鲍曼不动杆菌的耐药机制及治疗进展

鲍曼不动杆菌是一种常见的条件致病菌，广泛存 在于自然界及医院环境中，可在住院患者的皮肤、呼 吸道、胃肠道、生殖泌尿道等部位定植生长。当患者 免疫力低下时，鲍曼不动杆菌可导致医院获得性肺 炎、血行感染、消化道感染、泌尿系统感染、中枢感 染等。而且鲍曼不动杆菌还会引起院内感染的暴发流 行，有研究表明，在医务人员的手上采集到的鲍曼不 动杆菌菌株与医疗污染物及院内感染患者体内采集到 的菌株对细菌耐药的表型一致，因此存在医务人员的 手一污染物．患者的感染途径…。随着广谱抗生素的广 泛应用，鲍曼不动杆菌的耐药性逐年增加，近年来多 重耐药菌株，甚至广泛耐药、全耐药菌株在各地不断 出现。目前多重耐药鲍曼不动杆菌（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ—ｒｅｓｉｓｔ－
【关键词】
多重耐药鲍曼不动杆菌；舒巴坦；碳青霉烯；多黏菌素Ｂ；替加环素
’ｎ地ｍｕｌｔｉ－ｄｒｕｇ ｎ茹ｎ明ｃｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｕｌｌｌｄｒｕｇ．ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ
删
Ｃｈａｎｇ—ｂｉｎｇ，ＧＯＮＧ
Ｘｉａｏ—ｈｕｉ．Ｎｅｏｎａｔａｌ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ，Ｓｈａｎｇｈａｆ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｊ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｉａｏｔｏｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉ－
ｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０００４０，Ｃｈｉｎａ
ａｎｌｉｂｉｏｔｉｃｓ ａｒｅ ｗｉｄｅｌｙ ｕｓｅｄ ｉｎ ｔｈｅｓｅ ｙｅａｒｓ，ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ，ｅｘｔｅｎ— ｓｉｖｅｌｙ ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ，ｅｖｅｎ ｐａｎ ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｂａｃｔｅｒｉａ ａｒｉｓｅ ｃｏｎｓｔａｎｔｌｙ．Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ ｉｓ ａ ｃｏｍｍｏｎ ｃｏｎ－ ｄｉｔｉｏｎｅｄ ｐａｔｈｏｇｅｎ，ａｎｄ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ・ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ（ＭＤＲＡＢ）ｈａｓ ｂｅｃｏｍｅ ｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｔｒｉｃｋｉｅｓｔ ｐｒｏｂｌｅｍｓ ｉｎ ｎｏｓｏｃｏｍｉａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．田地ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ＭＤＲＡＢ ｔｏｒ，ｃｈａｎｇｉｎｇ ｔａｒｇｅｔ ｓｉｔｅ ｉｃ ｓｔｕｄｙ，ｔｈｅｒｅ ｉｓ
