口服结肠定位给药系统
药剂3 口服定时与定位给药
张娜 药剂教研室
一、口服定时释药系统
定时释放系统 （chronopharmacologic drug delivery system ） 是根据人体的生物节律变化特点，按时辰药理
学和时辰治疗学原理设计的新型控释给药系统 又称脉冲式给药系统 (pulsatile drug delivery system)
如皮质激素类、抗哮喘、心血管、抗风湿等药物 作用往往受昼夜波动的影响。
80%的哮喘在起床时发生，故希望药物药物在就 寝时服用而在早晨起效。
原发性高血压在早晨起床前的血压最高，午后逐 渐下降，就寝时最低，因此抗高血压药物不需 要维持24小时恒定血药浓度。
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chronopharmacologic drug delivery system
抗生素以脉冲方式与细菌接触，灭菌疗效优于 常规给药方案。
临床前研究发现，一些抗生素脉冲给药不仅可 杀灭更多的细菌，并能更好地预防耐药菌株出 现，而且可显著降低药物剂量。
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chronopharmacologic drug delivery system
随着时间生物学、时间药理学，时间药物治疗学 研究的深入，发现人的机体、组织、细胞对药 物敏感性具有周期节律差异。
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chronopharmacologic drug delivery system
定时释药系统能够根据人体的生物节律变化特点， 按照生理和治疗的需要而定时定量释放药物， 近年来受到国内外研究者和许多制药公司的普 遍重视。
理想的脉冲式给药系统是多次脉冲控释制剂 目前研究较多的是单次脉冲给药系统，又称为定
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口服定位给药系统
渐蚀解至完全溶蚀。
胃内膨胀给药系统
胃中的内容物通过幽门排入小肠，如果改变 药物剂型的大小，使之无法通过幽门，则可 延长制剂在胃中的滞留时间。
胃内膨胀-控释组合给药
该给药系统是由膨胀室和控释体系组成，膨胀 室中含一种液体在体温下产气使室在胃内膨胀 漂浮。 组合系统的制法是将膨胀室与控释体系连在一 起装入胶囊内，控释体系为 ①含饱和药物的聚 合物基质即控制蚀解（骨架）体系和 ②渗透压 控释体系。
结肠的生理与药物的吸收
结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，可分为
升结肠、横结肠、降结肠和乙状结肠四部分。
乙状结肠是多种疾病的易发区，临床上极为
重视，一般也是口服结肠定位给药的部位。
结肠不能主动吸收糖、氨基酸和小分子肽等物质。
但其内容物在结肠内滞留的时间较长，可发挥其
吸收功能，一些药物也可通过被动扩散而吸收。 在结肠大量的消化酶均已失活，结肠丰富的淋巴 组织为口服大分子药物特别是多肽蛋白类药物的 吸收提供一条有效途径。
目的一类新型释药系统，其特点是能将
药物选择性地输送到胃肠道的某一特定
的部位，以速释或缓释的形式释放药物。
其优点为：
① 改善口服药物在胃肠道的吸收，避免某些药
物在胃肠生理环境下失活； ② 提高生物利用度； ③ 改善个体差异/胃肠运动造成的药物吸收不 完全现象。
胃内滞留制剂
胃肠道是多数药物的有效吸收部位，故而延长 制剂的胃肠内滞留时间，可以达到增加药物的 吸收，提高生物利用度的目的。 胃内滞留给药系统是一种可以延长药物在胃内 滞留时间的给药系统，包括胃漂浮系统、胃内
合物在结肠内降解较慢，一般 6h 以上，所以药物
能否全部释放还有待研究。
中药口服结肠靶向给药系统的研究进展
中药口服结肠靶向给药系统的研究进展中药治疗结肠疾病的显著疗效使得中药口服结肠靶向给药系统成为近年来研究的热点。
中药口服结肠靶向给药系统对治疗局部结肠疾病具有重要作用。
本文概述了近年来中药口服结肠靶向给药系统研究现状，对中药口服结肠靶向给药系统的辅料做一介绍。
标签：中药口服结肠靶向给药系统；辅料口服结肠靶向给药系统（OCTDDS）是指口服药物在结肠阶段释放并被吸收发挥作用的一种靶向给药系统。
OCTDDS口服药物后，通过特定的药物传递技术，使药物经过上消化道时不释放，药物到达人体回肠、盲肠部位后便开始崩解或蚀解，药物继续输送到结肠部位有效成分释放出来，从而发挥局部或全身治疗作用。
中药OCTDDS提高药物疗效的同时提高其顺应性，为一些需局部治疗的病患提供了有效、方便、不良反应小的新型给药方式。
1口服结肠靶向给药系统生理学基础人体体内肠道环境复杂，不同肠断部位的pH各异，且酶系多样，菌群差异较大。
