基于同位素标记相对和绝对定量技术筛选乙型肝炎慢加急性肝衰竭患者的血清生物标志物要点

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相对和绝对定量同位素标记技术在肝细胞癌蛋白质组学中的应用研究进展论文

ｌａｂｅｌｉｎｇｗｉｔｈａｍｉｎｏａｃｉｄｓｉｎｃｅｌｌｃｕｌｔｕｒｅ，ＳＩＬＡＣ）。然而
该技术只适用于可进行培养的细胞，无法处理医学研究中常用的人体组织、体液等标本。这在一定程度上限制了ＳＩＬＡＣ方法的应用范围。２．化学标记法：化学标记法是利用含有稳定同位素的化学试剂与蛋白质氨基酸的某些功能团发生化学键合反应，从而实现同位素对样品中的蛋白质或多肽进行标记的方法。实验的通量高，而且被测试样品可被液相色谱共洗脱，在相同环境下离子化后在质谱中被同时鉴定，因此定量精度高，且不受样品来源限制，可用于所有类型的样品的比较，成为定量蛋白质组学中重要的组成部分。代表性的化学标记法主要有同位素代码标识技术、ｉＴＲＡＱ技术和串联质谱标记技术等。二、ｉＴＲＡＱ技术在肝细胞癌定量蛋白质组学研究中的
１ＡＡ０２Ａ１
蛋白质组学；
同位素标记；
肿瘤标志物；
同位素槲硼对和绝对
１４，２０ｌｇＡＡ０２０９００，２０１４ＡＡ０２０６０７）；重大国际合作项目
（２０１４ＤＦＢ３００２０）；国家自然科学基金（３１４７０８０９，３１１７０７８０）；北京市自然科学基金（５１５２００８）
ＲｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓｉｎａｐｐｈｃａｆｉｏｎｏｆｉｓｏｂａｒｉｃｔａｇｓｆｏｒｒｅｌａｔｉｖｅａｎｄａｂｓｏｌｕｔｅｑｕａｎｆｉｔａｆｉｏｎｉｎｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓｏｆｈｅｐａｔｏｃｄｉｎｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａＳｔａｔｅＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｎｉｎｇ
５３０００５，Ｃｈｉｎａ（ＣｈｅｎＬｉｎｇｓｈｅｎｇ）．
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＸｕＰｉｎｇ，Ｅｍａｉｌ：ｘｕｐｉｎｇ＿ｂｐｒｃ＠１２６．ｃｏｍ，

2023乙型肝炎病毒标志物临床应用专家共识最全版

2023乙型肝炎病毒标志物临床应用专家共识(最全版)临床实践中，乙型肝炎病毒标志物主要用于诊断感染、监测疾病进展、评估慢性乙型肝炎治疗应答，以及在临床试验中评估新型抗病毒药物的疗效。

结合近年来慢性乙型肝炎抗病毒治疗的研究进展和临床诊治实际需求，中华医学会肝病学分会基础医学与实验诊断协作组制订此专家共识，对经典及新型乙型肝炎病毒实验室检测相关标志物的临床应用进行证据总结和要点推荐，旨在指导其规范、合理的临床应用。

乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)感染是我国肝硬化和肝细胞癌(hepatoce11u1arcarcinoma,HCC)的主要病因，科学、规范应用HBV标志物是提升其诊治水平的基石。

经典的病毒标志物包括血清学标志物如乙型肝炎表面抗原(hepatitisBsurfaceantigen,HBsAg)及其抗体(抗-HBs)、乙型月干炎e抗原(hepatitisBeantigen,HBeAg)及其抗体(抗-HBe)和乙型肝炎核心抗体(抗-HBC),以及分子生物学标志物如HBVDNA,基因型及其突变检测等。

近年临床对血清学标志物定量检测和HBVDNA高敏检测的需求不断增加，同时，有关HBV全新标志物如前基因组RNA(pregenomicRNA,pgRNA)和乙型肝炎核心相关抗原(hepatitisBcore-re1atedantigen,HBcrAg)应用的报道也陆续出现。

HBV标志物主要用于临床实践中诊断HBV感染、监测疾病进展、评估治疗应答，以及在临床试验中评估新型抗病毒药物的疗效。

本共识在新发布的《慢性乙型肝炎防治指南（2023年版）》⑴基础上，对经典及新型HBV实验室检测相关标志物的临床应用进行证据总结和要点推荐，旨在指导其规范、合理的临床应用。

循证医学证据的检索与评价和推荐意见的形成：首先，根据共识相关临床问题进行数据检索，数据库包括PubMed,中国知网和万方数据库，文献种类包括系统评价/meta分析、随机对照试验（randomizedcontro11edtria1,RCT）、观察性研究及病例系列研究等，检索时限均从建库至2023年3月1日。

慢加急性肝衰竭、慢性肝衰竭患者血清 HBV标志物水平变化及其与 MELD

＜０．０５。ＡＣＬＦ组、ＣＬＦ组ＨＢｅＡｇ阳性者血清ＨＢｓＡｇ水平低于ＣＨＢ组（尸均＜０．０１）。ＣＬＦ组ＨＢｅＡｇ阴性患者血清ＨＢｓＡｇ
水平低于ＣＨＢ组（Ｐ＜０．０５）。ＣＨＢ组内，ｒｔＢｅａｇ阳性、ＨＢｅＡｇ阴性患者血清ＨＢｓＡｇ、ＨＢｃＡｂ水平相比，Ｐ均＜０．０５。ＡＣＬＦ
中图分类号：Ｒ５７５．３
文献标志码：Ａ
文章编号：１００２－２６６Ｘ（２０１５）２７－０００１０３－
ＣｈａｎｇｅｓｉｎＩｅｖｅｌｓｏｆｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓｍａｒｋｅｒｓＩｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｃｕｔｅ－ｏｎ — ｃｈｒｏｎｉｃＩｉｖｅｒｆａｉｌｕｒｅａｎｄｃｈｒｏｎｉｃＩｉｖｅｒｆａｉｌｕｒｅａｎｄｔｈｅｉｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓｗｉｔｈＭＥＬＤｓｃｏｒｅｓ
ｆａｉｌｕｒｅ（ＡＣＬＦ）ａｎｄｃｈｒｏｎｉｃｌｉｖｅｒｆｉａｌｕｒｅ（ＣＬＦ）ａｎｄｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｉｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓｉｔｗｈｍｏｄｅｌｆｏｒｅｎｄ・ｓｔａｇｅｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ

