药品生产质量管理规范附录

药品生产质量管理规范附录;;一、总则（一）药品生产洁净室（区）的空气洁净度划分级别药品生产洁净室（区）的空气洁净度划分为四个级别：百级、万级、十万级、三十万级（二）洁净室（区）的管理要求（2008/2005）（1）洁净室（区）内人员数量应严格控制。

其工作人员（包括维修、辅助人员）应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训及考核；对进入洁净室（区）的临时外来人员应进行指导和监督。

（2）洁净室（区）与非洁净室（区）之间必须设置缓冲设施，人、物流走向合理。

（3）100级洁净室（区）内不得设置地漏，操作人员不应裸手操作，当不可避免时，手部应及时消毒。

（4）10，000级洁净室（区）使用的传输没备不得穿越较低级别区域。

（5）100，000级以上区域的洁净工作服应在洁净室（区）内洗涤、干燥、整理，必要时应按要求灭菌。

（6）洁净室（区）内设备保温层表面应平整、光洁，不得有颗粒性物质脱落。

（7）洁净室（区）内应使用无脱落物、易清洗、易消毒的卫生工具，卫生工具要存放于对产品不造成污染的指定地点，并应限定使用区域。

（8）洁净室（区）在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数必须符合规定，应定期监控动态条件下的洁净状况。

（9）洁净室（区）的净化空气如可循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染。

（10）空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录。

二、无菌药品（一）无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求（1）最终灭菌药品：100级或l0，000级监督下的局部100级：大容量注射剂（≥50毫升）的灌封。

10，000级：注射剂的稀配、滤过；小容量注射剂的灌封；直接接触药品的包装材料的最终处理。

100，000级：注射剂浓配或采用密闭系统的稀配。

（2）非最终灭菌药品：100级或l0，000级背景下局部l00级：灌装前不需除菌滤过的药液配制；注射剂的灌封、分装和压塞；直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。

10，000级：灌装前需除菌滤过的药液配制。

100，000级：轧盖，直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求。

（3）其他无菌药品：10，000级：供角膜创伤或手术用滴眼剂的配制和灌装。

（二）批的划分原则（2007/2005）（1）大、小容量注射剂以同一配液罐一次所配制的药液所生产的均质产品为一批。

（2）粉针剂以同一批原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批。

（3）冻干粉针剂以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批。

三、非无菌药品（一）非无菌药品生产环境空气洁净度级别的最低要求（1）100，000级：非最终灭菌口服液体药品的暴露工序；深部组织创伤外用药品、眼用药品的暴露工序；除直肠用药外的腔道用药的暴露工序。

（2）300，000级：最终灭菌口服液体药品的暴露工序；口服固体药品的暴露工序；表皮外用药品暴露工序；直肠用药的暴露工序。

（3）直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序洁净度级别应与其药品生产环境相同。

（二）批的划分原则（2007/2005）（1）固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批。

（2）液体制剂以灌装（封）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。

器具和包装材料最后一次洗涤用水应符合纯四、中药制剂批的划分原则（2004）（1）固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批。

如采用分次混合，经验证，在规定限度内所生产一定数量的均质产品为一批。

（2）液体制剂、膏滋、浸膏、流浸膏等以灌装（封）前经同一台混合设备最后一次混合的药液所生产的均质产品为一批。

第22单元药品召回管理办法一、总则（一）药品召回、安全隐患的界定(2008)1．药品召回，是指药品生产企业（包括进口药品的境外制药厂商，下同）按照规定的程序收回已上市销售的存在安全隐患的药品。

2．安全隐患，是指由于研发、生产等原因可能使药品具有的危及人体健康和生命安全的不合理危险。

（二）药品生产企业、经营企业、使用单位有关药品召回的责任与义务（2008）1．药品生产企业的责任与义务①药品生产企业应当建立健全药品质量保证体系和药品不良反应监测系统，收集、记录药品的质量问题与药品不良反应信息，并按规定及时向药品监督管理部门报告。

②药品生产企业在作出药品召回决定后，通知到有关药品经营企业、使用单位停止销售和使用，同时向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告。

③药品生产企业应当按照本办法的规定建立和完善药品召回制度，收集药品安全的相关信息，对可能具有安全隐患的药品进行调查、评估，召回存在安全隐患的药品。

④药品生产企业应当建立和保存完整的购销记录，保证销售药品的可溯源性。

⑤药品监督管理部门对药品可能存在的安全隐患开展调查时，药品生产企业应当予以协助。

2．经营企业和使用单位的责任与义务①药品经营企业、使用单位应当协助药品生产企业履行召回义务，按照召回计划的要求及时传达、反馈药品召回信息，控制和收回存在安全隐患的药品。

