附录 ⅩⅩ F 药品杂质分析指导原则---中国药典
药物分析重点思考题
药物分析重点思考题绪论第一章1、中国药典内容分哪几部分？正文部分包括哪些项目？答：中国药典的内容分为:正文、附录、凡例正文部分包括:品名(中文名,汉语拼音名与英文名)、有机药物的结构式、分子式与分子量、来源或有机药物的化学名称、含量或效价、处方、制法、性状、鉴别、检查、含量或效价测定、类别、规格、贮藏、制剂等。
2、在药分工作中可参考的国外药典有哪些？答：美国药典与美国国家处方集(USPNF) 、英国药典(BP) 、日本药局方(JP) 、欧洲药典(Ph.Eup) 、国际药典(Ph.Int)3、溶液的百分比用%表示，单位是什么？答：g/g是指溶液100ml中含有溶质若干克。
4、中国药典的附录包括哪些内容？答：附录组成:制剂通则、通用检测方法和指导原则除另有规定外,正文中所用试药,均应按附录要求规定选用。
所用试液、缓冲液、指示剂与滴定液等也应按附录规定配制。
试验用水除另有规定外均系指纯化水。
5、试述药品检验程序及各项检验的意义。
药品检验工作的基本程序一般为取样、检验(鉴别、检查、含量测定)、留样、写出报告。
第二章1、药物鉴别的意义是什么？答：药物鉴别是利用物理的、化学的、物理化学或生物学的手段来辨别药物的真伪的试验，收载在药品质量标准的鉴别项下，在药物分析工作中属首项工作。
辨别药品的真伪是保证安全有效的前提条件。
2、什么是一般鉴别试验和专属鉴别试验？答：根据反应的专属性可将鉴别试验分为一般鉴别试验和专属鉴别试验。
一般鉴别试验是以某一类药物的化学结构及其物理化学性质为依据，通过化学反应来鉴别该类药物真伪的方法。
专属鉴别试验是根据每一种药物化学结构的差异及其所引起的物理化学特性的不同，选用某些灵敏的定性反应来区分同类药物中的各个药物单体，达到确证药物真伪的目的。
中国药典采用红外法鉴别药物时，试样的制备方法有哪些？答：压片法、糊法、膜法、溶液法如何利用色谱法鉴别药物？答：色谱鉴别法是利用不同物质在不同色谱条件下,产生各自的特征色谱行为进行鉴别试验,采用与对照品在相同的条件下分离、并进行比较，根据两者保留行为和检测结果是否一致来验证药物真伪。
《中国药典》2015版四部9101药品质量标准分析方法验证指导原则
《中国药典》2015版四部9101药品质量标准分析⽅法验证指导原则《中国药典》2015版四部9101药品质量标准分析⽅法验证指导原则药品质量标准分析⽅法验证的⽬的是证明采⽤的⽅法适合于相应检测要求。
在建⽴药品质量标准时，分析⽅法需经验证；在药品⽣产⼯艺变更、制剂的组分变更、原分析⽅法进⾏修订时，则质量标准分析⽅法也需进⾏验证。
⽅法验证理由、过程和结果均应记载在药品质量标准起草说明或修订说明中。
⽣物制品质量控制中采⽤的⽅法包括理化分析⽅法和⽣物学测定⽅法，其中理化分析⽅法的验证原则与化学药品基本相同，所以可参照本指导原则进⾏，但在进⾏具体验证时还需要结合⽣物制品的特点考虑；相对于理化分析⽅法⽽⾔，⽣物学测定⽅法存在更多的影响因素，因此本指导原则不涉及⽣物学测定⽅法验证的内容。
验证的分析项⽬有：鉴别试验、限量或定量检查、原料药或制剂中有效成分含量测定，以及制剂中其他成分（如防腐剂等，中药中其他残留物、添加剂等）的测定。
药品溶出度、释放度等检查中，其溶出量等的测定⽅法也应进⾏必要验证。
验证指标有：准确度、精密度（包括重复性、中间精密度和重现性）、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐⽤性。
在分析⽅法验证中，须采⽤标准物质进⾏试验。
由于分析⽅法具有各⾃的特点，并随分析对象⽽变化，因此需要视具体⽅法拟订验证的指标。
表1中列出的分析项⽬和相应的验证指标可供参考。
表1检验项⽬和验证指标项⽬鉴别杂质测定含量测定及校正因⼦内容定量限度溶出量测定准确度-+-++精密度重复性-+-++中间精密度-+①-+①+专属性②+++++检测限--③+--定量限-+--+线性-+-++范围-+-++耐⽤性+++++①巳有重现性验证，不需验证中间精密度。
②如⼀种⽅法不够专属，可⽤其他分析⽅法予以补充。
③视具体情况予以验证。
⼀、准确度准确度系指采⽤该⽅法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，⼀般⽤回收率（％）表⽰。
准确度应在规定的范围内测定。
仿制药物药物杂质分析要求
仿制药物药物杂质分析要求药物中的杂质指任何影响药物纯度的物质，包括有机杂质、无机杂质和残留溶剂。
无机杂质和残留溶剂的研究及检测方法相对比较成熟，方法的通用性比较强，控制标准也比较明确，从技术审评实践来看，无机杂质和残留溶剂在申报注册药物中已得到了较好的研究与控制。
与无机杂质及残留溶剂比较，有机杂质(即有关物质)的研究与控制要复杂得多，在杂质的分离鉴定、杂质来源分析、杂质安全性研究、杂质限度确定等方面，都需要结合药物的结构特点、制备工艺、贮藏稳定性、临床应用特点等进行大量的深入细致的研究工作。
虽然关于有关物质研究的技术指导原则已于2005年颁布ll1，但由于研究工作难度较大，且企业重视程度不够，有关物质的研究与控制仍然是目前国内药品研究工作中的薄弱环节之一。
在仿制药研究方面，国内的仿制药与欧美等发达国家的原研药尚存在一定差距。
这种差距，在原料药方面主要表现为有关物质的研究与控制水平；在制剂方面，除有关物质的研究与控制外，差距还包括特殊制剂技术的研究与应用水平。
如何缩小进而消除这种差距，提高国内仿制药的质量，是药品研发者和审评者需要共同面对和思考的问题。
本文结合研究和审评工作实际，对仿制药有关物质研究的基本思路，包括杂质谱分析、与被仿制药的杂质对比研究、杂质限度确定等进行讨论，供药品注册申请人进行相关研究工作时参考。
按照《药品注册管理办法》，仿制药是指仿制国内已批准上市的已有国家标准的药品(即注册分类6的药品)。
实际上，广义的仿制药还包括仿制国外已上市但国内尚未上市的药品(即注册分类3的药品)。
