengzhang@126．com ；研究方向：有机合成许多吡啶基吡唑类化合物具有一定的生物活性［1］。

近年来杜邦公司在日本农药公司的研究基础上，将邻本二甲酸酰亚胺进行结构改造得到邻氨基苯甲酰胺类化合物而获得较高的活性，使此类化合物的农药开发成为近年来研究热点。

当这类化合物中的羧酸部分为吡啶基吡唑类羧酸时，其杀虫活性明显优于其它羧酸类［2-3］。

按照药物设计原理，应用生物电子等排原理或引入环类似物可能增加化合物生物活性。

本文选定几种氨和吡啶基吡唑羧酸合成了新型吡啶基吡唑甲酰胺类化合物，期望从中筛选出Scheme 1Synthetic route of pyridinyl-1H -pyrazole-5-carboxylic acid amides第27卷第9期应用化学Vol．27No．92010年9月CHINESE JOURNAL OF APPLIED CHEMISTRYSep．20106011应用化学第27卷具有杀虫等生物活性的新化合物。

目标化合物的合成路线如Scheme1所示。

Buchi Melting point B-545型数字熔点仪，温度计未校正；Varian INVOA400型核磁共振仪（美国Varian 公司）；Finnigan Trace2000MS型质谱仪（美国Thermo-Fisher公司），所用试剂均为分析纯或化学纯级。

中间体2的合成：在1000mL带有机械搅拌的三口烧瓶中，加入148g（1.0mol）2，3-二氯吡啶和500mL（7.0mol）85%水合肼，搅拌回流反应3.5h。

TLC显示反应完成后将反应体系倒入500mL冷水中，析出更多的白色针状晶体，液相为紫红色。

抽滤，滤饼水洗后红外灯干燥，得白色针状晶体137.3g，收率95.7%［4-5］；1H NMR（TMS，DMSO-d6），δ：4.21（s，2H），6.62（dd，J=7.6Hz，4.8Hz，1H），7.53（s，1H），7.57（d，J=7.6Hz，1H），8.05（d，J=4.8Hz，1H）；EI-MS m/z：144.3［（M+H）+，100］。

中间体3的合成：在500mL带有机械搅拌的三口烧瓶中，加入250mL无水乙醇和190mL21%的无水乙醇钠溶液，升温至83ħ回流，加入68g化合物2（0.474mol），体系回流约5min后，再缓慢滴加88mL（0.544mol）马来酸二乙酯，滴加时间超过5min。

滴加完反应体系澄清，继续回流1h，冷却至约65ħ，加入50mL（0.873mol）冰乙酸，有固体析出，混合物用650mL水稀释，沉淀溶解，置入冰箱（约2ħ）中冷却，产物在28ħ左右开始析出，0ħ冷却约5h（必要时可以将体系结冻再融化），抽滤，40%乙醇水溶液洗（50mLˑ3），再用乙醚淋洗，红外灯干燥得微黄绿色固体粉末60g，收率47.0%［6-9］；1H NMR（TMS，DMSO-d），δ：1.22（t，J=7.2Hz，3H），2.60（m，1H），2.91（m，1H），3.26（m，1H），4.206（dd，J=14Hz，7.2Hz，2H），4.84（m，1H），7.19（m，1H），7.91（m，1H），8.27（m，1H）；EI-MS m/z：270.5［（M+H）+，100］。

中间体4a的合成：参照文献［10］方法制备，得油状产物24.9g，收率97.1%；1H NMR（TMS，），δ：1.20（t，J=7.2Hz，3H），3.18（m，1H），3.38（m，1H），4.18（dd，J=14.4Hz，7.2Hz，2H），5.3 CDCl3（m，1H），6.86（m，1H），7.66（m，1H），8.08（m，1H）；EI-MS m/z：288.7［（M+H）+，100］。

中间体5a的合成：参照文献［10］方法制备，得17.7g桔黄色固体，收率71.6%［10-12］；1H NMR ），δ：1.08（t，J=7.2Hz，3H），4.16（dd，J=14Hz，7.2Hz，2H），7.29（m，1H），7.71（m，（TMS，DMSO-d61H），8.27（m，1H），8.57（m，1H）；EI-MS m/z：286.3［（M+H）+，100］。