②药品经营企业、使用单位发现其经营、使用的药品存在安全隐患的，应当立即停止销售或者使用该药品，通知药品生产企业或者供货商，并向药品监督管理部门报告。

③药品经营企业和使用单位应当建立和保存完整的购销记录，保证销售药品的可溯源性。

④药品经营企业、使用单位应当配合药品生产企业或者药品监督管理部门开展有关药品安全隐患的调查，提供有关资料。

（三）药品监督管理部门的职责（2008）国家食品药品监督管理局监督全国药品召回的管理工作。

召回药品的生产企业所在地省、自治区、直辖市药品赡督管理部门负责药品召回的监督管理工作，其他省、自治区：直辖市药品监督管理部门应当配合、协助做好药品召回的有关工作。

国家食品药品监督管理局和省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当建立药品召回信息公开制度，采用有效途径向社会公布存在安全隐患的药品信息和药品召回的情况。

二、药品安全隐患的调查与评估（一）调查与评估的主体药品生产企业应当对药品可能存在的安全隐患进行调查。

（二）药品召回分级（2009/2008）根据药品安全隐患的严重程度，药品召回分为：1．一级召回：使用该药品可能引起严重健康危害的；2．二级召回：使用该药品可能引起暂时的或者可逆的健康危害的；3．三级召回：使用该药品一般不会引起健康危害，但由于其他原因需要收回的。

三、召回的情形、组织实施、效果评价（一）主动召回的情形药品生产企业应当对收集的信息进行分析，对可能存在安全隐患的药品进行调查评估，发现药品存在安全隐患的，应当决定召回。

（二）组织实施1．调查评估2．制定召回计划及实施3．通知和报告一级召回在24小时内，二级召回在48小时内，三级召回在72小时内，通知到有关药品经营企业、使用单位停止销售和使用，同时向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告。

4．调查评价报告和召回计划的提交药品生产企业在启动药品召回后，一级召回在1日内，二级召回在3日内，三级召回在7日内，应当将调查评估报告和召回计划提交给所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门备案。

省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当将收到一级药品召回的调查评估报告和召回计划报告国家食品药品监督管理局。

5．召回计划变更的报告6．召回进展情况的报告药品生产企业在实施召回的过程中，一级召回每日，二级召回每3日，三级召回每7日，向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告药品召回进展情况。

7．召回药品处理的记录和销毁8．召回效果评价和总结报告的提交药品生产企业在召回完成后，应当对召回效果进行评价，向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门提交药品召回总结报告。

（三）效果评价1．召回效果评价和结论通知省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自收到总结报告之日起10日内对报告进行审查，并对召回效果进行评价，必要时组织专家进行审查和评价。

审查和评价结论应当以书面形式通知药品生产企业。

2．重新召回或者扩大召回范围经过审查和评价，认为召回不彻底或者需要采取更为有效的措施的，药品监督管理部门应当要求药品生产企业重新召回或者扩大召回范围。

四、召回的情形、组织实施、后续处理（一）责令召回的情形药品监督管理部门经过调查评估，认为存在本办法第四条所称的安全隐患，药品生产企业应当召回药品而未主动召回的，应当责令药品生产企业召回药品。

（二）组织实施1.责任召回主题和对象药品监督管理部门责令药品生产企业召回药品，必要时，药品监督管理部门可以要求药品生产企业、经营企业和使用单位立即停止销售和使用该药品。

2．制定、提交召回计划及实施药品生产企业在收到责令召回通知书后，应当按照本办法第十六条、第十七条的规定通知药品经营企业和使用单位，制定、提交召回计划，并组织实施。

3．报告召回情况和进行后续处理药品生产企业应当向药品监督管理部门报告药品召回的相关情况，进行召回药品的后续处理。

（三）后续处理1．召回总结报告审查和效果评价药品监督管理部门应当对药品生产企业提交的药品召回总结报告进行审查，并对召回效果进行评价。

2．重新召回或扩大召回范围经过审查和评价，认为召回不彻底或者需要采取更为有效的措施的，药品监督管理部门可以要求药品生产企业重新召回或者扩大召回范围。