胃中胃液主要含有以胃蛋白酶为主的酶类和0.4%～0.5%的盐酸，pH值为1～3，这种酸性环境具有稀释和消化食物和药物作用，口服的药物在胃内的停留过程中大部分崩解、分散和溶解。
小肠的pH比胃中高，约为5～7，药物在小肠相对稳定的转运时间，一般为（224±55）min，是弱碱性药物吸收的最佳环境。
从小肠到大肠，pH持续升高，大肠的pH在8左右，药物在大肠部分的吸收比小肠差得多。
平均人的结肠全长150cm，粗大且水分少，pH与大肠一致[1]，结肠有400余种细菌，主要是厌氧菌，还存在大量酶，如细菌酶、偶氮还原酶与多糖酶或糖苷酶等，难消化淀粉难以被小肠吸收消化，它能被结肠微生物发酵产生许多独特的生理作用[2]。
结肠是特殊的给药部位，是治疗结肠疾病的主要作用部位，除直肠给药和结肠定位给药外，只有一些吸收很慢的药物，在通过胃与小肠未被吸收时，才呈现结肠的药物吸收。
2口服结肠靶向给药系统的特点OCTDDS相较与其他类型靶向给药系统具有如下特点：（1）药物经过胃和小肠部位不释放，避免药物在其部位吸收而引起的不良反应，减轻患者不必要痛苦。
口服结肠定位给药系统
脂质体(liposome)系指将药物包封于类脂质双分子层形
成的薄膜中间所制成的超微型球状药物载体制剂。
亲水性药物可被包裹在脂质体内部的亲水相,疏水性药物 可以被包裹在其脂质层中。
由于其结构类似生物膜,可包封水溶性和脂溶性药物,具 有减少药物剂量、降低毒性、减轻变态反应和免疫反应、 延缓释放、降低体内消除速度、改变药物在体内的分布, 并能靶向性释药等优点而得到广泛注意。
半包衣双层脉冲片结构为片芯和水不透性 半包围外膜。片芯从外到里分别为:第一剂药物 层、膨胀高分子材料层、第二剂药物层。其中 只有第一剂药物层裸露在外。
该方法是将含药丸芯层进行亲水凝胶膨胀层包 衣,外层再进行惰性高分子材料包衣,当胃肠液通过 控释膜进入溶胀层时,亲水凝胶逐渐水合溶胀直至 控释层破裂达到脉冲释药。
① 利用p H 敏感型聚合物包衣,包衣层在胃与小肠不溶解,在结肠高 p H 值环境中溶解而释药;
② 多重包衣能够更精确定位,系统到达末端回肠时,外层肠溶衣溶解 破裂,内层的亲水或疏水性包衣层能够将药物带至结肠部位。
③ 利用可在结肠定位降解的聚合物作包衣或载体材料,常用的是偶 氮类聚合物和多糖类,值得注意的是,多糖类聚合物易溶于水,须通过 交联或成盐等方法将其制成水不溶性材料之后再应用。如何使载体
2 .γ- 闪烁扫描法: 利用γ- 闪烁扫描法对药物在胃 肠道中的释药情况进行监测是目前较为理想的 方法, 即用放射性元素标记制剂, 在保证对人体 没有损害的前提下, 通过发射型计算机断层扫 描( ECT)机显示药物在胃肠道内作用时间、作 用部位及转运过程等情况。
总结和展望
结肠定位给药可通过多种手段来实现。
位置与用量有关,如要延长时间,可将水凝胶泵更 推向胶囊内部,或者增大水凝胶泵的体积。
肠靶向药物
1、口服结肠靶向给药系统系指（）。
A、通过适当方法，使药物口服后，在小肠释放，被运送至结肠发挥全身治疗作用的一种新型给药系统B、通过适当方法，使药物口服后，在小肠释放吸收，经全身分布到结肠而发挥治疗作用的一种新型给药系统C、通过适当方法，使药物经口服后避免在胃、小肠释放，运送至结肠后释放而发挥全身治疗作用的一种新型给药系统D、通过适当方法，使药物经口服后避免在胃、小肠前端释放，运送至回盲部后释放而发挥局部或全身治疗作用的一种新型给药系统你的答案： D2、在新版中国药典中，关于结肠定位制剂错误的表述是？（）A、系指在胃肠道上部基本不释放、在结肠内大部分或全部释放的制剂。
B、系指在规定的酸性介质中不释放，而在pH6.8磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放的制剂。
C、结肠靶向肠溶片属于结肠定位制剂D、结肠肠溶胶囊属于结肠定位制剂你的答案： B3、结肠靶向制剂不利于治疗的疾病是？（）A、脑肿瘤B、结肠肿瘤C、哮喘D、结肠炎你的答案： A4、采用结肠靶向制剂治疗结肠局部病变的优点不包括（）。
A、患者顺从性高B、减少药物的毒副作用C、起效迅速D、是治疗结肠局部病变的最好给药方式你的答案： C5、采用结肠靶向制剂产生全身治疗作用的优点不包括（）。
A、结肠是药物吸收的主要部位B、利于肽类和蛋白类药物的口服结肠吸收C、结肠是某些抗癌药理想的靶向吸收部位D、利于具有时辰节律变化疾病的治疗你的答案： A6、关于结肠的生理环境，不恰当的表述是（）。
A、结肠的生理功能主要是多糖和蛋白质的发酵，水和电解质的重吸收，以及粪便的形成、贮存和清除B、结肠内容物含有种类丰富的大量细菌，发挥广泛的适应性代谢活性C、结肠微菌群的主要作用是消化食物和产生特殊的酶D、结肠分布较少的淋巴结和淋巴管，不利于药物的淋巴转运你的答案： D7、结肠给药的局限在于（）。