生物学标志物对慢加急性肝衰竭早期预后的评估

㊃专题㊃通信作者:冯志杰,E m a i l :z h i j i e f e n g2005@163.c o m 生物学标志物对慢加急性肝衰竭早期预后的评估刘慧敏,冯志杰(河北医科大学第二医院消化内科,河北省石家庄050000) 摘要:慢加急性肝衰竭(a c u t e -o n -c h r o n i c l i v e r f a i l u r e ,A C L F )病情危重㊁进展迅速,预后不佳,早期识别并积极治疗是患者存活的关键㊂近年来国内外涌现出的多种预测A C L F 的新型生物学标志物,经分析汇总归纳为四类:蛋白质类(包括炎症反应㊁细胞凋亡或坏死以及免疫反应相关标志物)㊁细胞类㊁核酸类和代谢产物类,其中部分生物学标志物可能具有良好的预后评估价值㊂关键词:肝功能衰竭;预后;生物学标记中图分类号:R 575.3 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2018)11-0933-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2018.11.004E a r l yp r o gn o s t i c e v a l u a t i o no f b i o m a r k e r s f o r a c u t e -o n -c h r o n i c l i v e r f a i l u r e L i uH u i m i n ,F e n g Z h i ji e D e p a r t m e n t o f G a s t r o e n t e r o l o g y ,t h eS e c o n d H o s p i t a l o f H e b e iM e d i c a lU n i v e r s i t y ,S h i j i a z h u a n g 050000,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :F e n g Z h i j i e ,E m a i l :z h i j i e f e n g2005@163.c o m A B S T R A C T :A c u t e -o n -c h r o n i c l i v e r f a i l u r e i s c h a r a c t e r i z e db y c r i t i c a l c o nd i t i o na n dr a p i dde v e l o p m e n tw i t h p o o r p r o g n o s i s .E a r l y d i a g n o s i s a n d p o s i t i v e t r e a t m e n t i s t h ek e y t os u r v i v a l of p a t i e n t s .N u m e r o u s p r o gn o s t i cb i o m a r k e r s a r i s i n g i n r e c e n t y e a r sc a nb es u mm a r i z e da n dd i v i d e di n t of o u rc a t e g o r i e s ,i n c l u d i n gp r o t e i n s (b i o m a r k e r sc o r r e l a t e w i t hi n f l a mm a t i o n r e s p o n s e ,a p o p t o s i s o r n e c r o c y t o s i s ,a n d i mm u n o r e a c t i o n ),c y t o l o g y ,n u c l e i c a c i d s ,a n d m e t a b o l o m i c s .P a r t o f t h e m m a y h a v eb e t t e r p r o gn o s t i c e v a l u a t i o nv a l u e .K E Y W O R D S :l i v e r f a i l u r e ;p r o gn o s i s ;b i o m a r k e rs 河北医科大学第二医院主任医师㊁教授,硕士生导师,消化内科主任㊂兼任中国医师协会内镜分会消化内镜专业委员会委员㊁中华医学会消化内镜分会超声内镜学组委员㊁中华医学会消化内镜分会食管协作组委员㊁河北省医学会消化内镜学分会主任委员㊁河北省急救医学会消化专业委员会主任委员㊁河北省药学会消化药学专业委员会主任委员㊁河北省医学会消化内镜学会超声内镜学组组长㊁河北省医学会肝病学分会常委等㊂主要研究方向为消化内镜技术的应用,肝硬化门脉高压㊁急性胰腺炎的诊治等㊂先后独立承担京津冀基础研究合作专项项目1项,河北省政府资助专科能力建设项目1项,河北省医学适用技术跟踪项目4项等课题㊂发表论文100余篇,参编著作7部㊂获河北省科技进步三等奖3项,获河北省卫生厅医学成果二等奖1项㊂慢加急性肝衰竭(a c u t e -o n -c h r o n i c l i v e r f a i l u r e ,A C L F )是以慢性肝病出现急性肝功能失代偿㊁器官衰竭㊁高短期死亡率为特征的一种综合征㊂全身炎症反应和肝外器官衰竭是A C L F 进展的关键因素,因此可用来评估疾病的预后㊂A C L F 是一种动态的综合征,超过50%的患者最终因失代偿事件而死亡[1]㊂短期死亡率是由从A C L F 发病初期到终末期这个临床进程决定的,通常是在发病7天之内[2]㊂随着研究的不断深入,A C L F 评分模型也在持续演变,从终末期肝病模型(M E L D )㊁M E L D -N a ㊁序贯器官衰竭评分(S O F A )直到欧洲慢性肝功能衰竭研究基金会(E u r o p e a n F o u n d a t i o n f o rt h e S t u d y o f C h r o n i cL i v e rF a i l u r e ,E FC l i f )A C L F 评分(C L I F -CA C L F ),评价效能也在不断提升,准确性最高可达75%㊂寻找一个可靠的A C L F 生物标志物是为了能够早期识别并积极治疗预后不良的患者,避免对病死率达到75%~100%的患者采用昂贵的治疗,仅给予临终支持治疗[3],并可能优化现有评分模型㊂各种新型生物标志物是从A C L F 的发病机制着手探索出来的一系列可能具有潜在预后价值的生物活性物质,本文旨在探讨国内外近年来涌现出的各种新型生物学标志物在预测A C L F 中的价值㊂以下将其划分为蛋白质类㊁细胞类㊁核酸类㊁代谢组学四类分别进行阐述㊂1 蛋白质类标志物蛋白质组学是继基因组学研究之后生命科学的前沿学科,对蛋白质组学的研究可以深入地发现和理解㊃339㊃‘临床荟萃“ 2018年11月5日第33卷第11期 C l i n i c a l F o c u s ,N o v e m b e r 5,2018,V o l 33,N o .11Copyright ©博看网. All Rights Reserved.