在有关物质研究方面，这两类药品的基本研究思路是一致的。
因此，本文中讨论的研究思路也可供注册分类3的药品研发时参考。
l 仿制药有关物质研究的特点已颁布的杂质研究指导原则重点是针对创新药有关物质研究进行讨论的，但该指导原则涉及的一般性原则和要求同样适用于仿制药。
也就是说，仿制药的有关物质研究，同样包括以下重要内容：① 根据工艺、结构特征和降解途径对杂质谱进行分析；②研究建立可靠的检测方法，方法的灵敏度(检测限)、专属性、定量限、线性、耐用性等应符合要求；③对杂质检查结果进行综合分析，确定进一步工作目标和措施；④结合指导原则对报告限度、鉴定限度、质控限度的要求，确定合理的杂质控制限度；⑤重视杂质研究与其他研究工作的联系。
仿制药申请原料药杂质研究指导原则
药物标准研究的几个重要指导原则
杂质的合理控制
第一，对比分析法 仿制药（ANDA）中原料药的杂质可采用相同的分析方 法（如HPLC研究方法），与FDA已批准的同品种进行 对比研究。一般情况下，已批准同品种应选择参比产 品（RLD）。 如果无法获得RLD药物，也可与具有相同给药途径的 药物进行对比研究（如片剂与胶囊比较）。 建议用具有可比性的样品（如样品的留样时间要一致 ）进行稳定性研究，以获得有意义的杂质对比研究结 果。如果原料药杂质水平与FDA已批准的同品种的杂 质水平相当，那么可以认为该杂质得到合理控制。
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药物标准研究的几个重要指导原则
杂质的合理控制
第二，科学文献和主要代谢物法 如果已定性杂质的水平得到科学文献的充分论证， 那么该杂质的限度就无需进一步论证。 如果某杂质本身也是原料药在体内的主要代谢物， 通常也认为该杂质已得到合理控制。 第三，遗传毒性研究法 考虑到遗传毒性试验既费时间又代价不菲，此法一 般是在前两种方法都无法对杂质合理研究论证才采 取的方法。 这项研究可以采用含拟控制杂质的制剂或原料药， 也可以使用分离得到的杂质直接进行研究。
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药物标准研究的几个重要指导原则
制剂
研究对象：合成过程中和降解途径引入的潜在副产 物，以预测原料药中可能产生的杂质 原料药质量标准是否纳入某个杂质,考虑： ---药物开发过程中各批次产品杂质谱 ---用预期商业化工艺生产的各批次产品杂质谱 质量标准杂质目录应包括： 已知特定杂质－结构可能已知，也可是未知 含量超过鉴定限度的特定未知杂质 对结构未明确杂质，需要清楚地陈诉杂质水平建立 过程中所用的方法以及所作的假设。使用恰当的定 性分析描述方法（如：未定性杂质A，结构未明确，相对保留时间
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药物标准研究的几个重要指导原则
方法验证指导原则-《中国药典》2022年版第四部
方法验证指导原则-《中国药典》2022年版第四部9101药品质量标准分析方法验证指导原则量。
③应注意固体制剂的晶型原料药含量应在标准曲线的线性范围内。
④应使用外标标准物质ai2o3对仪器及数据进行校正。
方法3差示扫描量热法（DSC)定置分析方法，获得供试品晶型含量数据。
采用DSC定量分析的晶型物质一般应具有不同的熔融吸热峰值，且晶型样品质量与吸热量呈正比关系。
(a)晶型原料药分析：精密称量不同质量晶型样品，建立质量与热量的热焓值的线性关系，绘制标准曲线，定量测定样品的晶型含量。
(b)混晶原料药分析：当不同晶型含量与热焓呈正比关系，采用精密称量配制不同晶型含量的混晶样品，建立晶型含量与热焓值的线性关系，绘制标准曲线，定量测定混晶样品中的晶型含量。
(c)方法说明：①仅适用于晶型原料药定量分析。
②对熔融吸热峰值相差大的混晶原料供试品，建立标准曲线时线性范围较宽；熔融吸热峰值相差小的混晶样品，建立标准曲线时线性范围较窄。
③有时DSC法仅能作为限量检测方法。
方法4红外光谱（IR)定量分析方法，获得供试品晶型含量数据。
采用IR法可以对晶型原料药或固体制剂进行定量分析，常用的方法为相对峰强度法。
晶型特征峰选取原则：①分别选取2种晶型特有的红外光谱吸收峰作为特征峰。
②2种晶型的特征峰应独立而不受对方干扰。
③特征峰强度应与晶型成分含量呈对应线性关系。
对压力可致晶型状态发生转变的晶型原料供试品，制样时应避免压片法。
(a)晶型原料药分析：采用相对峰强度法时分别选择2种晶型成分的特征吸收峰位置匕与b2,在同一红外光谱图上读取2种晶型成分的特征吸收峰的吸光度值乂1与42，计算二者特征吸收峰的吸光度比值r。
通过配制一系列不同晶型比例的混晶样品，建立特征吸收峰的吸光度比值的对数值与晶型含量间的线性关系，绘制标准曲线，实现对混晶样品的晶型含量进行定量分析。
(b)制剂中晶型原料药成分分析：采用相对峰强度法时分别选择晶型原料药特征吸收峰位置h与空白辅料的特征吸收峰位置b2，在同一红外光谱图上读取2种晶型成分的特征吸收峰的吸光度值八1与A2，计算二者特征吸收峰的吸光度比值~通过配制一系列含有不同质量晶型原料与空白辅料比例混合样品，建立特征吸收峰的吸光度比值的对数值与晶型原料药含量间的线性关系，绘制标准曲线，实现对固体制剂中晶型原料药含量进行定量分析。
药物分析简答题
药物分析简答题第⼀章1．中国药典的主要内容是什么？答：《中国药典》的内容分为凡例，正⽂，附录和索引四部分。
凡例是解释和正确使⽤《中国药典》进⾏质量鉴定的基本原则，并把与正⽂品种，附录及质量鉴定有有关的共性的问加以规定，避免在全书重复说明，正⽂部分为所收载药品或制剂的质量标准，附录包括附录组成，包括制剂通则，通⽤检测⽅法和指导原则，按分类编码，2附录内容举例，正⽂质量标准中括号中加注的附录即为所⽤⽅法的索引，中⽂品名⽬次按中⽂笔画及起笔笔形顺序排列，中⽂索引按汉语顺序排列，英⽂索引以英⽂字母顺序排列。