ｍａｎｎｉｉ，ＭＤＲＡＢ）的院内感染已成为最为棘手的问题之一。ＭＤＲＡＢ的耐药机制主要在于产生抗菌药物灭 活酶、靶位或细胞功能改变、外膜屏障及药物主动外排泵作用。治疗ＭＤＲＡＢ感染的药物包括舒巴坦制 剂、碳青霉烯类、多黏菌素类、四环素类及其他药物。但是由于缺乏大规模的临床研究，目前对于ＭＤＲＡＢ 的治疗尚无统一的规范，儿科的临床经验更少。
耐药性［１５］。
２
鲍曼不动杆菌可以通
过改变抗生素作用靶位和细胞功能，导致对抗生素的 耐药。细菌ＤＮＡ螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ是喹诺酮类 药物作用的靶点。喹诺酮耐药决定区域（ＱＲＤＲ）的 ｇｙｒＡ和ｐａｒＣ基因发生突变后编码ＤＮＡ螺旋酶或拓 扑异构酶结构改变，导致药物与ＤＮＡ．酶复合体的亲 和力下降，形成鲍曼不动杆菌对喹诺酮类药物的
万方数据
圄匿』Ｌ抖堂苤盍垫！！生！旦簋塑鲞箜璺翅丛！壁堂塑：堕！！Ｑ！！：∑！！：塑：！堕：堡
之一。
质Ａ阴离子位点作用，破坏细菌外膜通透屏障。因 此细菌外膜屏障中脂多糖脂质Ａ的特异修饰可以导 致多黏菌素耐药性。鲍曼不动杆菌可以产生ＰｍｒＡＢ 和ＰｈｏＰＱ参与脂质Ａ修饰基因的表达，可导致对多 黏菌素耐药。目前已证实ＰｍｒＡＢ的表达可以增加对 多黏菌素的耐药，但尚有其他因素有待进一步
ＭＤＲＡＢ治疗的药物选择
２．１舒巴坦制剂包括头孢哌酮舒巴坦（ｃｅｆｏｐｅｒａ－ ｚｏｎｅ／ｓｕｌｂａｃｔａｍ）、氨苄西林舒巴坦（ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ／ｓｕｌ． ｂａｃｔａｍ）等。舒巴坦对由ｐ．内酰胺类抗生素耐药菌 株产生的多数重要的Ｂ一内酰胺酶具有不可逆性的抑 制作用，因而可保护ｐ一内酰胺类抗生素免受耐药菌 ｐ一内酰胺酶的水解破坏，因此两者联用时有明显的协 同作用。周秀珍等¨刮研究表明近１２年来鲍曼不动杆 菌的耐药率整体呈逐年上升的趋势，其中对于美罗培 南和亚胺培南的耐药率上升尤为明显。而目前头孢哌 酮舒巴坦相对耐药率较低，其主要原因在于舒巴坦对 鲍曼不动杆菌具有固有的抗菌活性，对其ＰＢＰ有抑 制和杀灭作用，而且对部分对碳青霉烯类抗生素耐药 的鲍曼不动杆菌也有良好的抗菌活性。但单用氨苄西 林舒巴坦对鲍曼不动杆菌的抗菌活性较低，目前建议 联合其他抗菌药物使用¨７｜，且使用头孢哌酮舒巴坦 可明显诱导ＭＤＲＡＢ的产生¨８｜。 ２．２碳青霉烯类包括美罗培南（ｍｅｒｏｐｅｎｅｍ）、亚 胺培南（ｉｍｉｐｅｎｅｍ）、多尼培南（ｄｏｒｉｐｅｎｅｍ）等。碳 青霉烯类药物的作用机制在于通过其共价键与参与细 胞壁合成的ＰＢＰ结合，从而抑制细菌细胞壁的合成，
则指对目前所能获得的潜在有抗不动杆菌活性的抗菌 药物均耐药的菌株怛Ｊ。 １鲍曼不动杆菌的主要耐药机制 １．１产生抗菌药物灭活酶鲍曼不动杆菌可以通过 产生各种抗菌药物灭活酶，使得抗菌药物对其失效， 出现对抗菌药物的耐药呤娟Ｊ。
１．１．１
１３－内酰胺酶
Ａ类为超广谱ｐ・内酰胺酶
（ＥＳＢＬ），如ＴＥＭ、ＳＨＶ、ＶＥＢ、ＰＥＲ、ＣＴＸ－Ｍ等， 常由质粒介导，使鲍曼不动杆菌对青霉素和头孢菌素 以及单环菌素耐药，但对头霉素、碳青霉烯类及酶抑 制剂敏感。 Ｂ类为金属Ｂ一内酰胺酶，对Ｂ－内酰胺抗生素具 有广泛的水解作用，如水解青霉素类、头孢菌素类及 碳青霉烯类等，能被金属螯合剂依地酸（ＥＤＴＡ）抑 制，但不能被ｐ一内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴 坦或三唑巴坦抑制。主要有ＶＩＭ、ＩＭＰ和ＳＩＭ型 ３类，是鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药的重要机制