重要的生理㊁病理现象的本质㊂目前肝病蛋白质组学研究旨在寻找用于早期诊断和预后评估的生物标志物和药物作用靶点,探索疾病发生发展的机制㊂1.1炎症反应相关标志物 A C L F的发病机制之一即过度全身炎症反应,也是疾病进展的关键因素,能够体现机体全身炎症反应的程度及发展阶段的生物学标志物无疑对A C L F的早期诊断及预后评估具有重要价值㊂细胞因子及趋化因子是参与炎症反应的重要组成部分㊂D i r c h w o l f等[4]研究发现,促炎因子白细胞介素(I L)-2㊁I L-6㊁I L-8和干扰素(I F N)-γ与A C L F 严重程度显著相关,可能成为A C L F潜在的预后标志物㊂一项旨在探寻可早期评估乙型肝炎病毒相关A C L F(H B V-A C L F)预后的关键炎症因子的研究发现,由慢性乙型病毒性肝炎进展至H B V-A C L F的过程中,I L-10是唯一一个显著降低的细胞因子(P= 0.008),且I L-10的浓度与丙氨酸氨基转移酶(A L T)水平呈显著正相关(r=0.711,P<0.001)㊂因此在慢性乙型病毒性肝炎急性加重期时检测血清I L-10的水平,有可能预测和早期诊断A C L F[5]㊂I L-23通过作用于记忆性T细胞和炎症性巨噬细胞的I L-23受体发挥功能,研究发现H B V-A C L F患者治疗前高水平的I L-23与患者高死亡率相关,可能成为一项提示不良预后的标志物[6]㊂其他一些促炎细胞因子如I L-1β㊁I L-17㊁巨噬细胞释放的凝血活性因子㊁人纤维介素等均可加重肝损伤,促进肝衰竭的进展[7-10]㊂趋化因子可趋化白细胞的迁移,一项有关单核细胞趋化蛋白-1 (M C P-1)的研究发现,该趋化因子在肝衰竭患者中显著升高,与慢性肝病肝组织炎症相关,可作为一项评价肝脏炎症水平的可靠标志物[11]㊂其他如巨噬细胞炎性蛋白3α(M I P-3α)㊁趋化因子10(C X C L10)与慢性乙型病毒性肝炎患者肝脏炎症程度相关[12]㊂胱抑素-C是评估肾小球滤过率的重要指标,其敏感性好,特异性高,也是评估A C L F患者发生急性肾衰竭的重要指标㊂研究证明,血清胱抑素C基线水平可以作为预测A C L F死亡率的独立预后标志物[13]㊂另一项研究发现,血清胱抑素C和总胆红素(T B i L)是与生存率显著相关的两个独立因素,血清胱抑素C联合T B i L所得预后指数P I可以作为早期预测H B V-A C L F短期死亡率的一项新兴指标,其准确性优于C h i l d-T u r c o t t e-P u g h(C T P)㊁M E L D和M E L D-N a评分[14]㊂A r i z a等[15]研究发现,A C L F尿液里中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(N G A L)增加与生存率呈正相关,可以显著提高M E L D评估预后的准确性,该指标是否可以增加C L I F-C A C L F 评分的动态预测效能还有待于进一步研究证实㊂α1酸性糖蛋白是一种急性时相反应蛋白,H B V-A C L F患者α1酸性糖蛋白表达水平显著降低,可能作为预测A C L F发展的一个标志物[16]㊂促甲状腺激素是预测A C L F死亡的独立危险因素,其水平< 0.38I U/m l时,患者累积生存率显著升高[17]㊂终末期肝病表现出各种白蛋白功能紊乱,可能与半胱氨酸-34蛋白的氧化修饰相关,包括不可逆氧化修饰人类n o n m e r c a p t a l b u m i n-2(H N A2),研究证明H N A2可用于预测终末期肝病30天及90天死亡率,R O C 曲线下面积(A U C)显示预测的准确性及特异性均达到80%以上,这标志着H N A2可以成为一种新的慢性肝衰竭的生物学标志物[18]㊂骨桥蛋白(o s t e o p o n t i n,O P N)可能在肝脏祖细胞扩增中起关键作用,并可促进肝癌和急性肝衰竭时肝脏再生[19-22]㊂一项有关O P N预测A C L F患者90天生存率的研究发现,A C L F患者血清O P N显著升高,是与H B V-A C L F预后相关的独立危险因素,可能成为潜在的预后标志物[23]㊂一项旨在探索能够有效预测A C L F预后的潜在血清蛋白生物学标志物的研究发现了6个潜在指标,其中甘露醇受体(m a n n o s e r e c e p t o r,MMR)与免疫应答有关,O P N㊁血红素结合蛋白(h e m o p e x i n, H P X)与炎症反应有关,抗凝血酶Ⅲ(a n t i t h r o m b i n-Ⅲ,A TⅢ)与凝血有关,载脂蛋白CⅡ(a p o l i p o p r o t e i nCⅡ,A P O-CⅡ)㊁高尔基体糖蛋白(g o l g im e m b r a n e p r o t e i n1,G P73)与脂质代谢有关,R O C曲线分析证明上述生物学标志物对H B V-A C L F预后评价有极高的价值[24]㊂应用E L I S A方法检测血清中晚期氧化蛋白产物(A d v a n c e d O x i d a t i o n P r o t e i n P r o d u c t s,A O P P)㊁S100A12㊁HMG B1和可溶性晚期糖基化终末产物受体(s R A G E),结果发现,A C L F组上述指标显著升高,多变量C O X回归分析证明上述指标是不良预后的独立危险因素,可作为重要的预后标志物[25]㊂此外,还有铁蛋白㊁前白蛋白㊁甲胎蛋白㊁A p o A-I等与肝损伤的严重程度相关,可能成为潜在的预后标志物[26-29]㊂肿瘤坏死因子(T N F)-α转化酶(T A C E)也可作为A C L F预后评估的潜在标志物[30]㊂1.2细胞凋亡或坏死相关标志物 A C L F患者肝细胞大量坏死和凋亡,导致肝细胞数量锐减,引起肝衰竭㊂损伤相关的分子模式(D AM P s)即损伤细胞发生凋亡或坏死时所释放大量活性物质或危险信号分子,主要包括高迁移率族蛋白1(HMG B1)㊁热休克蛋白等,HMG B1表达于几乎所有真核细胞,凋亡及坏㊃439㊃‘临床荟萃“2018年11月5日第33卷第11期 C l i n i c a l F o c u s,N o v e m b e r5,2018,V o l33,N o.11Copyright©博看网. All Rights Reserved.死细胞均可以释放,它代表总细胞的死亡㊂血清M30-抗原水平代表细胞凋亡的肝细胞死亡,M-65代表肝细胞总死亡㊂为了评估M30-抗原㊁M65-抗原和HMG B1的预后价值,C a o等[31]研究发现,H B V-A C L F上述三项指标均显著上升,其中M30㊁M65-抗原是3个月短期死亡率的独立预测因子,但HMG B1被认为无预测价值,值得注意的是研究中所建立的M E L D-c e l l d e a t h(M E L D-C D)模型评价效能要高于M E L D㊁M E L D-N a㊁C T P s等现有评分模型㊂1.3免疫反应相关标志物 A C L F患者的典型特征包括易于感染㊁免疫麻痹㊁单核细胞功能缺陷㊂原癌基因酪氨酸激酶(M E R T K)表达于单核细胞和巨噬细胞并促进固有免疫的下调㊂一项研究发现, A C L F组患者外周血㊁肝脏㊁淋巴结中M E R T K表达显著上调,并抑制了针对微生物的固有免疫反应,能够表达M E R T K的免疫调节相关单核㊁巨噬细胞的数量与A C L F的严重度和炎症反应相关[32]㊂T N F-α诱生蛋白8样分子2(T I P E2)是一种维持免疫稳态的负性调控因子,A C L F患者体内T I P E2m R N A高表达,可能通过下调细胞免疫参与A C L F的发病,有潜在的预测A C L F预后的作用[33]㊂免疫分型研究有利于绘制A C L F免疫指纹图谱,有助于我们更好的界定和早期识别那些具有发生脓毒症和高病死率风险的患者,并给予新兴治疗(如M E R T K抑制剂)[3]㊂T o l l样受体(T o l l-l i k er e c e p t o r,T L R)是一类天然免疫受体,可识别结合病原体及其产物,导致炎性介质释放,激活获得性免疫㊂T L R-4是介导内毒素应答的最主要受体,研究发现位于外周血单核细胞中T细胞上的T