2 药品检验⼯作的程序是什么？答：药品检验⼯作的基本程序⼀般为取样，鉴别，检查，含量测定，写出检查报告。
取样：从⼤量的样品中取出少量样品进⾏分析，使取样具有科学性，真实性和代表性，鉴别：依据药物的化学结构和理化性质进⾏某些化学反应，测定某些理化常数或光谱特征，来判断药物及其制剂的真伪。
药物的检查：药物在不影响疗效及⼈体健康的原则下，可以允许⽣产过程和储藏过程中引⼊的微量杂质药物的含量测定：含量测定就是测定药物中主要有效成分的含量检验报告的书写：药品检验及结果必须有完整的原始记录，实验数据必须真实，不得涂改，全部项⽬检查完毕之后，还应写出检验报告，并根据检验结果得出明确的结论。
第⼆章1药品形状的鉴别有什么意义，通常有那些项⽬？答：药品的鉴别可以判断药物的真伪，它是药品质量检验⼯作中的⾸项任务，只有在药物鉴别⽆误的情况下，进⾏药物的杂质检查，含量测定等分析才有意义。
通常有以下项⽬：外观，溶解度，物理常数。
外观是指药品的外表感观和⾊泽，包括药品的聚集状态，晶型，⾊泽，以及嗅味等性质。
溶解度事药物的⼀种物理性质，在⼀定程度上反映了药品的纯度，物理常数是评价药品质量的主要指标之⼀，包括熔点，⽐旋度，吸收系数等。
2 ⼀般鉴别实验和专属鉴别实验有何异同？1 相同点：都是根据药物的分⼦结构，理化性质，采⽤化学物理化学或⽣物学⽅法来采⽤判断药物的真伪。
9102 药品杂质分析指导原则
对于立体异构体杂质的检测广泛采用手性色谱法和高效毛细管电泳法等。手性高效液相色谱法，包括手性固定相法和手性流动相添加剂法（直接法）、手性试剂衍生化法（间接法），其中手性固定相法由于其一般不需衍生化、定量分析准确性高、操作简便等特点，在手性药物的杂质检测中应用较多，缺点是每种固定相的适用对象有限制，需根据药物的结构特征选择合适的手性柱。对于立体异构体杂质检查方法的验证，立体专属性（选择性）和手性转化是实验考察的重点；通常立体异构体杂质的出峰顺序在前，而母体药物在后，有利于两者的分离和提高检测灵敏度。另外，由于手性色谱法不能直接反映手性药物的光学活性，需要与旋光度或比旋度测定相互补充，以有效控制手性药物的质量。
9102药品杂质分析指导原则
来源：四部分类：通则页码：377
9102药品杂质分析指导原则
本原则用于指导药品质量标准中化学合成或半合成的有机原料药及其制剂的杂质分析，并供药品研究、生产、质量标准起草和修订参考。
任何影响药品纯度的物质均称为杂质。药品质量标准中的杂质系指在按照经国家有关药品监督管理部门依法审查批准的规定工艺和规定原辅料生产的药品中，由其生产工艺或原辅料带入的杂质，或在贮存过程中产生的杂质。药品质量标准中的杂质不包括变更生产工艺或变更原辅料而产生的新的杂质，也不包括掺入或污染的外来物质。药品生产企业变更生产工艺或原辅料，并由此带进新的杂质对原质量标准的修订，均应依法向有关药品监督管理部门申报批准。药品中不得掺入或污染药品或其组分以外的外来物质。对于假劣药品，必要时应根据各具体情况，可采用非法定分析方法予以检测。
2010年版药典与2005年版药典差异
[2010-05-18 16:42]中国药典内容简介2010年版《中国药典》分为三部出版，一部为中药，二部为化学药，三部为生物制品。
各部内容主要包括凡例、标准正文和附录三部分，其中附录由制剂通则、通用检测方法、指导原则及索引等内容构成。
药典二部收载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品以及药用辅料等。
药典三部收载生物制品。
新版药典在凡例、品种的标准要求、附录的制剂通则和检验方法等方面均有较大的改进和发展，特别是对药品的安全性、有效性和质量可控性方面尤为重视。
新版药典在继承前版药典的基础上，做了大量发展和创新性的工作。
本版药典具有以下几个特点：新增与淘汰并举，收载品种有较大幅度的增加;二是药品检测项目和检测方法增加，标准提高;三是中药......[2010-05-18 16:32]药典升级大浪淘沙标准提高适者生存“《药典》是国家药品标准的核心，是保障药品安全的重要技术依据。
它更加注重基础性、系统性、规范性的研究，这意味着国家再次从标准上给药品安全以法律支持，从而达到药品更新与淘汰并举的目标。
”国家药典委员会副秘书长周福成日前对本报记者如是说。
随着民众对高质量药品需求的持续增长，注重质量可控性和药品安全性的内容在即将于2010年7月起正式实施的2010版《中国药典》(下称《药典》)中得到足够的强调。
据悉，《药典》已确定收载品种4615种，新增1358种，新增、修订比例达75%。
标准提高适者生存记者分析2010年版《药典》后发现，作为强制性法定药品标准，国家鼓励企业优胜劣汰的意......附件：《中国药典》2010年版二部拟修订附录和拟新增附录一、拟修订的附录附录Ⅰ制剂通则附录ⅠA 片剂附录ⅠB 注射剂附录ⅠC 酊剂附录ⅠG 眼用制剂附录ⅠK 糖浆剂附录ⅠL 气雾剂粉雾剂喷雾剂附录ⅠN 颗粒剂附录IT 搽剂涂剂涂膜剂附录ⅠU 凝胶剂附录Ⅳ分光光度法附录ⅣA 紫外－可见分光光度法附录ⅣC 红外分光光度法附录ⅣD 原子吸收分光光度法附录Ⅴ附录ⅤB 薄层色谱法附录ⅤD 高效液相色谱法附录Ⅵ附录Ⅵ H pH值测定法附录Ⅶ附录Ⅶ A 电位滴定法与永停滴定法附录Ⅷ附录Ⅷ H 重金属检查法附录Ⅷ L 干燥失重测定法附录Ⅷ M 水分测定法附录Ⅸ附录Ⅸ B 澄清度检查法附录Ⅸ C 不溶性微粒检查法附录Ⅸ G 渗透压摩尔浓度测定法附录Ⅸ J 质谱法附录Ⅹ附录Ⅹ F 最低装量检查法附录Ⅺ附录Ⅺ C 异常毒性检查法附录Ⅺ D 热原检查法附录Ⅺ E 细菌内毒素检查法附录Ⅺ G 降压物质检查法附录Ⅺ H 无菌检查法附录Ⅺ J 微生物限度检查法附录Ⅺ K 过敏反应检查法附录ⅩⅣ生物检定统计法附录ⅩⅤ试药、试液、试纸、缓冲液、指示剂与指示液、滴定液附录ⅩⅦ灭菌法附录ⅩⅨ附录ⅩⅨ B 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则附录ⅩⅨ C 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则附录ⅩⅨ F 药品杂质分析指导原则附录ⅩⅨ J 药物引湿性试验指导原则二、拟新增的附录核磁共振波谱法离子色谱法指导原则拉曼光谱法指导原则化学药注射剂安全性检查法应用指导原则抑菌剂效力检查法指导原则药品微生物实验室规范指导原则∙【话题】黄芪药材含量测定【2010版页数】283【2005版页数】212【区别分析】2005年版含量测定只控制黄芪甲苷的含量限度，2010版除控制黄芪甲苷含量外，还增加了毛蕊异黄酮葡萄糖苷含量限度控制（HPLC方法梯度洗脱测定，梯度洗脱限度为含毛蕊异黄酮葡萄糖苷不少于0.020%）。