A、药物在结肠的滞留时间长，不利于有效吸收B、较小的吸收表面积和粘稠的内容物，不利于药物的有效吸收C、全结肠释药，不利于结肠局部病变的治疗D、结肠靶向制剂必须经灌肠给药，不如注射给药方便你的答案： B8、影响药物在结肠部位转运和吸收的影响因素不包括（）。
口服结肠定位释药系统的设计(一)
口服结肠定位释药系统的设计(一)作者：刘林，段芳，梁国成，陈求芳，廖华卫，周毅生【关键词】结肠定位释药；时滞效应；压力依赖；自调式；脉冲式口服结肠定位给药系统（，OCDDS）是指通过适宜的药物制剂手段和药物传递技术，使药物口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，转运至回盲肠或结肠部位，以速释（脉冲）、缓释或控释方式发挥局部或全身治疗作用的一种给药系统，是一种利用靶向定位技术治疗结肠等部位疾病的有效手段。
溃疡性结肠炎、Crohn’s等结肠疾病，传统的治疗方法通常为口服片剂、胶囊或灌肠治疗。
普通口服制剂在胃或小肠被吸收进入血液循环，分布在结肠靶部位的血药浓度低，且全身副作用大，效果不甚理想；而灌肠法给药的缺点在于用药不便，且药物只能到达直肠和乙状结肠，不能到达横结肠和升结肠。
应用结肠定位给药技术，可将药物直接送至结肠开始释药，使药效增强，毒副作用降低，是治疗结肠疾病的理想给药剂型。
将一些蛋白质、多肽类药物制成结肠定位给药系统，可使其在结肠内释药并吸收进入血液循环，避免了胃与小肠中的消化酶对药物的破坏，此法比注射更方便。
此外，利用药物在结肠释放的时滞效应，可以准确有效地治疗哮喘、心绞痛、高血压、偏头痛等昼夜规律性疾病，开发24h缓控释制剂，减少给药次数，提高患者的顺应性。
1结肠的生理特点及吸收机制结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，按其行程和部位分为升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠4个部分〔1〕。
临床上认为，升结肠的吸收作用最好，是口服结肠给药最好的吸收部位，而乙状结肠是多种疾病的易发区，一般也是口服结肠定位给药的靶向部位。
结肠的主要生理特点有：①吸收水分、电解质，使肠内容物固化为粪便；②结肠含有大量的有益菌群，菌丛产生的酶可催化多种药物代谢反应；③结肠处药物转运速度缓慢、转运时间长；④药物通过结肠的时间与药物制剂的体积成反比，可通过减小体积来增加其在结肠的滞留时间，延长其疗效；⑤结肠内微生物具有自我调节机制，能使微生物在饮食或病理情况下的改变迅速地恢复到最初的状态。
口服结肠定位给药系统的研究进展
氮还 原酶 、 多糖 酶以及糖苷 酶等 ， 多高 分子材 料在结 肠被 许
这 些 酶 所 降解 ． 这 些 高 分 子 材 料 作 为 药 物 载 体 在 胃 、 肠 、 而 小
南于相应酶的缺乏不能被降解。当以高分子物质为载体制成 的药物制剂通过结肠 时 ， 载体降解 ， 使 达到靶 向释药的 日的。 国外在利 用天然 多糖类 化合 物与人 合成 偶氮 聚合物 作为 Ｏ Ｄ Ｓ系统载体 方面做了大量 作 ． 国内只有 少量关 于多 ＣＤ 在 糖类化合物 ， 如直链淀粉 、 果胶 、 聚糖 作为载体 的报道 ． 壳 而
释 放 滞 后 时 问延 长 ， 高 黏 度 Ｈ ＭＣ会 导 致 药 物 释 放 无 明 显 但 Ｐ 突 跃 点 。 利 用 一 烁 扫 描 法 对 人 体 释 药 部 位 进 行 研 究 ， 明 闪 表 该制剂在升结肠处释药 ， 肠定位释药效果得到证实 。 结 ２ 压力控制给药系统 ： ． ３ 由于 结 肠 内 大量 的水 分 和 电 解 质 被
到 有 效 治 疗 的 目的
重吸收 ， 致肠 内容物 的黏度增 大 ， 导 当肠道 蠕动时 对物体 产
生 较 大 的 直 接 压 力 ， 物 体 破 裂 ， 此 原 理 设 ｉ‘ 压 力 控 制 使 依 １了
型胶 囊 ， 即将明胶胶囊的 内表面涂 卜水不溶性的 Ｅ ， Ｃ层的 ＣＥ 厚度调整 至约 ４ ｍ， ０ 药物用 聚乙二醇溶解后注入 。 口服后明 胶层 溶解 ， Ｃ球在体温下熔 化 ， 胃上部 ， Ｅ 在 由于蠕 动均匀 ， 含
水性的溶蚀层 ， 控制溶蚀层 的厚度 ， 使药物离开 胃 ３ ４ｈ后释 ～
放 药 物 ， 够 达 到把 药物 传 递 到结 肠 的 目的 。 美 玲 等 用 替 能 齐 ］
对口服结肠定位给药系统的认识及审评实践