L R4与H B V-A C L F加重有关,可作为评估预后的标志物[34]㊂胸腺素β4与机体免疫功能㊁创伤愈合等功能密切相关,研究发现胸腺素β4与A C L F患者疾病严重程度相关,可作为评价A C L F患者预后的重要潜在标志物[35]㊂2细胞类标志物免疫功能紊乱是A C L F发病的重要机制之一,机体免疫状态的评估对疾病诊断及预后评价都有积极的意义㊂中性粒-淋巴细胞比值(N e u t r o p h i lt o L y m p h o c y t eR a t i o,N L R)是一项可以反映治疗前患者炎症状况且临床易于获得的生物学指标,L i u 等[36]研究发现,N L R与H B V-A C L F预后相关, N L R越高则预后越差,N L Rɤ2.36预示较低死亡率(灵敏度91.6%,阴性预测值86%),N L R>6.12预示高死亡风险(特异度90.1%,阳性预测值80.3%),因此N L R可作为一项评估A C L F预后的有力指标㊂M o r e a u等[37]也得出了相同结论,认为N L R可以预测A C L F患者90天病死率,若联合S O F A评分㊁是否需要机械通气等指标可以成为颇为有用的预测工具㊂L i n等[38]证实了N L R也可以用于预测肝移植后发生A C L F的不良预后㊂一项有关C D3+T细胞与单核细胞比值(T/M)对A C L F患者预后评估效能的研究显示,随着A C L F进展,患者的T/M进行性下降,T/M可作为一项潜在的预后标志物[39]㊂Z h a n g等[40]研究发现,辅助性T细胞17(T h e l p c e l l17,T h17)在H B V-A C L F患者中显著升高,与疾病的严重程度呈正相关,R O C曲线分析显示,与M E L D-N a㊁C L I F-C A C L F评分相比,T h17细胞频率对预测A C L F患者90天生存率拥有同样的准确性,更重要的是当T h17细胞与上述评分系统联合应用时,其评价效能更高, T h17细胞频率大于5.9%可以作为A C L F预后不良的标志物㊂3核酸类标志物随着基因技术的发展,基因谱逐渐被引入肝脏疾病的研究,尝试从基因角度解释肝脏疾病的发病机制㊁早期诊断及评估预后并提供可能的治疗方法㊂微小R N A(m i-c r o R N A,m i R N A)的高分子稳定性和分布特征以及新兴的快速评估技术使m i R N A成为潜在的肝衰竭标志物㊂D i n g等[41]通过研究H B V-A C L F患者外周血单核细胞微小核糖核酸(m i R N A)的特征,发现了6个极有可能用于预测H B V-A C L F 进展的新兴标志物,包括h s a-m i R-21-5p㊁h s a-m i R-34c-5p㊁h s a-m i R-143-3p㊁h s a-m i R-143-5p㊁h s a-m i R-374a-3p a n dh s a-m i R-542-3p㊂P u等[42]经研究证实m i R N A-146a,m i R N A-150,m i R N A-29a与H B V-A C L F患者生存率正相关,可用于评估此类患者预后㊂Z h e n g等[43]研究发现m i R N A-130a与患者良好预后正相关,它可能成为H B V-A C L F一项重要的潜在预后标志物㊂此外,还有m i R N A-1187㊁m i R N A-150㊁m i R N A-221㊁m i R N A122也可能作为潜在预后评价标志物提高现有评分系统的效能[44-45]㊂由于m i R N A s的定量检测和标准尚未统一,仍需大量研究证实㊂4代谢产物标志物与基因组学和蛋白质组学相比,代谢组学与生理学的联系更加紧密,代谢物反映了细胞所处环境㊂通过对某些代谢产物进行分析,寻找A C L F的生物标记物,在A C L F早期诊断和评价预后方面起重要作用㊂目前用于检测代谢产物的主要技术手段有核磁共振㊁液相色谱-质谱联用技术(L C-M S)㊁色谱分析如高效液相色谱法和气相色谱法(H P L C,G C)等㊂㊃539㊃‘临床荟萃“2018年11月5日第33卷第11期 C l i n i c a l F o c u s,N o v e m b e r5,2018,V o l33,N o.11Copyright©博看网. All Rights Reserved.增强的氧化应激反应是A C L F重要发病机制之一,氧化应激产物可以激活炎症细胞,例如中性粒细胞㊁单核细胞,引发细胞因子级联反应,从而促进器官损伤㊂L i u等[46]利用分光光度法检测发现,A O P P是A C L F患者预后的独立危险因素,A O P Pȡ74.21μm o l/L提示预后不良㊂另外该研究还发现单纯血浆置换可有效清除A O P P,改善患者预后㊂一项采用高效液相色谱-串联质谱法(U P L C/M S)对H B V-A C L F的患者进行代谢物分析研究发现,以下17种代谢产物可能成为潜在的预后标志物,包括溶血性磷脂酰胆碱(L y s o P C)(18:0)㊁L y s o P C(17:0)㊁L y s o P C(16:0)㊁L y s o P C(15:0)㊁L y s o P C(14:0)㊁L-苏氨酸㊁乙酰乙酸㊁磷酸二羟丙酮(18:0)㊁苯丙氨酰基㊁苯丙氨酸㊁结合胆红素㊁P A(20:4(5Z,8Z,11Z, 14Z)e/2:0)㊁m/z=210.05㊁m/z=475.172㊁m/z= 797.3㊁m/z=599.29㊁m/z=258.818㊁m/z= 775.318㊂上述指标仍需大样本研究来验证其临床应用价值[47]㊂此外,二甲基精氨酸㊁甘油酸顺式乌头酸㊁柠檬酸等可能成为潜在的A C L F预后标志物[48]㊂5结论A C L F是一种进展迅速㊁预后极为凶险的疾病,短期死亡率高,只有早期诊断并给予有效治疗才是患者生存的关键㊂我们回顾了近年来涌现出的大量有关A C L F预后的生物学标志物,其中相当一部分表现出了极佳的预测效能,很可能在将来应用于预后评分系统当中,推进现有评分体系的发展,增加预测的准确性㊂然而,上述临床研究样本量普遍较少,未来需要更多设计精良㊁大样本㊁前瞻性临床研究来证明这些预后标志物的评价效能,另外临床检测的易行性以及经济学效益也需要考虑在内㊂除了研究单项标志物,我们更需要关注的是复合标志物与临床评分系统的联合应用,这样可以更好的评价早期治疗效果并具有更出色预后评估效能㊂参考文献:[1] M o r e a uR,J a l a n R,G i n e sP,e ta l.A c u t e-o n-c h r o n i cl i v e rf a i l u r e i sad i s t i n c ts y n d r o m et h a td e v e l o p si n p a t i e n t s w i t ha c u t e d e c o m p e n s a t i o n o f c i r r h o s i s[J].G a s t r o e n t e r o l o g y,2013,144(7):1426-37,1437.[2] G u s t o tT,F e r n a n d e zJ,G a r c i aE,e ta l.C l i n i c a lC o u r s eo fa c u t e-o n-c h r o n i c l i v e r f a i l u r e s y n d r o m e a n d e f f e c t s o np r o g n o s i s[J].H e p a t o l o g y,2015,62(1):243-52. 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慢加急性肝衰竭预后标志物的研究现状

