血管内皮祖细胞与炎性因子相关性的研究进展

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预处理的ＥＰＣｓ数量和功能的影响。研究表明，在
万方数据
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是一种血管生成因子，目前发现的Ａｎｇ家族共有４
改善ＥＰＣｓ的功能。Ｙａｍａｇｕｃｈｉ等旧１对无胸腺、后肢 缺血的裸鼠局部注射ＳＤＦ．１，同时给以ＥＰＣｓ移植 术。结果表明，给以ＳＤＦ．１后局部ＥＰＣｓ数量增加， 缺血组织毛细血管的密度也明显增加。此研究提 示，ＳＤＦ—ｌ可能通过增强ＥＰＣｓ的迁移来提高缺血组 织新生血管的形成能力，同时也削弱了ＥＰＣｓ的调 亡。刘锐等ｐ１研究了细胞因子对淋巴管内皮祖细 胞（１ｙｍｐｈａｔｉｃ
ｅｎｄｏ出ｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ
来源于骨髓，是血管内皮细胞的前体细胞，在一定因 素刺激下（如组织缺血释放的生长因子或细胞因 子）能够动员到外周循环，分化为成熟内皮细胞并 参与血管修复或血管形成。一些能够改善内皮细胞 功能并提高ＮＯ活性的因素如他汀类药物、促红细 胞生成素等具有促进ＥＰＣｓ动员的作用。相反，有 些心血管危险因素能降低循环ＥＰＣｓ的数量或减弱 其功能，例如：血管紧张素Ⅱ、高血糖、高胆固醇、氧 化修饰型低密度脂蛋白、炎症因子Ｃ一反应蛋白（Ｃ—
ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ
降低外周血中ＥＰＣｓ的分化、存活和促血管生成功
能，其机制是通过降低ＥＰＣｓ中内皮型一氧化氮合 酶（ｅＮＯＳ）ｍＲＮＡ的表达，所以ＥＰＣｓ诱导的血管发 生依赖于ＮＯ的合成与释放。Ｓｕｈ等又发现ｐ Ｊ，用 一定浓度的人重组ＣＲＰ与ＥＰＣｓ共同孵育，可明显 降低ＥＰＣｓ和内皮细胞层的黏附，抑制ＶＥＧＦ诱导的 ＥＰＣｓ的迁移，这与ＣＲＰ降低ｅＮＯＳ的表达，从而降 低ＮＯ的合成与释放有关。另外有研究者认为，Ａｓ 等心血管疾病的典型病理生理特征是高水平的活性 氧自由基（ｒｅａｃｔｉｖｅ
ｍａｉｎｓ，Ｔｉｅ－２）。Ｔｉｅ－２／Ａｎｇ途径对于血管发生、血管 成熟和维持血管内皮的完整性非常重要。Ａｎｇ．１和 Ａｎｇ－４能够激活Ｔｉｅ－２，而Ａｎｇ一２和Ａｎｇ一３拈抗Ａｎｇ・ｌ 的功能，Ａｎｇ．１和Ａｎｇ一２是目前研究最多的。Ａｎｇ一１ 具有抑制血浆渗漏、抑制血管炎症和预防ＥＣ死亡 的三大内皮保护功能（Ｂｒｉｎｄｌｅ等．２００６）。但是， Ａｎｇ－２对血管生成却有双向调节作用。在不同的实 验条件下，Ａｎｇ－２能抑制或刺激Ｔｉｅ２受体的磷酸化。 当ＶＥＧＦ存在时，Ａｎｇ－２可拮抗Ａｎｇ．１促进血管结构 稳定的作用，消除血管基底膜和管周细胞对血管形 成的限制，并增加内皮细胞对ＶＥＧＦ的敏感性，有利 于血管出芽生长；当ＶＥＧＦ缺乏时，Ａｎｇ－２则抑制 Ａｎｇ一１，有利于血管的消退。近来，在心肌缺血和梗 死区发现有逐渐增加的Ａｎｇ－２的表达，说明Ａｎｇ一２ 在缺血组织的血管发生中起着重要作用。Ｋｉｍ等报 道。¨，Ａｎｇ．２通过Ｔｉｅ２信号通路对ＥＰＣｓ的血管发 生活性起到促进作用。Ａｎｇ－２能增加人脐带血 ＣＤ３４＋细胞来源的ＥＰＣｓ的动员、迁移和细胞存活 及其子代内皮细胞的扩增，同时也增加了ＥＰＣｓ介 导的体内新生血管的形成。这些发现提示，Ａｎｇ－２ 能调控来源于循环祖细胞的内皮细胞的发生，有后 天性血管发生功能。Ｆｉｅｄｌｅｒ等（２００６）证实，Ａｎｇ一２ 在诱导内皮细胞炎症中有重要作用。