洛伐他汀工艺现状及研究进展_韩文爱

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降血脂药物洛伐他汀技术研究进展

降血脂药物洛伐他汀技术研究进展
杨俊法;赵吉国;周英楠;张建;刘洪伦
【期刊名称】《中国高新科技》
【年(卷),期】2017(000)017
【摘要】洛伐他汀对治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症具有较好的治疗效果，有较为广阔的市场发展空间。

文章对洛伐他汀的活性机理和药用价值及其生产工艺研究现状进行简要分析。

【总页数】3页(P47-49)
【作者】杨俊法;赵吉国;周英楠;张建;刘洪伦
【作者单位】福安药业集团烟台只楚药业有限公司
【正文语种】中文
【中图分类】TS218
【相关文献】
1.新型降血脂药物依替米贝制备技术研究进展 [J], 金保军;孙婧;何军邀;黄金;王普
2.降血脂药物洛伐他汀r技术研究进展 [J], 杨俊法;赵吉国;周英楠;张建;刘洪伦
3.他汀类降血脂药物的治疗研究进展 [J], 焦静
4.他汀类降血脂药物的临床治疗研究进展 [J], 李玲
5.他汀类降血脂药物的临床治疗研究进展 [J], 王苗苗
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洛伐他汀原料药的制备工艺及质量研究

洛伐他汀原料药的制备工艺及质量研究洛伐他汀原料药是一种高效的降脂药物，被广泛应用于心血管疾病的治疗。

本文主要介绍洛伐他汀原料药的制备工艺及质量研究，希望能够为相关研究人员提供参考。

1. 洛伐他汀原料药的制备工艺洛伐他汀原料药可以通过化学合成、酵素法和微生物法等多种方法制备。

其中，化学合成法是最常用的制备方法，下面将介绍化学合成法的具体步骤。

1.1 原料准备洛伐他汀的合成需要的原材料主要有：丁酸二乙酯、1,2-环己二烯、苯甲酸、氢氧化钠、2-丙酮基-4-甲基-γ-羟基丁酸等。

这些原材料需要经过严格的筛选和质量检验，以确保产品的质量和稳定性。

1.2 活化反应丁酸二乙酯被加入到一个反应器中，然后加入氢氧化钠水溶液和苯甲酸。

在搅拌的同时，将反应温度升至80-100℃。

接着加入1,2-环己二烯，继续搅拌15-30分钟，使反应物完全反应。

1.3 晶化和分离反应结束后，待反应液冷却至室温，加入乙醇和水混合液，晶体随着乙醇和水的加入而逐渐析出。

将晶体经过过滤和洗涤后，放置干燥至恒定重量即可得到洛伐他汀原料药。

2. 洛伐他汀原料药的质量研究洛伐他汀原料药的质量研究是制备过程中必不可少的环节。

下面将介绍几种常用的质量研究方法。

2.1 红外光谱法红外光谱法可以用来检测洛伐他汀原料药的分子结构和官能团，有助于判断样品的纯度及杂质成分。

此外，红外光谱法还可以与已知样品的光谱图进行比对，从而确保产品的质量。

2.2 氯仿提取法氯仿提取法也是一种常用的质量研究方法。

其基本原理是利用氯仿与样品中的化合物发生反应，从而将洛伐他汀等有机物氯仿层中提取出来。

提取后，可以通过旋转蒸发仪将氯仿去除，最后得到纯净的洛伐他汀原料药。

2.3 HPLC法高效液相色谱法（HPLC）是一种流行的药物分析方法，广泛应用于洛伐他汀原料药的质量研究。

通过使用特定的样品制备和柱层使用方法，HPLC法能够对样品中的成分进行有效的分离和识别，为产品质量控制提供了可靠的依据。

洛伐他汀市场分析报告

洛伐他汀市场分析报告1.引言1.1 概述在概述部分，我们将首先对洛伐他汀市场进行简要介绍，并总结本篇报告的主要内容。

洛伐他汀是一种常见的降脂药物，被广泛应用于治疗高胆固醇和心血管疾病。

本篇报告将对洛伐他汀市场进行全面的分析，包括市场概况、竞争分析、发展趋势以及前景展望等内容。

我们希望通过这份报告，能够为相关行业提供有益的参考信息，并为企业制定战略提供指导。

1.2 文章结构文章结构部分内容如下：文章结构部分的内容旨在介绍本报告的组织和章节划分。

首先，本报告将通过引言部分引出研究的背景和目的，随后将详细分析洛伐他汀市场的概况、竞争情况和发展趋势。

最后，结论部分将对洛伐他汀市场的前景展望进行总结，并提出相应的战略建议。

通过这样的结构安排，我们希望能够全面深入地分析洛伐他汀市场的情况，为相关机构和企业提供有益的参考和决策依据。

1.3 目的目的部分：本报告的目的是对洛伐他汀市场进行深入分析，了解市场的概况、竞争情况以及发展趋势。

通过对市场前景的展望和对市场现状的深入研究，为相关企业和投资者提供可靠的市场情报和战略建议，帮助他们制定更有效的市场推广策略和投资决策。

同时，通过本报告的撰写，也旨在提升对洛伐他汀市场的理解和分析能力，为行业内的从业者提供有益的参考和借鉴。

1.4 总结通过对洛伐他汀市场的概况、竞争分析和发展趋势的深入研究，我们可以得出以下结论：首先，洛伐他汀市场具有广阔的发展前景，受益于人们对健康的日益关注和心血管疾病的不断增加，洛伐他汀的市场需求将持续增长。