李健，等．慢加急性肝衰竭预后标志物的研究现状
２７０１
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慢加急性肝衰竭预后标志物的研究现状
李健，杜亚秋，李德钊，季慧范，张成港，刘庆夏，郭晓林
吉林大学第一医院肝胆胰内科，长春１３００２１
摘要：慢加急性肝衰竭是一种以多器官功能衰竭、短期病死率高为主要特点的综合病症，是重症肝病领域的研究热点，故早期
：（）ＡｂｓｔｒａｃｔＡｃｕｔｅ－ｏｎ－ｃｈｒｏｎｉｃｌｉｖｅｒｆａｉｌｕｒｅＡＣＬＦｉｓａｓｙｎｄｒｏｍｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙｍｕｌｔｉｐｌｅｏｒｇａｎｆａｉｌｕｒｅａｎｄｈｉｇｈｓｈｏｒｔ－ｔｅｒｍｍｏｒｔａｌｉｔｙ
，，ｒａｔｅａｎｄｉｔｈａｓａｌｗａｙｓｂｅｅｎａｒｅｓｅａｒｃｈｈｏｔｓｐｏｔｉｎｔｈｅｆｉｅｌｄｏｆｓｅｖｅｒｅｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅｅａｒｌｙａｎｄａｃｃｕｒａｔｅｒｉｓｋｓｔｒａｔｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｔｉｍｅ
及优化资源配置具有重要意义。随着定量蛋白组学技术的进的ＩＬ－２３／ＩＬ－２３Ｒ介导的信号转导可诱导、加重炎症，与肝病炎症
步，肝病候选生物学标志物，尤其是非侵入性血清标志物亦得程度密切相关［１４］，可以作为预后判断的潜在标志物。
ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＡＣＬＦｐａｔｉｅｎｔｓ．
：；；ＫｅｙｗｏｒｄｓＡｃｕｔｅ－Ｏｎ－ＣｈｒｏｎｉｃＬｉｖｅｒＦａｉｌｕｒｅＰｒｏｇｎｏｓｉｓＢｉｏｍａｒｋｅｒｓ： “ ” （）ＲｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇＮａｔｉｏｎａｌＫｅｙＲｅｓｅａｒｃｈＰｌａｎＰｒｅｃｉｓｉｏｎＭｅｄｉｃｉｎｅＲｅｓｅａｒｃｈＫｅｙＰｒｏｊｅｃｔ２０１７ＹＦＣ０９０８１０４