Ａｎｇ一２缺陷的 小鼠不能诱发炎症反应，而且重组人Ａｎｇ－２能弥补 Ａｎｇ－２缺陷的小鼠的炎症缺陷。更重要的是，这项 研究证实了Ａｎｇ－２能提高内皮细胞黏附分子的表 达。因此，ＥＰＣｓ可以通过Ａｎｇ－２／Ｔｉｅ２信号通路促 进血管发生，而这些研究有助于了解干细胞介导的 新血管形成。 （五）ＳＤＦ一１对ＥＰＣｓ的数量和功能的影 响趋化因子是一个蛋白质家族，在氨基端多含有 一个或两个半胱氨酸。根据半胱氨酸排列顺序，可 以分为ＣＸＣ（ａ）、ＣＣ（Ｂ）、Ｃ（＾ｙ）、ＣＸ￥Ｃ（８）４个家 族。ＳＤＦ—ｌ是ＣＸＣ家族的一种趋化因子，ＣＸＣＲ－４ 是ＳＤＦ・ｌ唯一的受体，可在ＥＰＣｓ表面高表达，且可 提高ＥＰＣｓ数量并改善其功能，ＳＤＦ．１／ＣＸＣＲ－４通路 参与了机体的多种生理和病理过程。研究已证实， ＳＤＦ一１／ＣＸＣＲ－４通路能介导造血干细胞归巢到骨髓 并恢复造血功能。ＳＤＦ一１能有效提高ＥＰＣｓ数量，并 通过促进ＥＰＣｓ黏附、增殖、诱导迁移和抑制凋亡来
进ＥＰＣｓ的黏附和归巢。Ｈｅｎｒｉｃｈ等芦１用辛伐他汀 预处理ＥＰＣｓ，并研究炎症介质对辛伐他汀预处理过 的ＥＰＣｓ的数量和功能的影响。他们发现，ＴＮＦ・Ｏｔ 和ＩＬ．１ Ｂ都对ＥＰＣｓ有一定的损伤，辛伐他汀预处理 后能明显抑制ＴＮＦ．Ⅸ介导的ＥＰＣｓ凋亡，而对于ＩＬ— ｌＢ介导的凋亡仅有轻度抑制作用，其机制可能是 通过调节ＩＬ一１１３受体相关蛋白来调控凋亡。Ｍｅｔｈｅ 研究小组（２００５）进一步研究证实，ＩＬ—ｌＢ受体相关 蛋白是ＩＬ—ｌＢ信号转导通路中的关键性调控蛋白， 辛伐他汀能明显改变其磷酸化状态。因此ＩＬ一１ Ｂ可 以通过影响ＶＥＧＦ、细胞黏附和凋亡实现其对ＥＰＣｓ 功能的调节作用。 （四）Ａｎｇ对ＥＰＣｓ的数量和功能的影响
ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ
个亚型，包括Ａｎｇ一１、Ａｎｇ－２、Ａｎｇ一３、Ａｎ９４，其共同受
体是酪氨酸激酶受体－２（ｔｙｒｏｓｉｎｅ
ｋｉｎａｓｅ ｗｉｔｈ ｉｍｍｕｎｏ—
ｇｌｏｂｕｌｉｎ・・ｌｉｋｅ ａｎｄ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｈｏｍｏｌｏｇｙ ｄｏ・－
ｒｅａｃｔｉｖｅ
ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）已经
被证实可以促进ＥＰＣｓ从骨髓向外周释放（Ｈｅｉｓｓｉｇ 等．２００２）。 二、炎症因子对ＥＰＣｓ的数量和功能的影响 在冠脉疾病患者的外周循环中，ＣＤ３４＋／ＫＤＲ＋ 内皮祖细胞比正常对照组要少５０％，同时分离患 者外周血内皮祖细胞，体外培养后发现其迁移能力 受损，且与心血管疾病危险因素相关（Ｖａｓａ等． ２００１）。目前研究已发现，糖尿病、高血脂、ＣＲＰ （Ｓｕｂｏｄｈ等．２００４）、老年拉Ｊ、吸烟、缺少运动拉。等危
ｍｏｌｅｃｕｌｅ．１，ＶＣＡＭ一１）在心脏的表达亦
明显受到抑制；在ＩＬ—ｌＢ基因敲除小鼠，缺血诱导的 新生血管的形成能力明显降低，ＥＰＣｓ的动员也受到 一定程度的影响。因此，ＩＬ一１Ｂ可能通过促进ＥＰＣｓ 的动员而在新生血管的形成中发挥重要作用；同时，
ＩＬ—ｌ
Ｂ也能增加内皮细胞ＶＣＡＭ—ｌ的表达，进而促
ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ
ｃｅｌｌｓ，ＥＰＣｓ）