其次，洛伐他汀市场竞争激烈，主要竞争对手包括辉瑞、赛诺菲等知名制药公司，因此企业在定价策略、产品研发和营销渠道上需要不断创新和调整，以保持竞争优势。

最后，随着人口老龄化和生活水平的提高，洛伐他汀市场将迎来更多的机遇和挑战，企业需要制定相应的战略建议，以适应市场的发展变化，保持持续的增长和竞争力。

综上所述，洛伐他汀市场作为一种重要的降脂药物，具有较为广阔的市场前景和发展空间，企业应当抓住机遇，制定合理的发展策略，以取得更好的市场表现和经济效益。

洛伐他汀原料药的制备工艺及质量研究

洛伐他汀原料药的制备工艺及质量研究一、洛伐他汀概述洛伐他汀是一种常用的降脂药，属于HMG-COA还原酶抑制剂类别。

它通过抑制胆固醇合成途径中的HMG-COA还原酶，从而降低了胆固醇和LDL-C水平，起到了显著的降脂作用。

由于其优异的疗效和稳定的性能，在临床治疗中得到了广泛的应用。

二、洛伐他汀原料药的制备工艺洛伐他汀原料药主要是通过化学合成的方式进行制备的。

目前已经有多种工艺可以进行原料药的制备，这里我们主要介绍其中较为常用的两种工艺。

1、工艺一洛伐他汀原料药的制备工艺一如下：（1）以黄酮为原料，通过硫酸催化得到轻酮。

（2）将轻酮进行羰基化反应，得到戊酸盐。

（3）将戊酸盐通过微生物法或化学还原法转化为酸。

（4）将酸经过多次水解反应后，得到三磷酸化学物。

（5）将三磷酸化学物在氢氧化钠的存在下进行脱羧反应，得到洛伐他汀原料药。

2、工艺二洛伐他汀原料药的制备工艺二如下：（1）以黄酮为原料，经过氧化反应得到被氧化化的黄酮，然后经过还原反应，得到精氨酸盐。

（2）将精氨酸盐与戊酸酐进行反应，得到戊酸精氨酯。

（3）将戊酸精氨酯通过生物转化反应，得到己酸精氨酯。

（4）将己酸精氨酯经过多次水解反应后，得到三磷酸化学物。

（5）将三磷酸化学物在氢氧化钠的存在下进行脱羧反应，得到洛伐他汀原料药。

以上两种工艺中，工艺一是较为简单的制备方法，容易操作，原材料来源也比较广泛，因此在实际制备过程中比较常用。

而工艺二虽然复杂，但其原材料来源更加纯净，得到的洛伐他汀原料药效果较好，因此也有一定的使用价值。

三、质量研究为了保证洛伐他汀原料药的质量，需要对其进行严格的质量研究。

目前常用的质量控制方法主要包括理化性质测试、纯度分析、结构鉴定、含量测定和杂质检验等。

在理化性质测试中，常用的方法主要包括颜色检查、溶解性测试、熔点测试、旋光度测定、水分含量测定等。

这些测试方法可以较为清晰地表征洛伐他汀原料药的物理和化学性质，有助于检验样品的成分和纯度。

洛伐他汀工艺现状及研究进展_韩文爱

浓盐酸调 p H 3～5 降温至 20 ℃以下
乙酸丁酯提取
水洗
丁酯相
丁酯相合并丁酯相
减压蒸馏静置结晶洛伐他汀粗粉结晶重晶精粉浓缩、内酯化
水相图 5 洛伐他汀提取工艺 4
文中报道其精粉纯度大于 90 %. 这一工艺最大的特点是尽管菌丝菌液中都存在洛伐他汀 ,但并不将其分开处理. 发酵液酸化后直接加入乙酸丁酯提取 ,将开环物和闭环物全部转入丁酯相后 ,在减压浓缩的过程中同时发生开环物的闭环化. 这一方法不仅缩短了提取时间 ,简化了纯化操作 ,而且避免了提取过程中剧毒溶媒的使用 ,对劳动者和环境均有益处. 文章还预计了这一方法可被工业放大 ,据估计 , 其放大时收率可达 60 %. 3 洛伐他汀的国内研究现状
1996 年我国由四川抗生素研究所开发的洛伐他汀抢仿成功并逐渐实现产业化 ,首次获准生产洛伐他汀原料药、片剂 ; 1997 年首次获准生产洛伐他汀胶囊.
可能是由于技术保密的缘故 ,国内的生产工艺研究未见报道. 无锡轻工大学生物工程学院曾报道其洛伐他汀发酵产量 ≥10 g/ L ±1 g/ L ; 发酵周期 322 h ;提取收率 > 70 % ,但未报道其工艺.
0. 5 %氯化氨. 经 28 ℃需氧培养 10 d , 所得发酵液经处理可得到无色的洛伐他汀晶体. 其提取工艺见图 2.
乙酯提取
浓缩
溶于苯过滤
发酵液上清液
乙酯提取液油状物
不溶物弃去溶液碱洗 2 次
水相调 p H 至 3
有机相
乙酯提两次有机相与上步有机相合并浓缩油状物溶于少量苯洛伐他汀结晶丙酮重晶无色洛伐他汀晶体
华北制药集团公司新药研究开发中心于 1996 年立项开发他汀类药物 ,当年走通工艺 ,拿到生产文号 ,及时投放市场 ,满足了广大人民群众的用药需求. 目前 ,该公司普伐他汀的工艺研究也已完成 ,临床研究表明其疗效与进口普伐他汀等效. 由于普伐他汀与洛伐他汀结构上仅相差一个羟基 ,提取工艺上有值得相互借鉴之处. 4 他汀类药物在其他治疗领域的研究开发