药政管理对口服结肠定位给药系统的认识及审评实践D iscussi on som e questi on on the ora l colon-spec i f i c drug deli very systemi n drug develop m en t and eva lua ti on赵 明,熊 燃,张哲峰,杨进波,赵德恒(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京 100038)ZHAO M ing,X I O NG Ran,Zhang Zhe-fen,Y ANG J in-bo, ZHAO De-hen(Center for D rug Eva lua tion,S tate Food and D rug A dm inistration,B eijing 100038,China)收稿日期:2006-06-12修回日期:2006-09-30作者简介:赵明(1964-),男,副主任药师,主要从事药品审评工作通讯作者:赵明Tel:(010)68585566-457E-mail:zhaom@ 摘要: 本文系统介绍了开发口服结肠定位给药系统必要性,其主要类型和特点,并结合此类药品开发中存在的问题进行探讨。
关键词:结肠定位给药系统;审评中图分类号:R954 文献标识码:C文章编号:1001-6821(2006)06-0475-05口服结肠定位给药系统(oral col on-s pecific drug delivery sys2 te m,OCDDS)是经口服途径将药物传递到结肠定位释放的一类药物制剂。
药物在胃及小肠内不释放,当转运至结肠时才崩解或溶蚀,使释放的药物在结肠病灶部位浓集,且结肠因其稳定的环境和高密度的酶活性及接近中性的pH,适于药物吸收[1],药物在结肠的驻留时间较长,也有利于长效药物系统发挥作用。
可用于治疗结肠炎、结肠癌等局部性肠道疾病;还可通过延迟释药方法,用于治疗生理节律性疾病[2,3]。
口服定位释药系统
构 微 平 粒 为 ５ ～ ９ ， 示 描 热 ＿ ， 球 均 径 ３ ４ ｍ 差 扫 量 ０ ８ｕ
中漂浮 时间大 于 １ ｈ，控制释 药长 达 ８ 。此外 ，还 ２ ｈ 有 用 Ｅ ｄａ ｉＳ 、壳聚糖 、丙烯酸树脂 Ｉ等制得 ｕ ｑｔ ｒ ７ １
通 过幽 门进入肠道 的程度 ，从 而滞留在 胃中释 药的给
的定 时 、定位释药 系统 转变 ，以达到 高效 、低毒 、副
的间目药治 释理是根疾发 胃道面分 面大 局刺性 少并 作少律。服时药统指据病作 且肠 表的布积 律部激 减 ， － 时规及口疗 学性计药间 很受 化输食节 的响 用的的物定辰系特设给时 在 少消道送物 ，影 疗 效 重现 性
口
前 ，缓控释制剂的研究热点正在从传统的一
近年来多单元系统 （ ｌｐ ｎ ｖｔｍ ）］ ｍｕ ｉｌ ｕ ｉ ｓｅ ｓ￣漂 ｔ ｅ ｔ ｓ ｚ １
口
级或零级释药系统向对疾病发作更具针对性
浮型微球、 控释小丸胶囊剂Ｅ ｔ 益引起重视。与一单
元 系统 （ｉ￣ｅｕ ｉｓ ｓｅ ） ｓｎｌ ｎｔ ｖ ！ ｍｓ相比 ，多单元 系统药物 ｌ
可漂浮型微球 的报道 。这类给 药系统适用于在 胃肠道
分析（Ｓ ） Ｄ Ｃ 显示药物以 非晶体状态包裹在微球中， ＿ 胃
表观 密度小于 胃 内容 物 密度 而在 胃液 中呈漂浮状 态 ，
从而延长 了其 胃内停 留时间。胃内漂浮制 剂设计成败
上 段 吸收 较好 的 弱碱性 药 物 （ 如潘 生丁 、盐酸 维拉
维普资讯
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药学专业技术人员培训之口服给药定位控释系统及其在中药制剂中的应用
口服结肠定位释药系统
• 质量评价
• 《中国药典》规定，结肠定位肠溶制剂在酸性介质和pH6.8的磷酸盐 缓冲液中，不释放或几乎不释放，而在要求的时间内，于pH7.5~8.0 中大部分释放或全部释放。
• 1.体外评价方法 • （1）非生物降解型OC-DDS体外评价 • （2）生物降解型OC-DDS体外评价 （常用：含酶的介质中孵化或含酶 介质中测定释放度） • 2.体内评价方法：药物浓度检测法 • 在体局部药物浓度检测法、血药浓度法、r-闪烁扫描法
胃部定位控制释药系统——胃内黏附型
• 胃内黏附型释药系统属于生物黏附制剂，其设计原理主要 采用适宜的黏附材料作为辅料，与药物制成固体制剂，如 片剂、胶囊等，口服后黏附材料通过静电吸引或水化成氢 键而结合在胃黏膜或上表皮细胞表面，达到延长胃内滞留 时间的目的。 • 设计生物黏附制剂的关键是选择适宜的黏附材料，常用的 黏附材料有：卡波母（Carbopol）、羧甲基纤维素 （CMC）、羟丙甲纤维素（HPMC）、海藻酸钠、西黄蓍胶 等。
分类
胃内生物黏附型给药系统 胃内漂浮型给药系统 胃内膨胀型滞留系统
特点 改善药物的吸收，提高生物利用度
如：桂利嗪胃漂浮胶囊、氯氮平胃漂浮片、米卡霉素胃漂 浮缓释片等。
化学药物中直接进行人体胃内滞 留试验，进而进行临床试验研究的 典型例子。
提高药物局部治疗效果 如：硫酸庆大霉素胃漂浮缓释片、左金胃内漂浮制剂、元 胡止痛胃漂浮控释片等。
• 定义：口服结肠定位释药系统（oral colon-specific drug delivery，OCDDS）是通过多种制剂技术使药物口服后，在胃及小肠内不释放，在到达回 盲部后的结肠部位释放药物的一种新型药物控释系统。 • 特点：P31，提高患者的顺应性；提高生物利用度；预防、缓解和治疗时辰 发作性疾病。 • 意义：结肠定位释药对于需经大肠给药来治疗的疾病具有特殊意义。该系统 直接将药物输送至患处，且药物可以较高浓度分散于整个结肠，提高药效，