中国药典凡例、附录中通用检测方法及指导原则和药用辅料主要增修订内容介绍-邓晓文
制剂中有效成分的含量，并应符合规 定 类别：按药品的主要作用与主要用途或学科的归属划分，不 排除在临床实践的基础上作其他类别药物使用 制剂规格：/支、/片或其他每一个单位制剂中含有主药的重 量（或效价）或含量（%）或装量 贮藏：为避免污染和降解而对药品贮存与保管的基本要求 制剂中使用的原料药和辅料，均应符合本版药典的规定；本 版药典未收载者，必须制定符合药用要求的标准，并需经国 务院药品监督管理部门批准 同一原料药用于不同制剂（特别是给药途径不同的制剂）时， 需根据临床用药要求制定相应的质量控制项目。
明确了药典的组成、内容、英文名；明确了凡例与附录的地 位；明确中国药典的各项规定仅针对符合GMP的产品而言。
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增加内容：正文
八、品种项下收载的内容统称为正文，正文系根据药物自身 的理化与生物学特性，按照批准的来源、处方、制法和 运输、贮藏等条件所制定的、用以检测药品质量是否达 到用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。 九、正文项下根据品种和剂型不同，按顺序可分别列有： （1）品名；（2）来源；（3）处方；（4）制法；（5） 性状；（6）鉴别；（7）检查；（8）浸出物；（9）特 征图谱或指纹图谱；（10）含量测定；（11）炮制； （12）性味与归经；（13）功能与主治；（14）用法与 用量；（15）注意；（16）规格；（17）贮藏；（18） 制剂；（19）附注等。 明确收载的标准为按批准的处方、工艺、贮藏条件所制 定的技术要求；规定了正文的排序。
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未修订内容：说明书、包装、标签
1、药品说明书应符合《中华人民共和国药品管理法》 及国务院药品监督管理部门对说明书的规定。 2、直接接触药品的包装材料和容器应符合国务院药 品监督管理部门的有关规定，均应无毒、洁净，与 内容药品应不发生化学反应，并不得影响内容药品 的质量。 3、药品标签应符合《中华人民共和国药品管理法》 及国务院监督管理部门对包装标签的规定，不同包 装标签其内容应根据上述规定印制，并应尽可能多 地包含药品信息。 4、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性 药品、外用药品和非处方药品的说明书和包装标签， 必须印有规定的标识。 18
药品杂质分析指导原则
9102药品杂质分析指导原则本附录为药品质量标准中化学合成或半合成的有机原料药及其制剂杂质分析的指导原则,供药品研究㊁生产㊁质量标准起草和修订参考㊂任何影响药品纯度的物质均称为杂质㊂药品质量标准中的杂质系指在按照经国家有关药品监督管理部门依法审查批准的规定工艺和规定原辅料生产的药品中,由其生产工艺或原辅料带入的杂质,或在贮存过程中产生的杂质㊂药品质量标准中的杂质不包括变更生产工艺或变更原辅料而产生的新的杂质,也不包括掺入或污染的外来物质㊂药品生产企业变更生产工艺或原辅料,并由此带进新的杂质对原质量标准的修订,均应依法向有关药品监督管理部门申报批准㊂药品中不得掺入或污染药品或其组分以外的外来物质㊂对于假劣药品,必要时应根据各具体情况,可采用非法定分析方法予以检测㊂1.杂质的分类及其在药品质量标准中的项目名称按化学类别和特性,杂质可分为:有机杂质㊁无机杂质㊁有机挥发性杂质㊂按其来源,杂质可分为:有关物质(包括化学反应的前体㊁中间体㊁副产物和降解产物等)㊁其他杂质和外来物质等㊂按结构关系,杂质又可分为:其他甾体㊁其他生物碱㊁几何异构体㊁光学异构体和聚合物等㊂按其毒性,杂质又可分为:普通杂质和毒性杂质等㊂普通杂质即为在存在量下无显著不良生物作用的杂质,而毒性杂质为具强烈不良生物作用的杂质㊂由于杂质的分类方法甚多,所以,药品质量标准中检查项下杂质的项目名称,应根据国家药典委员会编写的‘国家药品标准工作手册“的要求进行规范㊂如有机杂质的项目名称可参考下列原则选用㊂(1)检查对象明确为某一物质时,就以该杂质的化学名作为项目名称,如磷酸可待因中的 吗啡 ,氯贝丁酯中的 对氯酚 ,盐酸苯海索中的 哌啶苯丙酮 ,盐酸林可霉素中的 林可霉素B 以及胰蛋白酶中的 糜蛋白酶 等㊂如果该杂质的化学名太长,又无通用的简称,可参考螺内酯项下的 巯基化合物 ㊁肾上腺素中的 酮体 ㊁盐酸地芬尼多中的 烯化合物 等,选用相宜的项目名称㊂在质量标准起草说明中应写明已明确杂质的结构式㊂(2)检查对象不能明确为某一单一物质而又仅知为某一类物质时,则其项目名称可采用 其他甾体 ㊁ 其他生物碱 ㊁ 其他氨基酸 ㊁ 还原糖 ㊁ 脂肪酸 ㊁ 芳香第一胺 ㊁ 含氯化合物 ㊁ 残留溶剂 或 有关物质 等㊂(3)未知杂质,仅根据检测方法选用项目名称,如 杂质吸光度 ㊁ 易氧化物 ㊁ 易炭化物 ㊁ 不挥发物 ㊁ 挥发性杂质 等㊂2.