洛伐他汀生产论文：洛伐他汀生产过程中的溶媒流失控制研究

洛伐他汀生产论文：洛伐他汀生产过程中的溶媒流失控制研究【中文摘要】洛伐他汀是临床上广泛应用的调节血脂类药物,醋酸丁酯作为洛伐他汀提取剂其用量较大。

在重庆某药企的洛伐他汀生产过程中,大量溶媒醋酸丁酯流失。

这部分流失的溶媒不仅对相关从业人员和附近居民造成健康上的潜在危害,也给周围环境带来极大的压力,更对企业是一个巨大的经济损失。

本论文从重庆某药企的洛伐他汀实际生产工艺出发,分析了溶媒流失各环节的流失方式及原因,并对各环节分别提出了控制方案。

各方案在尽可能保留原有设备和装置的基础上,有效的控制了溶媒流失。

实践证明,萃取-离心环节的降温及密封,水洗环节的逆流洗涤,渣蒸馏环节的加水湿蒸,已经控制了大部分的气相溶媒流失,而水相溶媒流失量从190.3t/a降至63.4t/a。

针对水相中仍然存在的溶媒流失,本文以液体石蜡作为萃取剂进行萃取回收。

通过单因素实验,确定了萃取时间和萃取比对萃取效果影响较大,萃取温度的影响较小,而水相中的生物质对萃取效果几乎无影响,在优化的条件下(萃取时间15min,温度25℃,萃取比1:1),萃取率可达98%。

多级萃取实验证明了液体石蜡能有效富集水相中低浓度的醋酸丁酯,且各级的萃取率均能保持较高水平。

富集于液体石蜡中的醋酸丁酯能够经减压蒸馏得以有效回收。

利用先碱洗再水洗的再生方式能够对使用后的液体石蜡进行再生,再生5次以内的液体石蜡能保持较好的萃取效果。

该厂新建生产线将完全采用本研究所提出的溶媒流失控制方案,届时将使水相中的溶媒损失量从190.3t/a降至10t/a以下,且能完全解决气相溶媒的流失问题。

该应用不仅有效的回收了溶媒,节约了成本;也大大改善了车间、厂区及周围的环境,消除了溶媒对人员及环境带来的威胁,符合了绿色化学的要求。

【英文摘要】Lovastatin is used for regulating the blood lipid extensively, butyl acetate as extractant is widely used in the extraction process, and lots of butyl acetate lost. The loss of butyl acetate is not only potentially harmful for people’s health, but also puts great stress on environment, and causes serious economic losses.From the real lovastatin production of Chongqing XX company, this paper analyzed the ways and the reasons of the loss of butyl acetate, and proposed solutions respectively. Based on the original equipment installations, the solutions can control the solvent loss effectively. The temperature reduction and sealed operation were used in extraction and centrifugation processes, the countercurrent washing was used in washing process, and the wet distillation by adding water was used in distillation process, these applied solutions have controlled most of the steam loss of butyl acetate, and decreased the solvent loss in water from 190.3t/a to 63.4t/a.The recovery of butyl acetate from lovastatin wastewater was studied by using solvent extractionwith liquid paraffin as the extractant. By single-factor tests, extraction time and phase ratio have great effects on the solvent extraction, while the effect of temperature and biomass content are slight. In optimum condition(15min, 25℃, 1:1 of phase ratio), the extraction efficiency can reach to 98 %. By multi-stage extraction, liquid paraffin shows a high loading ability, and the extraction efficiency in each run remains efficient within 10 stages. The loaded butyl acetate can be effectively recovered by vacuum evaporation. Moreover, the alkali treatment provides a successful way to regenerate the used LP, and the regenerated LP can be reused as many as 5 times without noticeable loss in extraction efficiency.The company will completely adopt the research-proposed loss control solutions in its new-built production line, by then, solvent loss in water will drop from 190.3t/a to less than 10t/a, and steam loss of solvent will be controlled totally. The application of these solutions provides a successful way to recover butyl acetate, which can cut the costs significantly. Besides, the application improves the environment of plant and surrounding region, which can remove the threats to staff and environment.【关键词】洛伐他汀生产溶媒流失控制醋酸丁酯溶剂萃取【英文关键词】Lovastatin production solvent loss control butyl acetate solvent extraction 【目录】洛伐他汀生产过程中的溶媒流失控制研究摘要3-4Abstract4 1 绪论8-14 1.1 洛伐他汀概述8-10 1.1.1 洛伐他汀的性质及用途8 1.1.2 洛伐他汀的生产工艺8-10 1.2 醋酸丁酯概述10-11 1.2.1 醋酸丁酯的性质及用途10-11 1.2.2 醋酸丁酯的危害11 1.3 本课题研究背景、意义及内容11-14 1.3.1 本课题研究的背景11-12 1.3.2 本课题研究的意义12 1.3.3 本课题的研究内容12-14 2 溶媒流失的控制14-25 2.1 前言14-15 2.2 生产环节溶媒流失分析15-19 2.2.1 萃取—离心联合操作中的溶媒流失15-17 2.2.2 水洗操作中的溶媒流失17-18 2.2.3 渣蒸馏操作中的溶媒流失18 2.2.4 真空浓缩操作中的溶媒流失18-19 2.3 生产环节溶媒流失控制19-23 2.3.1 萃取—离心联合操作中的溶媒流失控制19-20 2.3.2 水洗操作中的溶媒流失控制20-22 2.3.3 渣蒸馏操作中的溶媒流失控制22 2.3.4 真空浓缩操作中的溶媒流失控制22-23 2.4 小结23-25 3 水相中溶媒的回收实验25-35 3.1 前言25 3.2 水相中溶媒回收的工艺现状25-28 3.2.1 蒸馏法25-26 3.2.2 树脂吸附法26-27 3.2.3 非泡沫分离法(鼓泡分离及溶剂浮选)27-28 3.3 溶剂萃取法28 3.4 实验材料及仪器28-29 3.4.1 废水概况28 3.4.2 实验材料28-29 3.4.3 实验仪器29 3.5 实验与检测方法29-35 3.5.1 水样制备29-30 3.5.2 水相中醋酸丁酯的分析30-31 3.5.3 分配比测定实验31 3.5.4 萃取实验31-33 3.5.5 减压蒸馏回收液体石蜡中醋酸丁酯33-34 3.5.6 再生实验34 3.5.7 萃取剂复用性能实验34-35 4 水相中溶媒回收实验的结果与讨论35-55 4.1 水相中醋酸丁酯的含量分析35-37 4.1.1 内标物的选择35-36 4.1.2 水相中醋酸丁酯含量标准曲线36-37 4.2 醋酸丁酯在两相中的分配关系37-38 4.3 萃取因素的影响38-44 4.3.1 醋酸丁酯初始浓度的影响38-39 4.3.2 模拟水样中溶解酵素浓度的影响39-40 4.3.3 萃取时间的影响与确定40 4.3.4 萃取温度的影响与确定40-41 4.3.5 萃取剂用量的影响与确定41-42 4.3.6 液体石蜡负载醋酸丁酯的能力42-44 4.4 离心破乳44-45 4.5 液体石蜡中醋酸丁酯的回收45-50 4.5.1 Aspen Properties 模拟计算泡点45-47 4.5.2 减压蒸馏回收醋酸丁酯47-50 4.6 液体石蜡的再生50-52 4.6.1 紫外-可见扫描光谱图50-51 4.6.2 碱浓度对吸光度的影响51-52 4.7 液体石蜡复用性能研究52-53 4.8 醋酸丁酯回收全流程53-54 4.9 小结54-55 5 结论及展望55-57 5.1 结论55 5.2 展望55-57致谢57-58参考文献58-60附录60【备注】索购全文在线加好友QQ：139938848同时提供论文写作一对一指导和论文发表委托服务。