医疗行业-口服结肠定位给药系统研究进展 精品
口服结肠定位给药系统研究进展【关键词】山西医科大学第二医院，山西太原030001口服结肠定位给药系统(OCDDS)随着药物制剂向高效、长效、低毒方向发展。
靶向或定位释放技术已经成为主要手段之一。
OCDDS是通过多种制剂技术使药物口服后，在胃及小肠内不释放，只有到达回盲部或结肠部位才定位释放药物的一种新型药物控释系统。
对治疗结肠局部疾病，提高药物疗效，降低药物引起的全身副作用具有重要意义。
1 口服结肠定位给药系统的应用特点［1］多肽、蛋白、疫苗类药物往往在上消化道被酶降解，生物利用度很低，使口服给药遇到很大困难，而结肠中蛋白水解酶含量很低。
结肠定位给药系统，把药物直接运送到结肠部位释放，避免了通过上消化道被酶降解，而且多肽类药物在小肠末端吸收很好。
结肠定位给药系统有望解决蛋白多肽类药物的生理屏障问题。
普通口服制剂药物在胃和小肠释放、吸收，但对结肠局部疾病由于在到达结肠时药物已经被吸收或降解，不能在病灶部位达到治疗所需要的血药浓度。
采用结肠定位给药技术将激素、抗感染等药物直接运送到回盲肠部位，可大大提高结肠炎、结肠癌、结肠性肠虫病等结肠疾病的治疗效果。
利用结肠对药物择时吸收治疗晨僵、哮喘等时辰性疾病。
此类患者睡前服用OCDDS药物，剂型转运至结肠释放药物的时间正好是疾病发作的时间，由此可控制疾病在夜间的发作，避免夜间服药给患者带来的烦恼。
杀肠虫药和结肠诊断试剂的结肠靶向释放可以减少剂量和副作用。
2 口服结肠定位给药系统的设计原理2.1 利用时滞效应的OCDDS药物口服依次经过胃、小肠到达结肠需要5～6 h即所谓的时滞，制剂在患者胃中停留时间受食物和制剂本身性质的影响，但在小肠中的转运时间是相对恒定的，一般认为是(3±1) h左右。
如利用控制释放的技术使药物在胃、小肠不释放，而到达结肠开始释放，即达到结肠定位给药的目的，这种也被称为按预定方案定位释放给药系统。
利用时滞设计的口服结肠定位给药系统，必须控制食物的类型，做到个体化给药，否则药物在胃肠转运过程中不同的情况下会有很大差异，可影响药物的生物利用度，所以有一定难度［1，2］。
口服给药定位控制释药系统概述
口服给药定位控制释药系统概述口服缓控释制剂按照释药机制大致可分为定时、定速及定位释药系统。
定位释药系统由于充分考虑了胃肠道局部PH、胃肠道酶及制剂在胃肠道的运转机制等生理学因素，所以能更好的发挥缓释、控释制剂高效、低毒、不良反应少的优点。
目前缓控释制剂的研究热点正从传统的一级或零级释药系统向更具有针对性的定时、定位释药系统转变。
标签：口服定位缓释制剂控释制剂1 口服给药定位释放制剂的概况传统口服缓控释制剂由于受到胃排空和肠道运转的影响，在胃肠道吸收部位的滞留时间有限，可能导致某些药物的吸收不完全[1]。
而口服定位释药系统是近几年比较引人注目的一类新型释药系统，其特点是将药物选择性的输送到胃肠道的某一特定部位后，以速释或缓释的形式释放药物，既可避免某些药物在胃肠生理环境下的灭活，改善药物在胃肠道的吸收；又可提高胃肠道局部药物浓度，显著提高治疗效果[2]。
2 口服给药定位释药系统2.1 胃定位控制释药系统胃部定位控制释药系统是通过粘附、漂浮或膨胀等作用定位（滞留）于胃中释放药物的口服定位释药系统。
通常普通的缓释或控释制剂在吸收部位的滞留时间只有2-3小时，而制成胃内滞留制剂后可在胃内的滞留时间达5-6小时，延长药物的释放时间，改善药物吸收，提高药物的生物利用度[3]。
2.1.1 胃内生物粘附给药系统胃内粘附型释药系统的设计原理主要是通过采用适宜的粘附材料作为辅料，与药物制成片剂，胶囊等剂型，口服后粘附材料通过静电吸引或由于水化形成氢键而结合在胃黏膜或上皮细胞表面，达到延长胃内滞留时间的目的。
该制剂设计的关键是选择适宜的粘附材料。
实验表明阴离子型聚合物结合胃黏膜的能力高于中性及阳离子型聚合物，该剂型能大大提高氧氟沙星的作用时间和生物利用度。
2.1.2 胃内滞留漂浮型释药系统胃内漂浮型释药系统是指口服后可维持自身密度小于胃内容物密度，从而在胃中呈漂浮状态的胃部定位释药系统，一般是依据流体动力学平衡体系原理设计而成。
口服结肠定位给药系统
该制剂固体片芯的包衣是 该制剂固体片芯的包衣是疏水物质、表 面活性剂和水溶性聚合物的混合物。包衣设 面活性剂和水溶性聚合物的混合物。包衣设 计成慢慢侵蚀, 计成慢慢侵蚀,并在预定时间后释放药物。用 巴西棕榈蜡、蜂蜡、单油酸聚氧乙烯甘露醇 和HPMC 的混合物作为包衣材料,并对此包衣 的混合物作为包衣材料, 片剂进行了体内、外研究, 片剂进行了体内、外研究,结果表明药物在时 滞后30 min内快速释放 滞后30 min内快速释放 .