质量标准中杂质检查项目的确定新原料药和新制剂中的杂质,应按国家有关新药申报要求进行研究,也可参考I C H的文本Q3A(新原料药中的杂质)和Q3B(新制剂中的杂质)进行研究,并对杂质和降解产物进行安全性评价㊂新药研制部门对在合成㊁纯化和贮存中实际存在的杂质和潜在的杂质,应采用有效的分离分析方法进行检测㊂对于表观含量在0.1%及其以上的杂质以及表观含量在0.1%以下的具强烈生物作用的杂质或毒性杂质,予以定性或确证其结构㊂对在稳定性试验中出现的降解产物,也应按上述要求进行研究㊂新药质量标准中的杂质检查项目应包括经研究和稳定性考察检出的,并在批量生产中出现的杂质和降解产物,并包括相应的限度,结构已知和未知的这类杂质属于特定杂质(s p e c i f i e d i m p u r i t i e s)㊂除降解产物和毒性杂质外,在原料中已控制的杂质,在制剂中一般不再控制㊂原料药和制剂中的无机杂质,应根据其生产工艺㊁起始原料情况确定检查项目,但对于毒性无机杂质,应在质量标准中规定其检查项㊂在仿制药品的研制和生产中,如发现其杂质模式与其原始开发药品不同或与已有法定质量标准规定不同,需增加新的杂质检查项目的,应按上述方法进行研究,申报新的质量标准或对原质量标准进行修订,并报有关药品监督管理部门审批㊂共存的异构体和抗生素多组分一般不作为杂质检查项目,作为共存物质,必要时,在质量标准中规定其比例,以保证生产用的原料药与申报注册时的一致性㊂但当共存物质为毒性杂质时,该物质就不再认为是共存物质㊂在单一对映体药物中,其可能共存的其他对映体应作为杂质检查,并设比旋度项目;㊁对消旋体药物,当已有其单一对映体药物的法定的质量标准时,应在该消旋体药物的质量标准中可以设旋光度检查项目㊂残留溶剂,应根据生产工艺中所用有机溶剂及其残留情况,确定检查项目㊂可参考本药典关于残留溶剂的要求,或参考I C H文本Q3C(残留溶剂指导原则)㊂对残留的毒性溶剂,应规定其检查项目㊂3.杂质检查分析方法和杂质的限度杂质检查分析方法应专属㊁灵敏㊂杂质检查应尽量采用现代分离分析手段,主成分与杂质和降解产物均能分开,其检测限应满足限度检查的要求,对于需作定量检查的杂质,方法的定量限应满足相应的要求㊂杂质检查分析方法的建立应按本药典的要求作方法验证㊂在研究时,应采用几种不同的分离分析方法或不同测试条件以便比对结果,选择较佳的方法作为质量标准的检查方法㊂杂质检查分析方法的建立,应考虑普遍适用性,所用的仪器和试材应容易获得㊂对于特殊试材,应在质量标准中写明㊂在杂质分析的研究阶段,可用可能存在的杂质㊁强制降解产物,分别或加入主成分中,配制供试溶液进行色谱分析,调整色谱条件,建立适用性要求,保证方法专属㊁灵敏㊂新药研究中的杂质和降解产物,或在非新药中发现的新杂质和新降解产物杂质研究中,应进行杂质的分离纯化制备㊃543㊃9102药品杂质分析指导原则9102药品杂质分析指导原则或合成制备,以供进行安全性和质量研究㊂对确实无法获得的杂质和降解产物,研制部门在药物质量研究资料和药物质量标准起草说明中应写明理由㊂在采用现代色谱技术对杂质进行分离分析的情况下,对特定杂质中的已知杂质和毒性杂质,应使用杂质对照品进行定位;如无法获得该对照品时,可用相对保留值进行定位;特定杂质中的未知杂质可用相对保留值进行定位㊂应使用多波长检测器研究杂质在不同波长下的检测情况,并求得在确定的一个波长下,已知杂质,特别是毒性杂质对主成分的相对响应因子㊂已知杂质或毒性杂质对主成分的相对响应因子在0.9~1.1范围内时,可以用主成分的自身对照法计算含量,超出0.9~1.1范围时,宜用对照品对照法计算含量㊂也可用经验证的相对响应因子进行校正后计算㊂特定杂质中未知杂质的定量可用主成分自身对照品法进行计算㊂非特定杂质(u n s p e c i f i e di m p u r i t i e s)的限度一般为不得超过0.10%㊂杂质定量计算方法应明确规定在质量标准中㊂一般,质量标准中还应有单个杂质限量和总杂质限量的规定㊂在用薄层色谱法分析杂质时,可采用杂质对照品或主成分的梯度浓度溶液比对,对杂质斑点进行半定量评估,质量标准中应规定杂质的个数及其限度㊂杂质含量应按照薄层色谱法(通则0502)和高效液相色谱法(通则0512)测定㊂对于立体异构体杂质的检测广泛采用手性色谱法和高效毛细管电泳法等㊂尤其是手性高效液相色谱法,包括手性固定相法和手性流动相添加剂法(直接法)㊁手性试剂衍生化法(间接法),其中手性固定相法由于其一般不需衍生化㊁定量分析准确性高㊁操作简便等特点,在手性药物的杂质检测中应用较多,缺点是每种固定相的适用对象有限制,需根据药物的结构特征选择合适的手性柱㊂对于立体异构体杂质检查方法的验证,立体专属性(选择性)和手性转化是实验考察的重点;通常立体异构体杂质的出峰顺序在前,而母体药物在后,有利于两者的分离和提高检测灵敏度㊂另外,由于手性色谱法不能直接反映手性药物的光学活性,需要与旋光度或比旋度测定相互补充,以有效控制手性药物的质量㊂由于色谱法杂质限度检查受色谱参数设置值的影响较大,有关操作注意事项应在起草说明中写明,必要时,可在质量标准中予以规定㊂杂质限度的制订应考虑如下因素:杂质及含一定限量杂质的药品的毒理学研究结果;给药途径;每日剂量;给药人群;杂质药理学可能的研究结果;原料药的来源;治疗周期;在保证安全有效的前提下,药品生产企业对生产高质量药品所需成本和消费者对药品价格的承受力㊂药品质量标准对毒性杂质和毒性残留有机溶剂应严格规定限度㊂残留有机溶剂的限度制订可参考本药典和I C H的有关文本㊂㊃643㊃。
化学药物杂质研究的技术指导原则
化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则一、概述任何影响药物纯度的物质统称为杂质。
杂质的研究是药品研发的一项重要内容。
它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。
这一研究贯穿于药品研发的整个过程。
由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。