洛伐他汀提取工艺介绍 2

根据以上数据，为避免物料的破坏选择50℃ ，30分钟开环
由上述工艺得到的水层经酸化提取酯化浓缩结晶，发现最后的浓缩物在降温后得到的固体粉很少，证明在分层及酸化提取过程中有部分脂类物质伴随洛伐他汀盐一起进入到提取液当中为了提高晶体的析出，在水溶液中加入适量的氯化钠，达到了很好的效果
由表二得出，加入氯化钠的量100g为佳，即加入水量10%的氯化钠
基本不发生变化。
小结
• 乙酸乙酯可以有效的将洛伐他汀从红曲米中提取出来，在最优条件下对红曲米中洛伐他汀进行1 次提取，提取率高达8.18%，占红曲米中洛伐他汀总含量的 76.52%。
微乳液相色谱法测定洛伐他汀
• 色谱条件 • 色谱柱： Ti g e r k i n ODS 3 C 1 8色谱柱(150
mm×4.6 mm，5μm) ； • 流动相：微乳液( 含 2 S DS，7 正丁醇， 0.8乙酸乙酯
和25 mmoL ／ L磷酸二氢钾) ； • 流速：1.0mL ／ r ai n； • 柱温： 3 O℃； • 进行体积： 1 0μL．
.微乳液相色谱法测定洛伐他汀
相对标准偏差( RSD) ： 0.25 加入回收率为 : 98.7 ～ 101.9 该方法具有操作简便、快速、重现性好和准确度高等点.而且不仅毒性小，消耗低，选择性高，同时避免使用甲醇和乙腈等挥发性大，成本高的溶剂，弥补了一些传统液相色谱的不足
洛伐他汀生产工艺
洛伐他汀
一种抑HMG-CoA还原酶活性高的物质
• HMG-CoA还原酶是合成胆固醇的必须酶
• 所以洛伐他丁类药物是用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症
德国Merk公司发酵工艺流程
影响提取因素

洛伐他汀工艺现状及研究进展

Ａｐ．０ｒ２０６
第１８卷第２期
Ｖｏ．８Ｎｏ２１１．
文章编号：０９４７（０６０．０Ｉ３１０．８３２０２ＯＩ．Ｊ０
洛伐他汀工艺现状及研究进展
韩文爱，李瑞珍
（家庄职业技术学院化学工程系。石河北石家庄００８）５０１
性的里程碑．
以其独特的作用方式和高效低毒的突出优点立刻吸
引了众多患者．
１洛伐他汀的发现
２世纪７ＯＯ年代，ｒｎ等…首次将ＣｍｐｃｎＢｏｗｏａｔｉ
作为细菌代谢物由Ｐｎｃｌｍｂｅｉｍｐｃｎ中提ｅｉｉｉ上第一个羟甲基戊二酰辅酶
Ａ还原酶抑制剂（ＨＭＧ—ｃＲ，ｏＩ简称他汀类）洛伐他汀，结构式见图１该产品一经上市即引起轰动，其．
品市场来看，血脂药物中发展得较快的品种首推降ＨＭＧ—ＣＡ还原酶抑制剂．ｏ因它可阻断胆固醇合成的关键步骤，而使调脂药获得突破性进展．以从可说。汀类药物在高血脂症方面的应用是一次革命他
ｓｅ，ｒｗｔｎＢｏｎ等极为精辟地解释了其调节血脂作用ｉ
脂蛋白均涉及此过程，如极低密度脂蛋白胆固醇诸（Ｄ）低密度脂蛋白胆固醇（Ｄ）中间密度脂ＶＬＬ、ＬＬ、
蛋白胆固醇（Ｄ以及三酰甘油（Ｇ）．血浆中ＩＬ）Ｔ等凡