周血等组织中分离出来。动物实验和临床研究已证 实，新生血管中２５％的内皮细胞是由ＥＰＣｓ分化而 来（Ｓｕｚｕｋｉ等．２００３）。多种内源性生长因子、配体 和表面受体等参与调控造血干细胞归巢到骨髓并恢 复造血功能。目前，启动原血干细胞向造血干细胞 或血管内皮祖细胞分化的信号尚不清楚，但可能包 括外周血来源的各种生长因子，而且血管内皮生长 因子（ｖａｓｃｏ］ａｒ
Ａｒｔｓ
作用。组织损伤通常伴有全身性或局部促炎症介质
ＴＮＦ．ａ的释放，所以修复过程总是发生在有炎症反 应的情况下。众所周知，炎症介质对参与组织修复 的细胞有明显的影响。由于ＥＰＣｓ能显著增强损伤 或有缺陷组织或器官的血管再形成，Ｈｅｎｒｉｅｈ等ｐ。研 究了炎症反应条件下，炎症介质ＴＮＦ・仅对辛伐他汀
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纪巧丽林蓉△袁秉祥
（西安交通大学医学院药理学系，西安７１００６１）
摘要
内皮祖细胞（ＥＰＣｓ）是一种能直接分化为血管内皮细胞的前体细胞，不仅参与胚胎期的血管
发生，还存在于骨髓、外周血和脐血中，在成体血管新生和受损内膜的再内皮化中发挥重要作用。 然而，血管发生和炎症反应是两个密切联系的过程，血管损伤通常伴有局部促炎症介质的释放。多 种炎症介质通过不同信号通路影响内皮祖细胞的数量和功能，从而影响损伤血管的修复和再生，参 与炎症反应的发生和发展。本文结合近年来的研究进展，就ＥＰＣｓ与炎性相关因子如ｃ．反应蛋白、 肿瘤坏死因子一ｄ、白细胞介素一１ Ｂ、血管生成素、基质细胞衍生因子一ｌ等的关系作一综述。 关键词 内皮祖细胞；炎性因子；炎症介质；血管发生 中图分类号Ｒ３３１；Ｒ３６３ 内皮祖细胞（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ
险因素可损伤外周循环中的ＥＰＣｓ。众所周知，血管
发生和炎症反应是两个密切联系的过程，血管损伤 通常伴有局部促炎症介质的释放。因此，ＣＲＰ、ＴＮＦ．
ｄ、ＩＬ一１
Ｂ、Ａｎｇ、ＳＤＦ一１等炎症介质可以通过多种信号
通路，影响外周血中ＥＰＣｓ的数量和功能，参与Ａｓ 等血管损伤性疾病的发生和发展过程。 （一）ＣＲＰ对ＥＰＣｓ的数量和功能的影响ＣＲＰ 是炎症反应的重要标志，高水平ＣＲＰ可能预示着较 高的心血管疾病发病风险。越来越多的研究证实，
万方数据
ＣＲＰ诱导内皮细胞功能紊乱、损伤血管壁、促进炎 症反应的机制之一即是ＣＲＰ损伤ＥＰＣｓ的数量和功 能，其具体实现途径有多种。Ｖｅｒｍａ等（２００４）研究 认为，一定浓度（≥１５ｐ。ｇ／ｍ１）的人重组ＣＲＰ能直接
炎症反应早期，ＴＮＦ．仅增强了ＥＰＣｓ的凋亡，体外培 养的ＥＰＣｓ的数量有很明显的下降，高剂量的辛伐 他汀能减弱１＇ＮＦ．ｄ诱导的ＥＰＣｓ的凋亡，并且呈现 剂量依赖关系，而治疗剂量的辛伐他汀却无抑制 ＴＮＦ．Ｏｔ介导的ＥＰＣｓ凋亡的效应。这一研究结果提 示，ＴＮＦ－仅可能是启动ＥＰＣｓ凋亡一系列连锁反应 的触发器，并且高剂量的辛伐他汀能明显提高ＥＰＣｓ 的存活率。因此，ＴＮＦ．ｄ可能参与某种凋亡信号途 径的转导，而辛伐他汀通过改变该信号转导途径的 相关因子的表达或者功能来抑制凋亡。 总之，ＴＮＦ—ａ可能通过降低外周血ＥＰＣｓ的功 能来间接发挥其促炎症作用，高炎症反应状态下 ＥＰＣｓ的损伤也可能是通过诱导ＥＰＣｓ的凋亡来实现 的，而且局部炎症反应的消退可能是自体组织细胞 发挥血管再通作用的先决条件。 （三）ＩＬ一１Ｂ对ＥＰＣｓ的数量和功能的影响ＩＬ一 １Ｂ是重要的炎症介质，在神经．免疫一内分泌系统中 发挥着多种作用。Ａｍａｎｏ等∞１研究了ＥＰＣｓ的生物 学特性，他们认为ＩＬ－ｌＢ能上调ＶＥＧＦ和血管内皮 生长因子受体－２（ｖａｓｃｕｌａｒ