例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。
所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。
本指导原则是在借鉴国外相关指导原则[1][2]的基础上，结合我国新药研发的实际情况制定的。
目的是为我国的药品研发提供有益的指导，从而提高药品的质量，保证人民的用药安全。
由于新药研究的探索性很强，每种药品的具体研究情况差异有可能很大，本指导原则不可能涵盖杂质研究的全部，仅提供了一个基本的研究思路和方法。
特殊情况下，研究单位可在科学、合理的基础上，对杂质进行研究，只要能用科学的数据证明药品中存在的杂质可被控制在安全、合理的范围内，就达到了杂质研究的目的。
本指导原则涵盖的范围包括新的及仿制已有国家标准的化学原料药及制剂。
发酵工艺生产的抗生素类药物一般不包括在本原则的讨论范畴，但如有可能，也建议参考本原则的有关要求。
由于我国对临床研究也实行行政审批的管理，所以，本指导原则不仅适用于上述药品的上市生产申请，也适用于临床研究的申请。
二、杂质的分类药品中的杂质按其理化性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。
按照其来源，杂质可以分为工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等）、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。
按照其毒性分类，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。
杂质还可按其化学结构分类，如其它甾体、其它生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。
原料药和制剂质量标准[详]
![原料药和制剂质量标准[详]](https://img.taocdn.com/s3/m/dd9663aeaf1ffc4fff47ac76.png)
原料药质量研究的主要内容一、性状（一）外观聚集状态、色泽、臭、味、结晶性是对药物感官的一般性描述，一般无法定方法检查，但仍应准确描述。
（二）溶解性1. 溶剂的选择应根据药物的结构和性质，考查药物在水与常用溶剂中的溶解度。
应选择与药物溶解特性密切相关的溶剂，配制制剂、制备溶液和精制操作有关的溶剂，避免使用昂贵的、毒性大的、不常使用的溶剂。
2. 表述方式用“极易溶解”、易“溶”、溶“解”等术语来表示(见《中国药典》凡例)。
3. 试验方法按《中国药典》凡例的规定操作。
25±2℃，每隔5分钟强力振摇30秒钟，观察 30分钟内的溶解情况。
（三）理化常数理化常数包括：熔点,馏程,凝点,比旋度,折光率,黏度,相对密度,酸值、碘值、羟值、皂化值，吸收系数等。
测定物理常数可以鉴别药物，也可以反映药物的纯杂程度。
注意事项：应按药典附录规定的方法进行测定。
测定前应按规定对仪器进行校正。
测定理化常数时应用精制品进行测定；质量标准中规定的理化常数范围，用试制的药物来测定。
固体药物：熔点、吸收系数。
液体药物：馏程、相对密度、黏度、折光率。
油脂类还需测定：酸值、碘值、羟值、皂化值。
有手性中心的药物：比旋度。
1、熔点照《中国药典》”熔点测定法”测定。
（ 1）中国药典使用毛细管法测定熔点，以供试品局部液化的温度作为初熔的温度，以全部液化的温度作为全熔的温度。
（ 2）所用的传温液、毛细管、升温速度等对测定结果有影响，应按药典要求进行测定。
（3）应使用分浸型的温度计，温度计应用熔点标准品进行校正。
(4)应用DSC予以佐证。
2、吸收系数（ 1）测定方法配制高、低两种不同浓度的溶液（吸光度在0.3~0.4和0.6~0.8之间）各 2份，或配制吸收度在0.1~0.8 的系列浓度的溶液，在5台不同型号的紫外分光光度计上测定，按下式计算吸收系数。
要求：应使用对照品进行测定。
测定前应对容量仪器进行校正。
测定前应对紫外分光光度计进行校正。
附录XIXA药品质量标准分析方法验证指导原则
附录XIXA药品质量标准分析方法验证指导原则药品质量标准分析方法验证的目的是证明采用的方法适合于相应检测要求。
在建立药品质量标准时，分析方法需经验证；在药品生产工艺变更、制剂的组分变更、原分析方法进行修订时，则质量标准分析方法也需进行验证。
方法验证理由、过程和结果均应记载在药品质量标准起草说明或修订说明中。
需验证的分析项目有：鉴别试验、杂质定量检查或限度检查、原料药或制剂中有效成分含量测定，以及制剂中其他成分（如防腐剂等）的测定。
药品溶出度、释放度等检查中，其溶出量等的测试方法也应做必要验证。
验证内容有：准确度、精密度（包括重复性、中间精密度和重现性）、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。
视具体方法拟订验证的内容。
附表中列出的分析项目和相应的验证内容可供参考。
方法验证内容如下。
一、准确度准确度系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率(%)表示。
准确度应在规定的范围内测试。
1．含量测定方法的准确度原料药可用已知纯度的对照品或供试品进行测定，或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定的结果进行比较。
制剂呵用含已知量被测物的各组分混合物进行测定。
如不能得到制剂的全部组分，可向制剂中加入已知量的被测物进行测定，或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定结果进行比较。
如该分析方法已经测试并求出了精密度、线性和专属性，在准确度也可推算出来的情况下，这一项可不必再做。