脉 冲 塞 囊 时 间 依 赖 性 结 半包衣双层脉冲片 干法压制包衣择时片芯崩解释药系统 薄膜包衣片
双层膜时控-崩解脉冲微丸 双层膜时控 崩解脉冲微丸
脉冲渗透泵片
外形类似于普通明胶硬胶囊,主体是 外形类似于普通明胶硬胶囊,主体是水不溶性 的,不同之处是它有一个贮药的水凝胶泵固定在 不同之处是它有一个贮药的水凝胶泵固定在 胶囊中,外面盖有水溶性胶盖, 肠溶性聚合物包 胶囊中,外面盖有水溶性胶盖,以肠溶性聚合物包 衣。胶囊到达小肠后肠溶衣溶解,水凝胶泵暴露 。胶囊到达小肠后肠溶衣溶解, 并开始溶胀, 并开始溶胀,经过一段时间后自动弹出囊外而释 放药物。该制剂的释放时间与水凝胶的性质、 位置与用量有关,如要延长时间, 位置与用量有关,如要延长时间,可将水凝胶泵更 推向胶囊内部, 推向胶囊内部,或者增大水凝胶泵的体积。
结肠解剖结构及生理特点 可被结肠酶或细菌降解的结肠释药系统 口 服 结 肠 定 口服结肠定位 给药系统的作 用机制及分类 PH敏感型的结肠释药系统 敏感型的结肠释药系统 时间依赖性结肠释药系统 时控和pH 依赖联合型结肠定位释药系统 时控和
有机酸诱导型结肠释药系统 压力控制结肠释药系统 生物黏附系统 其它
口服结肠定位给药 系统的体内外评价
口服结肠定位给药系统的研究进展
淋 巴组织为口服大分子药物的吸收提供了有效途径０ ］ 。
产 时不 易粘 连 ， 尤其 对 易 吸潮 、 稳 定 的药物 ， 不 用此
据有 关文 献报 道 ，Ｃ Ｄ 般 基 于 ３种机 制 ， ＯＤ Ｓ一 时 作 隔离层 可大大 提 高药物 的稳定性 ［。 ３ ］
间依赖 型控释 系 统 （ ｉ ｅ ｄ ｐ ｎ ｅ ｔ ｏ ａ ｏ ｏ － Ｔｍ —ｅ ｅｄｎ ｒ ｌｃ ｌｎ ｓ ｅ ｉ ｉ ｒ ｇ ｄ ｌ ｖ ｒ ｙ ｔ ｍ Ｔ Ｄ Ｓ ， Ｈ依 赖 ｐ ｃ ｆ ｃ ｄ ｕ ｅ ｅ ｙ ｓ ｓ ｅ ，Ｃ Ｄ ） ｐ ｉ
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ＨＭ Ｐ Ｃ的 水溶 液 或 醇 溶 液 安 全 无 毒 且具 有 一 定
其 原因在 于 ：首先 ， 乙状 结 肠是 多种 疾病 的易 发部 粘 性 ， 用它 作 粘合 剂 的原 因在 于 ： 先 ， 能在 颗 粒 首 它 位， 口服 定位 给 药 的部位 多在 于此 。其 次 ， 结肠 中大 表面 形成 一层 薄膜 ， 有利 于药物 稳 定 ， 特别 适合用 作
口服 结肠 定位 给 药 系统 （ｒ ｌ ｃ ｌ ｎ ｓ ｅ ｉ ｉ 始 释放 的时间使 药物 到达 结肠 时再开 始释放 ，达 到 Ｏ ａ ｏ ｏ — ｐ ｃ ｆ ｃ ｄ ｕ ｅ ｅ ｙ ｓ ｓ ｅ ，Ｃ ） 是 一种 为 了避 免 口 ｒ ｇ ｄ ｌ ｖ ｒ ｙ ｔ ｍ Ｏ 肋Ｓ ｉ 结 肠定 位 的 目的。常用 的材料 有羟 丙基 甲基 纤维素 服 药物被 上消化 道 破坏 ，通 过使 用药 物传 递术 使药 物 在结肠 释 放并 发挥 疗 效 的生 物 制剂 。Ｏ Ｄ Ｓ现 已 ＣＤ 成 为 口服 药 物 递送 系 统研 究领 域 的 热 点方 向之一 。 （Ｐ Ｃ ， Ｈ Ｍ ） 乙基纤 维素 （Ｏ 等 。 Ｅ
结肠靶向给药系统制备方法近年的进展
结肠靶向给药系统制备方法近年的进展近年来，国内外结肠疾病的发病率逐渐升高，尤其是溃疡性结肠炎，已经成为世界性难治疾病之一。
结肠靶向药物在治疗局部结肠疾病上有显著疗效，因而，口服结肠定位给药系统（OCTDDS）成为研究热点，本文针对OCTDDS的制制备方法做一概述。
标签：口服结肠靶向给药系统；制备方法口服结肠靶向给药系统（OCTDDS）是通过药物传递技术，使药物口服后，在上消化道不释放，将药物运送到人体回盲部后开始崩解或蚀解并释放出来，从而使药物在结肠发挥局部或全身治疗作用。
这种机制使得OCTDDS对结肠疾病针对性很强，药物效果显著；且对上消化道刺激小，减少患者不适，提高顺应性；同时在帮助蛋白类药物规避消化道中酶的破坏、安全通过胃和小肠上具有独特优势；也为结肠缓控释制剂的开发和利用提供了新的思路。
OCTDDS为结肠疾病局部治疗提供了有效、方便、不良反应小的新型给药方式。
现就其主要制备方法做一综述。
1 包衣包衣技术简单方便，是中药OCTDDS制备中应用最广泛的方法之一。
宋顺宗等[1] 采用流化床切线喷与流化床底喷工艺包衣方法，以浸膏粉与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素的比例为8∶1∶1进行包衣工艺优化制备复方老鹳草结肠靶向颗粒。
Kumar Dev [2]采用完全析设计方法制备药物片芯，以Eudragit S100为包衣材料，制备薄膜衣层平均增重率分别为4%、5%、6%的包衣片，进行体外释放度实验比较不同厚度包衣层释放度。
另外还可用抗性淀粉进行薄膜包衣，经过结肠微生物的发酵，产生机械阻力和静止压力，控制药物释放。
该包衣是利用结肠酶活性和力学性能来控制药物释放。
2 制备骨架片果胶是存在于植物细胞壁中的一类大分子物质。
结肠微生物能产生特异性果胶降解酶，降解果胶。
利用果胶的这种特点，可将水溶性果胶加工成难溶性果胶钙，以此作为药物载体，加入药物制备成骨架片，在结肠细菌中的果胶水解酶的作用下骨架片中果胶钙分解，分散在其中的药物得以在结肠释放，从而实现结肠靶向给药效果。
基于瓜尔胶包衣的口服结肠定位释药系统的开题报告
基于瓜尔胶包衣的口服结肠定位释药系统的开题报告一、研究背景结肠疾病是临床上常见的消化系统疾病，如克隆病、溃疡性结肠炎和肠息肉等。
目前，结肠定位药物释放系统具有广泛的应用前景和潜在市场。
使用口服药物撒粉囊或口服胶囊等方式无法直接释放药物于结肠粘膜，药物在胃酸和胃液的作用下可能会被分解或者在肠道吸收过程中损失一部分，导致药效受到严重影响。