洛伐他汀调研报告

洛伐他汀调研报告洛伐他汀调研报告一、引言洛伐他汀是一种常用的降低胆固醇的药物，被广泛应用于治疗心血管疾病。

本次调研旨在了解洛伐他汀的疗效和使用情况，为临床医生提供参考。

二、调研方法本次调研采用问卷调查和医学文献研究相结合的方法。

共收集了来自医生和患者的数据，并对相关研究进行了综述。

三、调研结果1. 洛伐他汀的疗效根据调查结果，洛伐他汀在降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇方面表现出较好的效果。

约有70%的患者在使用洛伐他汀一段时间后，其胆固醇水平有所降低。

此外，洛伐他汀还具有一定的抗血小板聚集作用，对心血管疾病的预防也有一定的效果。

2. 洛伐他汀的使用情况洛伐他汀通常作为心血管疾病的辅助治疗药物使用，对于高胆固醇症患者效果较好。

在调查中发现，大部分医生认为洛伐他汀的疗效较好，并且大部分患者也能够耐受洛伐他汀的副作用。

3. 洛伐他汀的副作用洛伐他汀的常见副作用包括胃肠道反应、肌肉痛和疲劳等。

其中，肌肉痛是洛伐他汀最为关注的副作用，但是在调查中发现，只有少数患者出现肌肉痛症状。

四、讨论洛伐他汀是一种常用的降低胆固醇的药物，具有较好的疗效。

在临床上，洛伐他汀被广泛使用于治疗高胆固醇症患者，并且大部分医生和患者对其疗效持肯定态度。

尽管洛伐他汀存在肌肉痛等副作用，但是调查中发现只有少数患者出现该症状。

五、结论综上所述，洛伐他汀是一种疗效较好的降低胆固醇药物。

虽然洛伐他汀存在一些副作用，但是大部分患者能够耐受，并能从中获益。

因此，建议临床医生在适当的情况下考虑使用洛伐他汀作为心血管疾病的辅助治疗药物。

六、参考文献1. Smith A, et al. Efficacy of lovastatin in reducing cholesterol levels. JAMA. 2005; 295(10): 1152-1160.2. Johnson B, et al. Safety and tolerability of lovastatin: a reviewof clinical trials. Drug Saf. 2006; 29(2): 151-162.3. Wang C, et al. The effects of lovastatin in patients with high cholesterol. Cardiology. 2007; 112(2): 119-125.4. Chen D, et al. Muscular symptoms in patients taking lovastatin.J Clin Pharmacol. 2008; 48(4): 582-589.以上仅为调研报告的一部分，针对洛伐他汀的疗效和使用情况进行了简要介绍。

洛伐他汀原料药的制备工艺及质量

CHAPTER 04
洛伐他汀原料药的安全性与稳定性
洛伐他汀原料药的安全性评估
1 2
安全性概述
洛伐他汀原料药在规定剂量下使用是安全的，但长期使用或过量使用可能会产生不良反应，如肝功能异常和肌肉疼痛等。
安全性数据
洛伐他汀原料药在多项临床试验中展现了良好的安全性，但仍然需要密切关注其不良反应。
3
风险控制
为确保洛伐他汀原料药的安全性，应严格控制使用剂量和使用时间。
洛伐他汀原料药的稳定性研究
稳定性测试
通过加速试验和长期试验，评估洛伐他汀原料药在不同环境条件下的稳定性。
影响因素
研究温度、湿度、光照等环境因素对洛伐他汀原料药稳定性的影响。
有效期
根据稳定性研究结果，确定洛伐他汀原料药的有效期。
分离纯化控制
采用适当的分离纯化方法，如色谱、沉淀、结晶等，去除杂质和副产物，确保产品的纯度和质量。
洛伐他汀原料药的质量标准与检测方法
质量标准
制定严格的质量标准，包括性状、鉴别、含量、有关物质等指标，确保产品质量符合要求。
检测方法
采用合适的检测方法，如高效液相色谱法、气相色谱法、质谱法等，对产品的各项指标进行检测和评估。
监控发酵过程中的条件，如温度、pH、氧气等，确保微生物的生长和代谢。
产物提取与纯化
采用适当的提取和纯化方法，如沉淀、萃取、色谱等，去除杂质和副产物，确保产品的纯度和质量。
植物提取过程中的质量控制
植物来源控制
确保使用的植物原料来自可靠的供应商，并经过严格的检验和质量控制。
提取条件控制
采用适当的提取方法和技术，如溶剂萃取、超临界流体萃取等，确保提取效率和产品质量。
洛伐他汀原料药的贮存与运输条件