一种检测人血清中抵抗慢加急性肝衰竭控制基因的方法[发明专利]

专利名称：一种检测人血清中抵抗慢加急性肝衰竭控制基因的方法
专利类型：发明专利
发明人：李祥辉,孙伟明,欧启水,杨滨,荀振
申请号：CN201710144064.2
申请日：20170313
公开号：CN106939335A
公开日：
20170711
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明提供了一种检测人血清中抵抗慢加急性肝衰竭控制基因的方法，通过与临床检测数据的结果比对，验证方法的准确性、重现性、特异性等检测性能。

该方法的线性范围为0.1 nM~40 nM，检出限可达到0.025 nM，可有望用于临床检验，具有显著的社会效益。

申请人：福建医科大学
地址：350004 福建省福州市台江区交通路88号
国籍：CN
代理机构：福州元创专利商标代理有限公司
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应用iTRAQ技术联合PRM验证技术筛选肝硬化患者急性肾损伤的早期预测生物标志物

・440・Modern Practical Medicine,April2021,Vol.33,No.4患者器官衰竭和预后的预测指标气其还与慢性心力衰竭患者的病死率增加有关，并可作为急性心肌梗死后患者发生死亡或心力衰竭的强有力预测指标E,但在肝硬化患者中的研究较少。

本研究结果显示，失代偿期肝硬化患者血清pro-ADM水平显著高于健康对照组和代偿期肝硬化患者(均F< 0.05)。

血清pro-ADM与失代偿期肝硬化患者TBiL、Cr、WBC及MELD评分均呈正相关00.26、0.19、0.20、0.22,均P <0.05),与ALB及Na「均呈负相关O -0.24、一0.27,均P<0.05)；肝硬化患者合并并发症(细菌感染、肝性脑病)血清pro-ADM水平显著升高CP<0.05), 28d死亡患者的血清pro-ADM水平也明显高于存活患者(P<0.05)<,肝硬化患者血清pro-ADM水平升高可能与以下两种机制有关：(1)ADM 可能参与肝硬化患者的血流动力学紊乱。

ADM通过扩张肠系膜血管、刺激一氧化氮合成、增加心输出量等而具有血管活性,6,=它还可以通过抑制醛固酮的产生而发挥利钠/利尿剂的作用。

(2)肝硬化患者血清pro-ADM水平升高可能是肾清除率降低的结果。

ADM主要通过肾脏排出,既往有研究发现血清ADM水平在肾功能障碍患者中升高叫然而，肝硬化患者血清ADM系统仍有许多未知机制，需要进一步研究。

综上所述，血清pro-ADM水平在肝硬化失代偿患者中显著升高，并且pro-ADM对失代偿期肝硬化患者的短期预后有一定的预测价值。

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乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭患者lncRNA 表达谱分析

测其外周血中 lncRNA 及信使 RNA (messenger RNA, mRNA)的表达谱, 筛选出在两组间差异表达的 lncRNA及
mRNA, 并进一步对差异表达的 lncRNA 进行生物信息学分析。结果显示, 与 ASC 组相比, HBV-ACLF 组中共
发现了 131 个异常表达的 lncRNA, 表达上调的 lncRNA 有 114 个, 表达下调的 lncRNA 有 17 个, 其中 lncRNA
PIGC 上调最显著。GO 分析表明, 差异表达的物学
过程; KEGG 分析发现, 差异表达的 lncRNA 主要参与核黄素代谢、类固醇激素生物合成、果糖和甘露糖代谢、
卟啉和叶绿素代谢、叶酸生物合成、氨基酸和核苷酸代谢等信号通路。Cis 预测提示, lncRNA PIGC 能调控mRNA
LI Xiao-meia, LI Rong-huab, FU Xiao-yua, LI Yinga, FU Leia*
(a. Department of Infectious Diseases and Hunan Key Laboratory of V iral Hepatitis; b. Department of Nuclear Medicine, Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410008, Hunan, China)
ENST00000484368 的表达。本研究筛选出了在 HBV-ACLF 患者中差异表达的 lncRNA 谱, 并发现 lncRNA 很
可能通过调节肝细胞的小分子代谢及肝脏免疫反应在 HBV-ACLF 中发挥作用。
关键词: 长链非编码 RNA (lncRNA); 信使 RNA (mRNA); 表达谱; 乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF);