因此，研发直接定位到结肠粘膜的药物释放系统，可以使药物充分发挥治疗效果，提高患者的治疗质量。
二、选题意义目前，研究者们使用瓜尔胶包衣技术制备药物，通过胶囊作为载体，药物在经过胃、肠的消化吸收过程中，瓜尔胶逐渐溶解，逐步释放，实现药物的缓慢、持续释放，改善患者服药的用量和频次，提高疗效，减少药物的副作用。
因此研发基于瓜尔胶包衣的口服结肠定位释药系统，具有很大的临床应用前景和研究价值。
三、研究目的本研究旨在利用瓜尔胶包衣技术制备一种口服结肠定位释药系统，实现药物的针对性、精准性，并探究其在结肠定位性治疗中的临床应用前景和潜在市场。
四、研究内容和方法1、瓜尔胶包衣技术：采用适当配方的瓜尔胶，将其涂覆在药物表面，并在瓜尔胶包衣中加入吸湿剂和其他辅助剂，制备成药物缓释胶囊。
2、结肠定位：使用体外溶液实验，通过pH值和温度对药物缓释胶囊进行试验，检测在人体肠道不同部位的溶解时间和速率，实现药物的定位释放。
3、临床应用前景：采用动物实验方法，利用小鼠或大鼠的结肠疾病模型，药物缓释胶囊作为治疗剂量进行治疗，评估其疗效和安全性，生成实验数据和研究结论。
五、研究预期成果和意义通过研发基于瓜尔胶包衣的口服结肠定位释药系统，实现药物的精准释放，提高药物的疗效和治疗效果，为结肠疾病患者提供更优质的治疗选择。
同时，该研究结果将为药学和生物医学领域提供一种新型治疗思路和技术突破。
生物药剂学与药代动力学前六章习题
生物药剂学与药代动力学前六章习题第四章药物的分布一、名词解释1、表观分布容积2、血脑屏障3、蓄积4、药物分布二、填空题1、ADME过程是指药物的（）、（）、（）和（）过程。
2、影响组织分布的因素有（、（）。
3、分布是指药物吸收进入体循环后，通过（）向（）的过程。
4、药物对某组织有特殊的亲和性时，该组织就可能成为药物贮库，该组织的药物浓度会增高，这种现象称（）。
5、药物与血浆蛋白结合是一种（）过程，有饱合现象，血浆中的药物的游离型与结合型之间保持着动态平衡。
6、人的体液由（）、（）、（）组成1. 药物的分布是指药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至各脏器组织的过程。
2．某些药物连续应用时，常常由于药物从组织解脱入血的速度比进入组织的速度慢，导致组织中的药物有浓度逐渐上升的趋势，称为蓄积。
3．人血浆中主要有三种蛋白质与大多数药物结合有关, 白蛋白、α1-酸性糖蛋白和脂蛋白。
4．药物的淋巴管转运主要和药物的分子量有关。
分子量在5000 以上的大分子物质，经淋巴管转运的选择性倾向很强。
5．药物向中枢神经系统的转运，主要取决于药物的脂溶性性，另外药物与蛋白的结合率也能在一定程度上影响血液-脑脊液间的药物分配。
6．粒径小于7 μm的微粒，大部分聚集于网状内皮系统，被肝和脾中的单核巨噬细胞摄取，这也是目前研究认为微粒系统在体内分布的主要途径。
7．制备长循环微粒，可通过改善微粒的亲水性、增加微粒的柔韧性及其空间位阻，则可明显延长微粒在血循环中的半衰期。
8．药物的组织结合起着药物的贮库作用，可能延长作用时间。
9．药物与蛋白结合除了受药物的理化性质、给药剂量、药物与蛋白质的亲和力及药物相互作用等因素影响外，还与动物种差、性别差异和生理和病理状态差异等因素有关：10. 分布容积是指假设在药物充分分布的前提下，体内药量按血中同样浓度溶解时所需的体液总容积。
三、判断题1、药物与血浆蛋白结合率高对药物的分布和转运有影响。
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④药物通过结肠的时间与药物制剂的体积成反比, 可通过减小药物制剂体积来增加其在结肠的滞留 时间, 从而延长其疗效。
此类结肠给药系统是利用结肠中的偶氮还原 酶、多糖酶以及糖苷酶等达到结肠释药的目的。
免疫脂质体在结肠定位中的应用
性
结
肠
半包衣双层脉冲片
释
药
双层膜时控-崩解脉冲微丸
系
统
脉冲渗透泵片
外形类似于普通明胶硬胶囊,主体是水不溶性 的,不同之处是它有一个贮药的水凝胶泵固定在 胶囊中,外面盖有水溶性胶盖,以肠溶性聚合物包 衣。胶囊到达小肠后肠溶衣溶解,水凝胶泵暴露 并开始溶胀,经过一段时间后自动弹出囊外而释 放药物。该制剂的释放时间与水凝胶的性质、
可
被 结
前体药物
肠
酶 或
Azo 凝胶
细
菌 降
包衣片剂、胶囊及微丸
解
的
结
肠
释
药
骨架片的结肠释放
系
统
前体药物主要有苷的前体药物、偶氮前体药物、偶氮
双键靶向粘附前体药物等。
药物与苷结合形成的前体药物分子质量高,亲水性强,生 物膜的通透性低,又不会被小肠、胃酶水解,而对结肠酶 却很敏感。
偶氮前体药物分两类：一类是药物或释药系统本身含有 偶氮键,当释药系统口服以后,经胃和小肠进入结肠时,因 受到结肠内细菌所产生的偶氮还原酶的作用,偶氮键断裂, 释放活性成分；另一类是经化学改造成的,含偶氮键的包 衣材料二乙烯偶氮苯聚合物。该材料主要用于肽类和蛋 白质类药物的结肠定位释药系统,这类聚合物缺点是聚合 物重现性差,安全性未确定。
好。
该释药系统是利用包衣材料能特异的被结肠中 的微生物降解和还原的特点制成。
这些材料包括偶氮聚合物 、二硫化物聚合物、 壳聚糖、果胶、瓜耳胶、交联葡聚糖、软骨素、直 链淀粉和乙基纤维素混合物等 。
将药物与可被结肠中细菌或酶降解的药 物载体制成骨架片,从而达到药物在结肠中释 放的目的。其材料与上述包衣材料基本相 同。由于药物在结肠中释放较缓慢,因此如果 需要药物迅速释放,细菌激活释药系统就不是 很合适了 。
小分子肽等物质，其吸收功能的实现主要是通
过内容物在结肠长时间的滞留来完成，也有一 些药物可通过被动扩散而吸收 .