2．杂质定量测定的准确度可向原料药或制剂中加入已知量杂质进行测定。
如不能得到杂质或降解产物，可用本法测定结果与另一成熟的方法进行比较，如药典标准方法或经过验证的方法。
在不能测得杂质或降解产物的响应因子或不能测得对原料药的相对响应因子的情况下，可用原料药的响应因子。
应明确表明单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比(%)或面积比(%)。
3．数据要求在规定范围内，至少用9个测定结果进行评价。
例如，设计3个不同浓度，每个浓度各分别制备3份供试品溶液，进行测定。
03化学药物杂质研究技术指导原则(1)
化学药物杂质研究的技术指导原则二○○五年三月目录一、概述二、杂质的分类三、分析方法(一)分析方法的选择1、有机杂质的分析方法2、无机杂质的分析方法(二)分析方法的验证(三)有机杂质的定量方法四、杂质检测数据的积累五、杂质限度的制订(一)有机杂质的限度确定1、创新药物2、仿制已有国家标准的药品3、其它新药(二)无机杂质的限度确定六、临床研究申请与上市生产申请阶段的杂质研究七、结语八、名词解释九、附件附件1：原料药的杂质限度附件2：制剂的杂质限度附件3：决策树十、参考文献十一、著者化学药物杂质研究的技术指导原则一、概述任何影响药物纯度的物质统称为杂质。
杂质的研究是药品研发的一项重要内容。
它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。
这一研究贯穿于药品研发的整个过程。
由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。
例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。
所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。
本指导原则是在借鉴国外相关指导原则[1][2] 的基础上，结合我国新药研发的实际情况制定的。
目的是为我国的药品研发提供有益的指导，从而提高药品的质量，保证人民的用药安全。
由于新药研究的探索性很强，每种药品的具体研究情况差异有可能很大，本指导原则不可能涵盖杂质研究的全部，仅提供了一个基本的研究思路和方法。
特殊情况下，研究单位可在科学、合理的基础上，对杂质进行研究，只要能用科学的数据证明药品中存在的杂质可被控制在安全、合理的范围内，就达到了杂质研究的目的。
本指导原则涵盖的范围包括新的及仿制已有国家标准的化学原料药及制剂。
发酵工艺生产的抗生素类药物一般不包括在本原则的讨论范畴，但如有可能，也建议参考本原则的有关要求。
由于我国对临床研究也实行行政审批的管理，所以，本指导原则不仅适用于上述药品的上市生产申请，也适用于临床研究的申请。
《中国药典》版附录通用检测方法和指导原则主要增修订内容共33页
三、拟增修订项目
❖ 1、一部共16项，其中新增6项：
❖电泳测定法 ❖渗透压摩尔浓度测定法 ❖等离子体发射光谱法 ❖大孔树脂有机残留物测定法 ❖聚合酶链式反应法 ❖中药特征图谱指导原则
能区分水中的有机碳与无机碳，并能排除无机碳的 干扰
b、应满足系统适用性试验要求 85%＜ （rss-rw）/（rs-rw）×100＜115%
c、具有足够的灵敏度（0.05mg/L） （3）TOC测量的意义 控制化学污染与微生物污染
A TOC measurement is not a replacement test for endotoxin or microbiological control.While there can be a qualitative relationship between a food souce (TOC) and microbiological activity.there is no direct numerical correlation.
❖ 核磁共振波谱法 1、未知物的结构测定 2、已知物的结构确证 功能团分析 异构体分析 打假工作（肝素钠中的掺伪物在2.16ppm 有特征信号） 3、含量分析（多组份抗生素）
四、主要增订项目内容
❖ 离子色谱法 1、有机、无机阴阳离子和低分子量亲水性 有机分子的分离测定 2、氨基酸不经衍生化直接测定 3、某些抗生素的有关物质检查 4、金属的形态与价态分析
的药物
甲（Pb） 乙（样品） 加设监控管丙（Pb+样品）
要求丙＞甲＞乙 合格
如丙＜甲
采第二法
二法 炽灼后的硫代乙酰胺比色法 适用于含芳环、芳杂
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附录ⅩⅩ F 药品杂质分析指导原则
本附录为药品质量标准中化学合成或半合成的有机原料药及其制剂杂质分析的指导原则，供药品研究、生产、质量标准起草和修订参考。
任何影响药品纯度的物质均称为杂质。
药品质量标准中的杂质系指在按照经国家有关药品监督管理部门依法审查批准的规定工艺和规定原辅料生产的药品中，由其生产工艺或原辅料带入的杂质，或在贮存过程中产生的杂质。
药品质量标准中的杂质不包括变更生产工艺或变更原辅料而产生的新的杂质，也不包括掺入或污染的外来物质。
药品生产企业变更生产工艺或原辅料，并由此带进新的杂质对原质量标准的修订，均应依法向有关药品监督管理部门申报批准。
药品中不得掺入或污染药品或其组分以外的外来物质。
对于假劣药品，必要时应根据各具体情况，可采用非法定分析方法予以检测。
1．杂质的分类及其在药品质量标准中的项目名称
按化学类别和特性，杂质可分为：有机杂质、无机杂质、有机挥发性杂质。
按其来源，杂质可分为：有关物质（包括化学反应的前体、中间体、副产物和降解产物等）、其他杂质和外来物质等。
按结构关系，杂质又可分为：其他甾体、其他生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。