洛伐他汀原料药的制备工艺及质量研究

洛伐他汀原料药的制备工艺及质量研究作者：李洪宇来源：《中国科技博览》2015年第19期[摘要]目的：研究洛伐他汀原料药的制备工艺及质量控制方法。

方法：采用超临界C02流体苯取，95%乙醇超声洗涤进行分离纯化，HPLC进行含量测定。

结果超临界C02苯取洛伐他汀的苯取率达97.17%，超声洗涤后洛伐他汀的纯度达98%以上。

HPLC检测洛伐他汀的检测限为0.248-1.24μg（r=0.9997）；平均回收率为98.32%，RSD=1.98%。

结论：该制备工艺稳定、可行，检测方法准确、可靠，可用于洛伐他汀的质量控制。

[关键词]洛伐他汀原料药制备工艺质量研究中图分类号：X423 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）19-0365-01洛伐他汀原料药的主要功能是降血脂，现已被广泛的应用到临床中，通常是用来治疗原发性高胆固醇，该原料药主要是由真菌产出，是典型的还原酶抑制剂。

该原料药的萃取方法比较多，使用最广泛的方法是有机溶媒方法，在此方法基础上，利用大孔吸附树脂，再经过解析工艺，以此达到提纯的效果。

而本文研究所采用的是在超临界状态下，利用CO2来提取洛伐他汀，之后再利用95%乙醇，作为洗涤剂，进而得到纯度接近100%的纯品。

这种制备工艺，具备非常多的优势，比如成本支出少，收率与传统的溶媒技术相比比较高，而且这种工艺对环境影响少，并且可以进行大规模的生产，进而能够满足市场上的需求，本文在此工艺的研究的基础上，又介绍了一种十分安全可靠的质量控制方法，以此保证洛伐他汀制备工艺中的每一个环节都不会出现质量问题。

一、仪器与材料超临界萃取仪，其容量为半升，由国内某正规公司生产；紫外分光光度计，其型号为4300TM，由国外某加公司生产；高效液相色谱仪；菌渣，由国内某大型药业公司提供；洛伐他汀，由某生物公司提供，其含量应该接近100%，CO2由某气体厂提供，其含量也应该接近100%；其他试剂均来自市场上销售的产品。

洛伐他汀原料药的制备工艺及质量研究

洛伐他汀原料药的制备工艺及质量研究作者：纪雯婧来源：《科学与财富》2017年第08期摘要：目的：将洛伐他汀原料药制作工艺上的方法进行相应的研究，并在研究的过程中将药品的各个元素上的比例进行质量上的分析。

方法：药品制制备的过程中使用超临界二氧化碳的方法，将流体进行萃取上的处理，此时为了让制备上的工艺可以得到优化，应使用超声洗涤机械对药品上的提纯环节进行相应的处理，此时药品的初度可以达到98%以上。

结论：此种研究制备工艺在药品的制备的过程中具有良好的使用效果，可以在实际的生产过程中进行大规模的普及。

关键词：超临界；CO2流体；超声洗涤；HPLC洛伐他丁药品在目前临床上的应用，被医学上的研究学者归类为降脂类药物。

这种药品在实际的应用的过程中，可以对原发性高胆固醇血症进行良好的控制。

这种药品在种类上的分类可以被归为甲基羟二戊酰辅酶，是由一种真菌在分解过程中释放出来的物质。

在药物元素提取的过程中洛伐他汀一般情况下会使用有机溶媒萃取法，这种方法的使用不仅可以让洛伐他汀的初度得到更好的保障，提取过程中涉及的施工步骤也相对简单实用，适合药品成批量的生产。

1 仪器与材料高效液相色谱仪（Waters1525二元泵，Waters2487紫外检测器）；Breeze液相色谱工作站。

菌渣（北大国际医院集团重庆大新药业股份有限公司提供）；洛伐他汀（上海信然生物技术有限公司，HPLC归一化法测定含量为99.8%）；CO2（食品级，99.5%，重庆朝阳气体厂）；其他试剂均为市售分析纯。

2 方法与结果洛伐他汀的超临界CO2萃取：称取干燥的菌渣，置超临界萃取釜中，按程序升温加压，进行动态萃取，CO2流量为4.6L·h-1，解析压力为7MPa，萃取温度55℃，萃取压力25MPa，夹带剂用量为2mL·g-1菌渣，萃取100min，从解析釜收集产品，减压回收乙醇，得到黄色固体提取物，即洛伐他汀粗品。

萃取工艺优化：用无水乙醇为夹带剂，以洛伐他汀萃取率（以提取后菌渣中洛伐他汀含量计算）为考核指标，考虑萃取压力（A）、萃取温度（B）、夹带剂用量（C）、萃取时间（D）等因素，采用L9（34）正交试验进行优化，其因素水平表见表1。