基于稳定同位素标记和平行反应监测的蛋白质组学定量技术用于肝癌生物标志物的筛选和验证

基于稳定同位素标记和平行反应监测的蛋白质组学定量技术用于肝癌生物标志物的筛选和验证王素兰;高华萍;张菁;叶翔【期刊名称】《色谱》【年(卷),期】2017(035)009【摘要】Liver cancer is the fifth most common cancer with extremely low five year survival rate. Early diagnosis is of great importance for cancer therapy. In this work, stable isotope labeling-based relative quantitative proteomics and parallel reaction monitoring-based target proteomics were combined for cancer biomarker screening and validation. By using this strategy, 70 significantly changed proteins in hepatocellular carcinoma tissues were obtained, among which seven proteins were further validated. The validated proteins contain the clinically used hepatocellular carcinoma ( HCC ) biomarker alpha-fetoprotein ( AFP ) and the reported biomarker candidates Heat shock protein HSP 90-beta ( HSP90 ) , fatty acid-binding protein, epidermal ( FABP5) and alcohol dehydrogenase 4 ( ADH4) , which demonstrated the robustness of the strategy. The proteins identified in this work could be benefit for further HCC biomarker screening and clinical validation. Moreover, this strategy could be further applied to other cancer types.%肝癌是全球第五大恶性肿瘤,其五年生存率极低,及早地发现与诊断对肝癌的临床治疗具有重要意义.通过结合体外稳定同位素标记的蛋白质组学相对定量技术和基于平行反应监测的靶向蛋白质组学定量技术,建立了一种癌症生物标志物的筛选和验证方法.该方法被用于肝癌组织的差异蛋白质筛选和后期验证,共筛选到70个在癌组织中显著变化的蛋白质,并对其中7个蛋白质进行了验证.所验证的蛋白质包括已在临床使用的肝癌标志物甲胎蛋白(AFP)和文献报道的潜在肝癌生物标志物热休克蛋白(HSP90)、脂肪酸结合蛋白5(FABP5)和乙醇脱氢酶4(ADH4),说明了该方法的可靠性.该文所筛选的差异蛋白质可以为肝癌生物标志物研究和临床验证提供参考;该方法还可用于其他癌症样品的差异蛋白质筛选和验证.【总页数】7页(P934-940)【作者】王素兰;高华萍;张菁;叶翔【作者单位】浙江大学附属邵逸夫医院下沙院区,浙江杭州310018;浙江大学附属邵逸夫医院下沙院区,浙江杭州310018;浙江大学附属邵逸夫医院下沙院区,浙江杭州310018;浙江大学附属邵逸夫医院下沙院区,浙江杭州310018【正文语种】中文【中图分类】O658【相关文献】1.等电聚焦分离与18O稳定同位素标记联用的磷酸化蛋白质组学定量方法研究 [J], 隋少卉;王京兰;贾伟;卢庄;刘金风;宋丽娜;蔡耘;钱小红2.基于稳定同位素标记的蛋白质组学定量方法研究进展 [J], 周愿;单亦初;张丽华;张玉奎3.基于同位素标记技术筛选造影剂致急性肾损伤老年患者的尿液生物标志物 [J],韩利娜;周芳芳;叶红华;沈根;罗群4.基于生物质谱的乙酸酐稳定同位素标记定量蛋白质组学方法的建立与优化 [J],刘新;应万涛;周春喜;蔡耘;钱小红5.联合应用激光捕获显微切割技术及乙酰化稳定同位素标记定量技术在结直肠癌蛋白质组学研究中的价值 [J], 吕亮;张彦斌;禚洪庆;张辉;姜可伟;叶颖江;王杉因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

基于超高效液相色谱-质谱的代谢组学在肝脏疾病生物标志物发现中的作用周玄

［１１］
利用
ＵＰＬＣ－四极杆飞行时间串联高分辨率质谱（ＵＰＬＣｑｕａｄｒｕｐｏｌｅｔｉｍｅ－ｏｆ－ｆｌｉｇｈｔｃｏｕｐｌｅｄｗｉｔｈｈｉｇｈ－ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ，ＵＰＬＣ－ＱＴＯＦ／ＨＤＭＳ）来鉴定和测量ＨＣＣ患者尿中甘氨胆酸（ｇｌｙｃｏｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ，ＧＣＡ）的代谢轮廓，发现ＨＣＣ患者尿中ＧＣＡ的表达上
［１０］［８－９］［７］
９ ʒ １、酸甜菜碱、乙酰肉碱、左旋肉碱等增加，而肉碱Ｃ
１３］肉碱Ｃ１０ ʒ ３、丁酰肉碱等减少。Ｑｉａｎ等［采用ＵＰＬＣ
－ＭＳ／ＭＳ研究了原发性肝癌（ｐｒｉｍａｒｙｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒ，ＰＬＣ）、肝硬化和健康志愿者的血清样本，发现ＰＬＣ患者的雄激素（雄烯二酮、睾酮）降低而雌激素（雌酮、雌二醇、雌三醇）升高，（雌酮＋雌二醇）／睾酮比值显著ＬＣ的早期诊断。Ｆｉｔｉａｎ增加，这些代谢物将有助于Ｐ
ＺＨＯＵＸｕａｎ，ＬＡＩＹｏｎｇ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙａｎｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＤａｌｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｄａｌｉ，Ｙｕｎｎａｎ６７１０００，Ｃｈｉｎａ）

乙型肝炎血清免疫学标志物与HBV DNA定量检测的相关性

乙型肝炎血清免疫学标志物与HBV DNA定量检测的相关性彭强;杨彩霞【期刊名称】《国际检验医学杂志》【年(卷),期】2011(032)015【摘要】目的探讨乙型肝炎病毒血清免疫学标志物(HBV-M)与HBV DNA定量的相关性.方法采用ELISA法和荧光定量聚合酶链反应(FQ-PCR)技术分别对245例乙型肝炎患者血清进行HBV-M的定性检测及HBV DNA的定量检测.结果 ELISA 检测结果为HBsAg(+)HBsAb(-)HBeAg(+)HBeAb(-)HBcAb(+)共83例(大三阳),其中77例(92.78%)为HBV DNA阳性(HBV DNA>1.0×102 copy/mL).ELISA检测结果为HBsAg(+)HBsAb(-)HBeAg(-)HBeAb(+)HBcAb(+)共150例(小三阳),其中78例(52.00%)为HBV DNA阳性(HBV DNA>1.0×102 copy/mL).大三阳组与小三阳组HBV DNA定量检测的差异具有统计学意义(P<0.05).ELISA检测结果为HBsAg(+)HBeAg(+)的患者体内HBV DNA阳性率为96.55%,且81.60%的HBV DNA在1.0×105～1.0×108 copy/mL.结论 HBV DNA的含量与HBV-M检测结果具有相关性,两者联合,对临床诊断、治疗及预后有重要的意义.【总页数】3页(P1770-1772)【作者】彭强;杨彩霞【作者单位】重庆市铜梁县中医院检验科,402560;重庆市铜梁县中医院检验科,402560【正文语种】中文【相关文献】1.乙型肝炎血清标志物与HBV-DNA定量检测相关性探讨 [J], 徐涛2.皖北地区乙型肝炎患者HBV血清标志物与HBV-DNA定量检测的比较 [J], 昝丽娜;石秀芳;孙峰3.乙型肝炎病毒免疫学标志物与血清HBV-DNA的相关性探讨 [J], 王秀华;曲晓波;韩俊兰4.乙型肝炎血清标志物定量检测与HBV-DNA定量检测的相关性及临床意义 [J], 漆爱红5.乙型肝炎血清HBV-DNA定量检测与HBV-M定量检测相关性及临床意义 [J], 孙敏因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