按其毒性，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。
普通杂质即为在存在量下无显著不良生物作用的杂质，而毒性杂质为具强烈不良生物作用的杂质。
由于杂质的分类方法甚多，所以，药品质量标准中检查项下杂质的项目名称，应根据国家药典会编写的《国家药品标准工作手册》的要求进行规范。
如有机杂质的项目名称可参考下列原则选用。
（1）检查对象明确为某一物质时，就以该杂质的化学名作为项目名称，如磷酸可待因中的“吗啡”，氯贝丁酯中的“对氯酚”，盐酸苯海索中的“哌啶苯丙酮”，盐酸林可霉素中的“林可霉素B”以及胰蛋白酶中的“糜蛋白酶”等。
如果该杂质的化学名太长，又无通用的简称，可参考螺内酯项下的“巯基化合物”、肾上腺素中的“酮体”、盐酸地芬尼多中的“烯化合物”等，选用相宜的项目名称。
在质量标准起草说明中应写明已明确杂质的结构式。
（2）检查对象不能明确为某一单一物质而又仅知为某一类物质时，则其项目名称可采用“其他甾体”、“其他生物碱”、“其他氨基酸”、“还原糖”、“脂肪酸”、“芳香第一胺”、“含氯化合物”、“残留溶剂”或“有关物质”等。
（3）未知杂质，仅根据检测方法选用项目名称，如“杂质吸光度”“易氧化物”、“易炭化物”、“不挥发物”、“挥发性杂质”等。
2．质量标准中杂质检查项目的确定
新原料药和新制剂中的杂质，应按国家有关新药申报要求进行研究，也可参考ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）的文本Q3A（新原料药中的杂质）和Q3B（新制剂中的杂质）进行研究，并对杂质和降解产物进行安全性评价。
新药研制部门对在合成、纯化和贮存中实际存在的杂质和潜在的杂质，应采用有效的分离分析方法进行检测。
对于表观含量在0.1%及其以上的杂质以及表观含量在0.1%以下的具强烈生物作用的杂质或毒性杂质，予以定性或确证其结构。
对在稳定性试验中出现的降解产物，也应按上述要求进行研究。
新药质量标准中的杂质检查项目应包括经研究和稳定性考察检出的，并在批量生产中出现的杂质和降解产物，并包括相应的限度，结构已知和未知的这类杂质属于特定杂质(specified impurities)。
除降解产物和毒性杂质外，在原料中已控制的杂质，在制剂中一般不再控制。
原料药和制剂中的无机杂质，应根据其生产工艺、起始原料情况确定检查项目，但对于毒性无机杂质，应在质量标准中规定其检查项。
在仿制药品的研制和生产中，如发现其杂质模式与其原始开发药品不同或与已有法定质量标准规定不同，需增加新的杂质检查项目的，应按上述方法进行研究，申报新的质量标准或对原质量标准进行修订，并报有关药品监督管理部门审批。
共存的异构体和抗生素多组分一般不作为杂质检查项目，作为共存物质，必要时，在质量标准中规定其比例，以保证生产用的原料药与申报注册时的一致性。
但当共存物质为毒性杂质时，该物质就不再认为是共存物质。
单一对映体药物，其可能共存的其他对映体应作为杂质检查。
消旋体药物，当已有其单一对映体药物的法定质量标准时，应在该消旋体药物的质量标准中设旋光度检查项目。
残留溶剂，应根据生产工艺中所用有机溶剂及其残留情况，确定检查项目。
可参考本药典关于残留溶剂的要求，或参考ICH文本Q3C（残留溶剂指导原则）。
对残留的毒性溶剂，应规定其检查项目。
3．杂质检查分析方法和杂质的限度
杂质检查分析方法应专属、灵敏。
杂质检查应尽量采用现代分离分析手段，主成分与杂质和降解产物均能分开，其检测限应满足限度检查的要求，对于需作定量检查的杂质，方法的定量限应满足相应的要求。
杂质检查分析方法的建立应按本药典的要求作方法验证。
在研究时，应采用几种不同的分离分析方法或不同测试条件以便比对结果，选择较佳的方法作为质量标准的检查方法。
杂质检查分析方法的建立，应考虑普遍适用性，所用的仪器和试材应容易获得。
对于特殊试材，应在质量标准中写明。
在杂质分析的研究阶段，可用可能存在的杂质、强制降解产物，分别
或加入主成分中，配制供试溶液进行色谱分析，调整色谱条件，建立适用性要求，保证方法专属、灵敏。
新药研究中的杂质和降解产物，或在非新药中发现的新杂质和新降解产物，应进行分离纯化制备或合成制备，以供进行安全性和质量研究。
对确实无法获得的杂质和降解产物，研制部门应在申报资料和质量标准起草说明中应写明理由。
在用现代色谱技术对杂质进行分离分析的情况下，对特定杂质中的已知杂质和毒性杂质，应使用杂质对照品进行定位；如无法获得该对照品时，可用相对保留值进行定位，；特定杂质中的未知杂质可用相对保留值进行定位。
应使用多波长检测器研究杂质在不同波长下的检测情况，并求得在确定的一个波长下，已知杂质，特别是毒性杂质对主成分的相对响应因子。
已知杂质或毒性杂质对主成分的相对响应因子在0.9～1.1 范围内时，可以用主成分的自身对照法计算含量，超出0.9～1.1 范围时，宜用对照品对照法计算含量。
也可用经验证的相对响应因子进行校正后计算。
特定杂质中未知杂质的定量可用主成分自身对照品法进行计算。
非特定杂质（unspecified impurities）的限度一般为不得超过0.10%。
杂质定量计算方法应明确规定在质量标准中。
一般，质量标准中还应有单个杂质限量和总杂质限量的规定。
在用薄层色谱分析杂质时，可采用杂质对照品或主成分的梯度浓度溶液比对，对杂质斑点进行半定量评估，质量标准中应规定杂质的个数及其限度。
由于色谱法杂质限度检查受色谱参数设置值的影响较大，有关操作注意事项应在起草说明中写明，必要时，可在质量标准中予以规定。
杂质限度的制订应考虑如下因素：杂质及含一定限量杂质的药品的毒理学研究结果；给药途径；每日剂量；给药人群；杂质药理学可能的研究结果；原料药的来源；治疗周期；在保证安全有效的前提下，药品生产企业对生产高质量药品所需成本和消费者对药品价格的承受力。
药品质量标准对毒性杂质和毒性残留有机溶剂应严格规定限度。
残留有机溶剂的限度制订可参考本药典和ICH 的有关文本。