结肠的主要功能特点有:①Biblioteka 收水分、电解质，使肠内容物固化为粪便;
②结肠含有400 种以上的有益菌群, 某些细菌可产 生β-葡萄苷酸酶、β-葡萄苷酶、纤维素酶、硝基 还原酶、偶氮还原酶、α-脱羟酶、胆固醇脱氢酶 等，结肠菌丛产生的酶可催化多种药物代谢反应;
脂质体(liposome)系指将药物包封于类脂质双分子层形
成的薄膜中间所制成的超微型球状药物载体制剂。
亲水性药物可被包裹在脂质体内部的亲水相,疏水性药物 可以被包裹在其脂质层中。
由于其结构类似生物膜,可包封水溶性和脂溶性药物,具 有减少药物剂量、降低毒性、减轻变态反应和免疫反应、 延缓释放、降低体内消除速度、改变药物在体内的分布, 并能靶向性释药等优点而得到广泛注意。
9-氨基喜树碱是喜树碱的半合成衍生物,临床 前研究结果显示它对结肠癌、胸腺癌、肺癌有很好
的疗效,但是此药物在胃肠道中不稳定,不能作为口 服给药,所以目前只有注射制剂。但是每次长达72 小时的静注给患者带来了极大的麻烦和痛苦。
Shinji Sakuma 等人将其与嵌段共聚物HPMA 结合,制 成了结肠定位的前药。经小鼠试验表明效果良
目前较为常用的包衣材料是肠溶型Ⅲ号丙烯酸树脂 ( Eudragit S100) , 但是体内pH 的变异及食物种类等可能影 响包衣材料的溶解度 , 因此单纯利用此系统也有一定的弊 端。可以将此类系统和时控型系统结合，以提高结肠定位 释药的效果。
脉冲塞囊
时
薄膜包衣片
间
依
赖
干法压制包衣择时片芯崩解释药系统
口服结肠靶向药物后,需一定的运动时间才 能到达结肠,因而结肠释药研究与时间有密 切相关性；
结肠给药可避免首过效应。
结肠解剖结构及生理特点
可被结肠酶或细菌降解的结肠释药系统
口
服 结
肠
定
口服结肠定位
位
给药系统的作 用机制及分类
释
药
系
统
PH敏感型的结肠释药系统 时间依赖性结肠释药系统 时控和pH 依赖联合型结肠定位释药系统
该系统是利用在结肠较高PH环境下,溶解的PH依赖性 高分子聚合物，如聚丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯等， 使药物在结肠部位释放发挥疗效。
根据胃( pH 0.9 ~ 1.5) 、小肠( pH 6.0 ~ 6.8) 及结肠 ( pH 6.5 ~ 7.5) pH 的差异而设计, 因此选择合适的、pH 敏 感的、在结肠可溶解的包衣材料是其关键所在。
口服结肠定位给药系统
(OCDDS)
口服结肠定位给药系统( oral colon-specific drug deliverysystem,OCDDS)是通过多种制剂技术 使药物口服后, 在胃及小肠内不释放, 只有到达
回盲部或结肠部位才定位释放药物的一种新型 药物控释系统，是一种定位在结肠释药的制剂。
脂质体和靶细胞之间是通过内吞、融合、接触释放、吸 附、脂质交换等方式起作用的,未经修饰的脂质体微粒大 部分运转至肝脏和脾脏等网状内皮系统丰富的部位,小量 被肺、骨髓及肾摄取,经过改造的脂质体可以被结肠中的 癌细胞摄取。
结肠中存在着大量的微生物,其中有不少是结 肠所特有的。将一些药物与特殊的多聚物以Azo 链 结合,形成前体药物。Azo 链在结肠中被微生物降 解,药物被释放出来,发挥疗效。
有机酸诱导型结肠释药系统 压力控制结肠释药系统 生物黏附系统
口服结肠定位给药 系统的体内外评价
其它 体外评价方法 体内评价方法
结肠是介于盲肠和直肠之间的部分, 按其 行程和部位分为升结肠、横结肠、降结肠、乙 状结肠四部分。从临床上看, 乙状结肠是多种 疾病的易发区, 一般也是口服结肠定位给药的 靶部位。但是结肠不能主动吸收糖、氨基酸、
与胃和小肠的生理环境比较: 结肠的转运时间较长
酶的活性较低
结肠定位释药可延迟药物吸收时间
这种给药系统普遍受到关注，人们逐渐认 识到结肠在药物吸收及局部治疗方面所体现 的优势。
结肠定位给药系统具有以下优点：
提高大分子药物如蛋白质、多肽口服给药后 的生物利用度；
提高结肠局部药物浓度，提高药效，有利于 治疗结肠局部病变和一些特殊疾病,如结肠 溃疡、克罗氏病(节段性结肠病) 、结肠癌、 一些传染性疾病和便秘等；