两种方法检测乙型肝炎血清学标志物的结果比较

两种方法检测乙型肝炎血清学标志物的结果比较
许爱玲;林青
【期刊名称】《实用医技杂志》
【年(卷),期】2005(012)08A
【摘要】目的：探讨两种方法在乙型肝炎血清学标志物临床检验中的应用价值。

方法：用两种试剂酶免法（EIA）时间分辨荧光法（TRF）对乙型肝炎初诊疑似患者进行五项标志物检测。

结果：TRF试剂检测HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb的相对灵敏度，相对特异性和总符合率均优于EIA试剂。

结论：与EIA试剂相比TRF试剂在乙型肝炎五项血清学指标临床检验中具有相对灵敏度较高的优势。

【总页数】2页(P2041-2042)
【作者】许爱玲;林青
【作者单位】烟台市传染病医院,山东烟台264001
【正文语种】中文
【中图分类】R446.6
【相关文献】
1.不同方法检测乙型肝炎血清学标志物的结果比较 [J], 王岚;沈立松
2.两种方法检测乙型肝炎病毒血清学标志物的比较 [J], 马莉;夏岁华
3.两种方法检测乙型肝炎血清学标志物的结果比较 [J], 许爱玲;林青
4.三种不同免疫检测法对乙肝血清学标志物检测的结果比较 [J], 顾挺;苏娜
5.两种方法检测乙型肝炎血清学标志物的应用比较 [J], 戴薇;肖九长;冯清;李虹
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HBV相关肝细胞癌的血液生物标志物研究进展

HBV相关肝细胞癌的血液生物标志物研究进展刘志礼;宜建英;张星鑫;刘树业【期刊名称】《医学理论与实践》【年(卷),期】2022(35)20【摘要】乙型肝炎病毒(HBV)感染是肝细胞癌(HCC)发展的主要危险因素,是一个全球性的公共卫生问题。

高性能生物标志物可以帮助早期检测HBV感染个体的HCC发展。

此外,对HBV感染致病机制的理解和临床检验技术的进步,使得基于血液而不是肝脏或HCC组织活检的疾病特异性的检测、肝脏疾病(包括HCC)进展的预测以及HCC辅助诊断的方法得以建立。

病毒因素如HBV基因型、HBV基因突变、HBV DNA和HBV相关抗原,以及宿主因素,如肿瘤相关蛋白和翻译后修饰,特别是糖基化蛋白,可以作为HBV感染患者HCC发展的基于血液的疾病特异性生物标志物。

本文基于分子机制描述了病毒生物标志物(包括HBV基因组和糖基化蛋白)在HBV相关HCC风险患者中的临床应用。

此外,还介绍了有前景的候选生物标志物,包括集落刺激因子1受体、细胞外囊泡和细胞游离的循环肿瘤DNA。

这些替代标志物的临床使用可能有助于更好地了解HBV感染患者疾病进展的风险和早期发现HCC,从而改善其预后。

【总页数】4页(P3456-3459)【作者】刘志礼;宜建英;张星鑫;刘树业【作者单位】天津市第三中心医院检验科;天津市第一中心医院检验科;孝义市人民医院检验科【正文语种】中文【中图分类】R735.7【相关文献】1.肝细胞癌靶向和免疫治疗中疗效预测相关的生物学标志物研究进展2.肝细胞癌靶向和免疫治疗中疗效预测相关的生物学标志物研究进展3.肝细胞癌靶向治疗效果相关生物标志物的研究进展4.慢性失眠相关认知损害患者血液生物学标志物研究进展5.常用血液生物标志物与成人CAP死亡风险预测模型相关研究进展因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

乙型肝炎患者3种血清标志物模式HBV DNA含量比较

乙型肝炎患者3种血清标志物模式HBV DNA含量比较汪文明;简芳;杨夕;周靖;钟邦原【期刊名称】《检验医学与临床》【年(卷),期】2010(007)019【摘要】目的比较乙型肝炎患者3种血清标志物模式HBV DNA含量.方法采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测乙型肝炎病毒(HBV)血清标志物,同份血清标本采用荧光定量PCR法检测HBV DNA.结果乙型肝炎患者血清学标志物模式均表现出一定的HBV DNA水平,尤以模式(HBsAg、HBeAg、抗-HBc阳性)HBV DNA含量最高,为107.16±1.79,且明显高于模式(HBsAg、抗-HBc阳性)(P＜0.01)和模式(HBsAg阳性、抗-HBe、抗-HBc阳性)(P＜0.05).结论应用定量PCR法检测HBV DNA含量对反映HBV复制情况及其传染性强弱优于HBV血清学检测指标,对乙型肝炎患者决定是否接受治疗以及疗效监控也优于血清学标志物.【总页数】2页(P2100-2101)【作者】汪文明;简芳;杨夕;周靖;钟邦原【作者单位】重庆市南川区人民医院检验科,408400;重庆市南川区人民医院检验科,408400;重庆市南川区人民医院检验科,408400;重庆市南川区人民医院检验科,408400;重庆市南川区人民医院检验科,408400【正文语种】中文【中图分类】R512.62【相关文献】1.242例乙型肝炎患者前S1抗原与HBV血清标志物、HBV DNA检测结果分析[J], 宋英兰;2.242例乙型肝炎患者前S1抗原与HBV血清标志物、HBV DNA检测结果分析[J], 宋英兰3.各类慢性乙型肝炎患者HBV前S2抗原与HBV感染血清标志物及HBV DNA的关系 [J], 陈慧英;陆银华;蒋玲丽;肖艳群4.慢性乙型肝炎患者HBV血清标志物与HBV DNA的相关性分析 [J], 申焕君;陈敬银;张中伟;韦姚;贾丽红;亢必勃;王平忠5.皖北地区乙型肝炎患者HBV血清标志物与HBV-DNA定量检测的比较 [J], 昝丽娜;石秀芳;孙峰因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。