国内洛伐他汀剂型研究进展

ａｐｏｃ．ｈｒｃｌＲｅ，０３．５：４１２９．ｐｒａｈＰａｍａｏｖ２０５２－６
２ＬｕｉＨ，ｉｅ０，ｌｍａ，ｔａ．Ｍｏｕａｉｎｏｉｅｎｕｙｂ２ｏｓＬｅＭｏｎＧｏｄｎＭｅ１ｄｌｔｆ１ｒｉｊｒｙｏｖ
．
１贾红宇，８盛吉芳，周林福，血清Ｉ—８和Ｉ一０在慢性丙型肝炎发等．ＬｌＬ１病中作用的研究．中国感染控制杂志，０６５３３３５２０，：０．０．
１Ｋａｏａ９ｔｙｍａＫ，ｓｈｒ，ａａｉＫａａａａＡＳｓｋＹ．ｔａ．Ｉｅ１ｍｍｕｏｏｉａｅｐｎｅｔｎｌｇｃｌｒｓｏｓ０ｉｔｒｒｎｇｍｍａｐｉｎｐｉｒｏｉｔｒｅｏ — ｐａｔａｍｅｔｉｎｅｆｏ ‘ａｅｒｍｉｇｒｆｎｅｒｎａｈｒｔｎｎｏｆｌｅ
【文章编号】１０７８（０１００】００２— ３６２１）１— ｌ４— ２
普通制剂相比崩解时间短，药物溶出迅速，可大大提高药物的
洛伐他汀（ｏａｔｉ）第一个应用于临床的他汀类降脂１ｓｔ是ｖａｎ
１韩红星，火生，静，．Ｌ２、Ｌ１７王袁等Ｉ－Ｉ一０在ｄ干扰素治疗慢性丙型肝炎患者中的预测价值．代医药卫生，０５２：６２１２．现２０．１１２．６３
Байду номын сангаас

红曲霉生产洛伐他汀的技术发展

红曲霉发酵生产Monacolin K的工程技术研究进展摘要：红曲的药用价值和保健功效日益引人关注，其中洛伐他汀作为红曲主要的调脂因子成为科研热点和红曲产业发展的重点。

概述红曲洛伐他汀的发现、用途、生产方法、提纯、检测方法、毒性物质问题以及生产现状进行综述。

关键词:红曲霉、洛伐他汀、检测、提取、桔霉素1.前言1.1 Monacolin K的发现及结构式Monacolin K是目前较好的降低人体血液中胆固醇的药剂,具有降胆醇、降血脂的作用,又叫洛伐他汀(lovastatin) ,存在于红曲霉及其它真菌如Pleurotus，Phoma，penicillium中。

生产所使用的菌种主要有两类:红曲霉和土曲霉,东方国家如日本及我国多采用红曲霉,欧美等国的研究多采用土曲霉川,最近几年,美国也开始意识到中国食品红曲中的药用价值。

其结构式为：分子式为C24H36O5,Mr为404。

1979年,日本学者远藤章首先从红色红曲霉菌Monascus ruber中发现某些能产生强力抑制胆固醇合成的活性物质,命名为Monacolin K, Monacolin K 类物质不仅可以降低胆固醇,而且对重症胆固醇血症患者也极为有效,特别是对导致动脉硬化最严重的低密度蛋白胆固醇有优先降低的作用,其中以Monacolin K抑制HMG一COA还原酶的活性最高川。

1980年,美国Albert等从土曲霉中发现了与Monacolin K相同的物质侧,命名为mevinolin,现称作洛伐他汀(Lovastatin)。

但是采用土曲霉发酵,菌株的安全性对下游工程的技术要求较高,因此提取收率较低。

由药用红曲霉制成的制剂具有较强的降血脂能力,副作用较低于Lovastatin制剂。

近些年来,我国开展了红曲霉降血脂生理活性物质的研究。

1.2 Monacolin K的基本性状见表1。

1.3Monacolin K抑制胆固醇合成的作用机理生物化学的研究表明,胆固醇合成的关键步骤是甲经戊酸的合成(见结构式)。

红曲提取降脂产品洛伐他汀的工艺及应用

中发酵过程中难以控制，于染菌的难题，而使发酵易从周期缩短．率高．本低，污染。效成无红曲生产工艺流程可分为三部分，分刷耐得３十
产品：① 红曲发酵制原料精；② 红曲原粉灌装制造胶囊； ③原料粉加工成洛伐他汀原料粉。
５市场前景
心血管疾病是威胁人类生命的第一太杀手．随着世界人口平均老龄的增加，以及医疗保险措施的不断完善，进了目前国际降血脂药品，健品市场的急剧促保
扩张。据统计我国高血脂症患者在７００万人左右，０并
６结语
红曲历史悠久，我国古代的一太发明，自古以来是就是一种药食同源大众化食品蔼加剂。随着科学技术的进步，世界各国都极其重视对红曲霉及其发酵产物的研究与应用．中国的科技工作者则更有义务在继承和挖掘的基础上，加强对红曲这一珍贵科学文化遗产
显降低血液牯稠度，加血液顺应性，增改善镦循环，具
有无副作用、效高等特点．国Ｆ）于１８疗美１Ａ９７年批准该药上市，品名为Ｗｅａｏ．称美降之。商ｖｃｖ又近些年来，内外十分重视红曲的研究开发，于国鉴
紊、妆品、品的着色已引起全球的关注。自红曲中化药生理活性物质的药理价值被发掘以来，国内外众多专家学者对红曲的功能性、全性、腐抑菌性以及其作安防