中间体6a的合成：在250mL带有磁力搅拌单口烧瓶中加入17.7g化合物5a（0.062mol）、58mL 无水甲醇、32mL水和3g（0.075mol）NaOH，搅拌令固体全部溶解，体系减压浓缩至约50mL，再加100mL水稀释，用乙醚萃取，分去有机相，水相中搅拌缓慢滴加浓盐酸至体系为酸性，固体析出，抽滤，），δ：7.178 100mL水淋洗，红外灯干燥得桔黄色固体12.7g，收率79.5%［10-12］；1H NMR（TMS，DMSO-d6（s，1H），7.68（m，1H），8.24（m，1H），8.56（m，1H）；EI-MS m/z：258.4［（M+H）+，100］。

中间体7a的合成：在150mL单口烧瓶中，加入8g（0.031mol）化合物6a和30mL二氯亚砜，搅拌加热回流约3h，蒸除过量二氯亚砜，得红黑色液体5.1g，收率59.5%［7，13］。

化合物8a1的合成：在25mL单口烧瓶中，加入0.385g（1.4mmol）化合物7a、10mL二氯甲烷作溶剂、0.118g（1.4mmol）2-甲基-2-氨基丙腈和0.193g（1.4mmol）碳酸钾。

室温搅拌反应2h后，加15mL 水搅拌分层，分去有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸镁干燥3h，过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，浓缩，经色谱柱纯化（洗脱液体积比：V（乙酸乙酯）ʒV（石油醚）=1ʒ3，硅胶粒度为45 75μm），得微黄色固体0.278g，收率61.3%［7，13］。

其它氯代酰胺化合物和溴代酰胺化合物的合成方法同上，其mp、1H NMR和质谱数据列表1。

表1化合物8a1 8a3、8b1 8b3的1H NMR、MS和熔点数据Table11H NMR，MS and mp data of compounds8a1 8a3，8b1 8b3 Compd．1H NMR（DMSO-d6，TMS），δm/z［M+］mp/ħ8a11．73（s，6H），6．63（s，1H），6．72（s，1H），7．43（m，1H），7．93（m，1H），8．47（m，1H）324．5198．1 198．2 8a20．93（t，J=7．2Hz，3H），1．13（s，3H），1．46（dd，J=11．6Hz，7．2Hz，2H），4．32（m，338．2107．3 110．6 1H），6．40（s，1H），7．30（m，1H），7．87（m，1H），8．33（m，1H）8a31．63 1．67（m，8H），2．34 2．35（m，2H），6．53（s，1H），6．70（s，1H），7．43（m，1H），364．3158．4 158．5 7．90（m，1H），8．45（m，1H）8b11．73（s，6H），6．50（s，1H），6．79（s，1H），7．44（m，1H），7．93（m，1H），8．47（m，1H）368．2221．0 221．1续表1Compd．1H NMR （DMSO-d 6/TMS ），δm /z ［M +］mp /ħ8b21．33（t ，J =7．2Hz ，3H ），1．80（s ，3H ），2．04（dd ，J =14Hz ，7．2Hz ，2H ），6．75（s ，382．6133．1 133．31H ），6．80（s ，1H ），7．42（m ，1H ），7．90（m ，1H ），8．46（m ，1H ）8b31．63 1．69（m ，8H ），1．70 2．42（m ，2H ），6．48（s ，1H ），6．80（s ，1H ），7．42（m ，1H ），408．2185．4 185．57．92（m ，1H ），8．47（m ，1H ）结果与讨论中间体2的合成反应回流时间稍长能提高产率，水合肼最好分批加入以减少回流过程中挥发；中间体3合成反应中醇钠可适当过量，中间体3用乙醚淋洗时用量不可过多，以免产物损失影响产率。

中间体3的氯代反应溶剂可用二氯乙烷代替乙腈不影响收率。

以上化合物的生物活性有待进一步研究。

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