ａｎｔ ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ
ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ
ｂａｕｍａｎｎｉｉ，ＸＤＲＡＢ）是指
仅对１～２种潜在有抗不动杆菌活性的药物（替加环 素、多黏菌素）敏感的菌株。全耐药鲍曼不动杆菌
（ｐａｎ
ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ
ｂａｕｍａｎｎｉｉ，ＰＤＲＡＢ）
Ｃ类为ＡｍｐＣ酶，也称ＡＤＣ ３－内酰胺酶，携带 该酶的菌株对广谱青霉素类及头孢菌素类耐药，但对 碳青霉烯类及头孢吡肟仍敏感。其中ＡＤＣ－３０、 ＡＤＣ－５１、ＡＤＣ－５３表达的菌株对头孢菌素最小抑菌 浓度（ＭＩＣ）值更高，因此证实ＡｍｐＣ酶与ＭＤＲＡＢ 的耐药相关Ｈ１。 Ｄ类为苯唑西林水解酶（ｏｘａｃｉｌｌｉｎａｓｅ，ＯＸＡ）， 可水解碳青霉烯类抗生素。其中ＯＸＡ－５１基因是鲍曼 不动杆菌惟一天然携带的基因，被认为是该菌的标志 性基因。国外有利用ＰＣＲ技术的研究表明在所有对 碳青霉烯类耐药的菌株均有ＯＸＡ－５１基因的表达，部 分同时存在ＯＸＡ－２３和（或）ＯＸＡ－４０的表达”Ｊ，而 且ＯＸＡ．２３的表达对碳青霉烯耐药起重要作用一Ｊ。闫 钢风等Ｍ］在ＮＩＣＵ采集的ＩＶｌＤＲＡＢ的基因型研究方面 得到了类似的结论，所检测到的ＭＤＲＡＢ的ＯＸＡ－５１ 基因均为阳性，而ＯＸＡ－２３基因阳性率为７７％。 １．１．２氨基糖苷类修饰酶 由于各种修饰酶的底物 不同，可导致一种和几种氨基糖苷类抗生素耐药。如 乙酰转移酶（ＡＡＣ）可使游离氨基乙酰化，使得不 动杆菌属存在耐氨基糖苷类药物的作用¨０｜。另外磷 酸转移酶（ＡＰＨ）可使游离羟基磷酸化；核苷转移 酶（ＡＡＤ）可使游离羟基核苷酰化。
耐药㈨。
青霉素结合蛋白（ＰＢＰ）是Ｂ一内酰胺类抗生素的 作用位点。当其性状及功能发生改变，降低对抗生素 的亲和力时，则产生耐药。已有研究证实了ＰＢＰ的表 达与鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药程度相关¨２１。 耐氨基糖苷药物细菌可因产生１６Ｓ ｒＲＮＡ甲基化 酶使１６Ｓ ｒＲＮＡ甲基化（酶的编码基因包括ｒｍｔＡ、 ｒｍｔＢ和ａｒｍＡ），从而保护氨基糖苷类的作用靶点细 菌核糖体中３０Ｓ亚单位的１６Ｓ ｒＲＮＡ氨基酰一ｔＲＮＡ一结 合位点不被氨基糖苷类药物抑制。在对氨基糖苷类药 物具有高度耐药性的菌株中，１６Ｓ ｒＲＮＡ的表达程度 较高‘１
１．２靶位或者细胞功能改变
研究㈨。
外膜蛋白ＣａｒＯ有助于亚胺培南、鸟氨酸及碱性 氨基酸的特异通透，外源性鸟氨酸的加入可降低细菌 对亚胺培南的敏感性。 １．４药物主动外排泵作用鲍曼不动杆菌的基因组 富含药物主动外排泵基因，其高表达在鲍曼不动杆菌 的多重耐药中发挥了重要作用，可以将进入细菌的抗 生素排至菌外，降低其抗菌作用。目前药物外排泵可 分为５大类，包括耐药结节化细胞分化家族 （ａＮＤ）、主要易化子超家族（ＭＦＳ）、小多重耐药家 族类（ＳＭＲ）、多药与毒物外排家族（ＭＡＴＥ）及 ＡＴＰ偶联盒超家族（ＡＢＣ）。其中ＲＮＤ家族中由内 膜转运蛋白组成三联复合体ＡｄｅＡＢＣ，最能体现有效 外排药物特性，因而其介导的多重耐药性最具有临床 意义。四环素类、喹诺酮类、氨基糖苷类、磺胺类、 部分ｐ一内酰胺类甚至是替加环素类都可以做为Ａｄｅ— ＡＢＣ的底物，诱导ＡｄｅＡＢＣ基因的表达，导致多重
ｎｏ
ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ
ｕｐ ｔｏ ＢＯＷ，ｔｈｅ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ｉｓ ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ ｌｅｓ ｉｎ ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ．
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】
Ｔｉｇｅｃｙｃｌｉｎｅ
Ｍｕｌｆｉｄｒｕｇ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ａｃｉｎｅｔｏｂａｅｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ；Ｓｕｌｂａｅｔａｍ；Ｃａｒｂａｐｅｎｅｍａｓｅ；Ｐｏｌｙｍｙｘｉｎ Ｂ；
３ｌ。
ｌ－３改变外膜屏障鲍曼不动杆菌可以通过改变细 菌外膜屏障，降低抗生素的敏感性，导致细菌耐药。 多黏菌素作为阳离子脂肽类抗生素，与脂多糖脂
万方数据
起抗菌作用。由于目前ＭＤＲＡＢ的逐渐增多，碳青 霉烯类的耐药率逐年增加，而且碳青霉烯类药物的使 用是导致鲍曼不动杆菌耐药的危险因素¨９｜，但是对 于一些药敏学测试对碳青霉烯类敏感的ＭＤＲＡＢ，仍 然可以考虑使用。而有时体外抗菌活性实验结果与体 内抗菌效果不一致，因此在无其他药物可以选择的情 况下，仍然可以考虑使用碳青霉烯类治疗ＭＤＲＡＢ 感染，但可能需要加大剂量。另外一些新型的碳青霉 烯类药物，如多尼培南，在体外可呈现一定的抗鲍曼 不动杆菌活性，因而可以试用。 ２．３多黏菌素类包括多黏菌素Ｂ（ｐｏｌｙｍｉｘｉｎ Ｂ）、 黏菌素（ｃｏｌｉｓｔｉｎ）等。多黏菌素类含有带正电荷的 游离氨基，能与革兰阴性菌细胞膜带负电荷的磷酸根 结合，使细菌细胞膜表面积扩大，通透性增加，细胞 内成分外漏，导致细菌死亡。但是由于此类药物可以 造成严重的肾毒性和神经毒性，已长期不在临床使 用，同时缺乏药代动力学数据。但是对于ＭＤＲＡＢ， 此类药物却可能是有效的治疗药物。在目前的药物敏 感度测试中，多黏菌素Ｂ的耐药率是最低的［４’６Ｊ。但 也有体外活性实验表明，单用多黏菌素Ｂ治疗耐碳 青霉烯类的鲍曼不动杆菌是不合适的，仍需采取抗生 素的联合治疗以达到药物的协同作用闭Ｊ。 ２．４四环素类包括四环素（ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、米诺环 素（ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ）以及其衍生物替加环素（ｔｉｇｅｃｙ— ｃｌｉｎｅ）等。四环素类抗生素作用机制是与核糖体３０Ｓ 亚基的Ａ位置结合，阻止肽链的延长，从而抑制细 菌或其他病原微生物的蛋白质合成。该类药物系抑菌 药，但在高浓度时，也具有杀菌作用。其中作用最强 的是米诺环素。但根据目前的研究，此类药物需与其 他药物（如黏菌素、舒巴坦等）联用才能取得一定 的疗效。 替加环素为甘氨酰环素类抗生素，其通过与核糖 体３０Ｓ亚单位结合，阻止氨酰化ｔＲＮＡ分子进入核糖 体Ａ位而抑制细菌蛋白质合成，为抑菌剂。其不受 ｐ一内酰胺酶，靶位修复，大环内酯类外排泵或酶靶位 改变等耐药机制影响。但目前针对替加环素治疗 ＭＤＲＡＢ的体外活性研究以及临床研究，有效性争议 较大，不同研究得出的结论也各不相同口１。引。 ２．５其他抗菌药物氨基糖苷类（阿米卡星、异帕 米星、妥布霉素等）药物作用机制为作用于细菌核 糖体的３０Ｓ亚单位，抑制细菌合成蛋白质。但是由于 目前ＭＤＲＡＢ对该类药物存在较为广泛的耐药性， 因此在治疗ＭＤＲＡＢ感染时，应联用其他抗生素。 喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星等）主要作 用机制为抑制细菌ＤＮＡ旋转酶（细菌拓扑异构酶