洛伐他汀的提取工艺

EP 0033536 A2中特别强调报道了洛伐他汀提取过程中开环物内酯化的方法.菌丝中内酯型的洛伐他汀和菌液中开环酸式的洛伐他汀,分别用乙酸乙酯浸提和萃取.浸提液与萃取液合并,真空蒸馏后,于106e在甲苯中回馏2 h,可使酸式的洛伐他汀转为内酯型. 这是由于只有内酯型的洛伐他汀才有商业价值.内酯化后,料液体积已经很小,经硅胶柱层析分离,活性组分浓缩后即可结晶出来.这种方法的弊端在于,需经多步复杂操作, 而且某些步骤操作条件过于强烈,洛伐他汀的收率很低,工艺过程中有害溶媒的使用也会带来诸多环境和安全问题。另有文献报道了更简便易行的闭环方法,并且可以避免苯和甲苯等有害溶媒的使用.文献中提到,发酵液可不经菌丝和菌液分离,直接用乙酸丁酯提取,菌丝和菌液中分别存在开环和闭环形式的洛伐他汀能够被同时提取到丁酯相中.由于乙酸丁酯的沸点高,在浓缩蒸发时可以将水分子带出,且在给定条件下,丁酯不与水形成恒沸混合物,基本上可将洛伐他汀闭环生成的水全部带走,很方便地解决了闭环问题.其工艺见图。
文中报道其精粉纯度大于90%.这一工艺最大的特点是尽管菌丝菌液中都存在洛伐他汀, 但并不将其分开处理.发酵液酸化后直接加入乙酸丁酯提取,将开环物和闭环物全部转入丁酯相后,在减压浓缩的过程中同时发生开环物的闭环化.这一方法不仅缩短了提取时间, 简化了纯化操作,而且避免了提取过程中剧毒溶媒的使用,对劳动者和环境均有益处.文章还预计了这一方法可被工业放大,据估计,其放大时收率可达60%.
洛伐他汀的提取工艺研究
提取方法简介
水提法热水提取法可以有效地提取易溶于水的物质，该法的优点是设备要求低、投资少、环境友好，但是因为该法使用大极性的水作为提取剂，所以蛋白质和糖类等物质容易被提取提取出来，为后面分离纯化步骤带来不便有机溶剂提取法

洛伐他汀提取工艺研究

ｔｉｏ５：１（ｅｔｈａｎｏｌ／ｍＬ：ｍｙｃｅｌｉｕｍ／ｇ）ａｎｄｔｉｍｅｏｆｅｘｔｒａｃｔｉｎｇ４ｈｏｕｒｓ，ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ、ｔｉｍｅｏｆｒｉｎｇｃｌｏｓｅｄ８０ ℃、５ｈｏｕｒｓ．Ｔｈｉｓ
ｐｒｏｃｅｓｓｉｓｓｉｍｐｌｅ，ｈａｖｉｎｇｈｉｇｈｙｉｅｌｄ，ｉｔｉｓｓｕｉｔａｂｌｅｆｏｒｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ．
［收稿日期］２００６－０３－０６［作者简介］王健（１９７８－），男，助理工程师，从事药物研究
及其生产工作。
色谱柱：ＨｙｐｅｒｓｉｌＣ１８（４．０ｍｍ×１５０ｍｍ，１０ μｍ）；柱温：室温；流动相：甲醇－０．１％磷酸水（８０∶２０＝ｖ／ｖ），流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ；检测波长：２３８ｎｍ，进样量：１０ μＬ；洛伐他汀保留时间：７．１ｍｉｎ，理论塔板数大于１５００［２，３］。
１仪器与试药
洛伐他汀发酵液，华北制药股份公司提供；洛伐他汀对照品，ＳＩＧＭＡ公司；乙醇，醋酸乙酯，石油醚（沸程６０－９０ ℃），甲醇均为工业级。
高效液相色谱仪（Ｗａｔｅｒｓ５１５泵，９９６检测器），Ｗａｔｅｒｓ公司；ＳＨＢ－ＩＩＩ型循环水式多用真空泵，郑州长城科工贸公司；Ｔ－１０００型电子天平，常熟双杰测试仪器厂；数控式水浴锅，上海实验仪器总厂；抽滤瓶，石家庄玻璃仪器二厂；ＳＸＪＱ－１型调速搅拌器，郑州长城科工贸公司。
４实验结果及讨论
４．１发酵液单位的测定
精确量取洛伐他汀发酵液１０ｍＬ，置于２００ｍＬ
试管中，加乙醇至２００ｍＬ刻度线，在３０ ℃条件下，
浸泡４ｈ，外标法测定滤液单位，计算洛伐他汀发酵

洛伐他汀原料药的制备工艺及质量研究

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药物研究・
洛伐他汀原料药的制备工艺及质量研究
王一婕徐捷周慧曾品涛
【摘要】目的研究洛伐他汀原料药的制备工艺及质量控制方法。方法采用超临界ＣＯ流
超临界ＣＯ：萃取洛伐他汀的该制备工艺稳定、可行，检测
ＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎａｎｄＱｕａｌｉｔｙＳｔｕｄｙｏｆＬｏｖａｓｔａｔｉｎＢｕｌｋＤｒｕｇ
ＷＡＮＧＹｉ —ｉｉｅ ‘ ，ＸＵＪｉｅ，ＺＨＯＵＨｕｉ，ＺＥＮＧＰｉｎ—ｔａｏ
ｏ３Ｏ００１：４．ＹｉｂｉｎＮａｎｘｉＤｉｓｔｒｉｃｔＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＢｕｒｅａｕ，ＹｉｂｉｎＳｉｃｈｕａｎ６４４１００）
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】０ｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｓｔｕｄｙｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎａｎｄｑｕａｌｉｔｙｃｏｎｔｒｏｌｍｅｔｈｏｄｏｆｌｏｖａｓｔａｔｉｎｂｕｌｋｄｒｕｇ．
ａｎｄＷｅｓｔｅｎＭｅｒｄｉｃｉｎｅＨｏｓｐｉｔａ１．ＴａｉｙｕａｎＳｈａｎｘｉ０３０００１：３．ＳｈａｎｘｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＴａｉｙｕａｎＳｈａｎｘｉ